抗菌藥物與細菌耐藥性-微生物學課件

抗菌藥物與細菌的耐藥性陳元中山大學中山醫(yī)學院微生物學教研室抗菌藥物與細菌的耐藥性陳元抗菌藥物抗菌藥物的抗菌類型及抗菌機理細菌的耐藥性細菌的耐藥機理細菌耐藥性的控制策略抗菌藥物抗菌藥物Antibiotics

（抗生素）其他抗菌物Bacteriophage（噬菌體）Bacteriocin（細菌素）Lysozyme（溶菌酶）抗菌藥物Antibiotics（抗生素）Antibiotics(抗生素)

■

Antibiotics（抗生素）

由真菌、放線菌或細菌自然代謝產生的可殺死或抑制微生物生長的物質

■

Syntheticantibiotics

（合成抗生素）在實驗室中，通過化學合成生產的可殺死或抑制微生物生長的物質Antibiotics(抗生素)

■AnDiscovery■Penicillin

thefirstnaturalantibioticsproducedbyPenicilliumnotatmidentifiedbyAlexanderFlemingin1928Discovery■Penicil

AlexanderFlemmingAcquiredNobleprizein1945AlexanderFlemmingAcquir抗菌藥物與細菌耐藥性--微生物學課件■

Pencillinwaspurifiedandtestedinmiceshowingitstherapeuticactionagainstlethalbacteriainfectionin1935byHowardFloreyandEmstChain

AlexanderFlemming

HowardFlorey

acquiredNobleprizein1945

EmstChain

抗菌藥物與細菌耐藥性--微生物學課件StreptomycinwasidentifiedbySelmanWaksman

in1944acquiredNobleprizein1952Large-scaleproductionofPenicillinbyU.Spharmaceuticalcompaniesinearly1940sStreptomycinwasidentifi■HundredsandthousandsofliveofinfectedsoldiersweresavedbytheendofW.W.II■Screeninganddiscoveriesofmanyotherkindsofantibioticsin1950sand1960s■Microbesbegandevelopingresistanceagainstthewonderdrugs

■Hundredsandthousandsofl抗生素的種類抗生素的種類

Penicillins(青霉素類)β-lactamsCephalosporins(頭孢菌素類)

Aminoglycosides(氨基糖甙類)

Tetracyclins(四環(huán)素類)Macrolides(大環(huán)內酯類)Polymyxins(多粘菌素類)Quinolones(喹諾酮類)Rifamycins(利福霉素類)Sulphonamides

(磺胺類)Peβ-lactams(β-內酰胺類）

β-lactams(β-內酰胺類）β-lactams(β-內酰胺類）

Penicillins

青霉素類

penicillinG（青霉素G）

ampicillin（氨芐西林）amoxicillin（阿莫西林）

Cephalosporins

頭孢菌素類

cefalothin頭孢噻吩，先鋒I（第一代)cefotiam頭孢替安（第二代)

cefotetan頭孢他定,復達欣（第三代)

β-lactams(β-內酰胺類）PAminoglycosides(氨基糖甙類)

Streptomycin(鏈霉素)

Gentamicin(慶大霉素)

Kanamycin(卡那霉素)

Amikacin(丁胺卡那霉素,阿米卡星）

Tobramycin(妥布霉素)Aminoglycosides(氨基糖甙類)Tetracyclins四環(huán)素類

Tetracycline(四環(huán)素)

Terramycin(土霉素)

Doxycycline(強力霉素)Tetracyclins四環(huán)素類Macrolides(大環(huán)內酯類)

Erythromycin(紅霉素)

Midecamycin(麥迪霉素)

Acetylspiramycin(乙酰螺旋霉素)Macrolides(大環(huán)內酯類)

ErythroPolymyxins(多粘菌素類)

PolymixinB

PolymixinEPolymyxins(多粘菌素類)Quinolones(喹諾酮類)

Norfloxaxin諾氟沙星(氟哌酸)

Ciprofloxacin環(huán)丙沙星

Ofloxacin氧氟沙星（氟嗪酸）Quinolones(喹諾酮類)

Otherantibiotics

Vacomycin(萬古霉素)“trumpcard”

Lincomyxin(林可霉素)

Clindamycin(克林霉素)OtherantibioticsVacomy抗生素抗菌機理抗生素抗菌機理

1．抑制細菌細胞壁的合成

β-lactams(β-內酰胺類）

Vancomycin

Cycloserine（環(huán)絲氨酸）1．抑制細菌細胞壁的合成β-lactams(β-內酰β-lactams(β-內酰胺類）青霉素在細菌細胞壁上的作用靶點：penicillin-bindingprotein(PBPs)transpeptidase(轉肽酶)

transglycanase（轉糖基酶）

β-lactams(β-內酰胺類）青霉素在細菌細胞壁上的Peptidecross-bridges

（targetsiteforpenicillin）Peptidecross-bridges（targetVancomycin

與肽聚糖骨架前體上的D-丙氨酸結合，從而阻止肽聚糖骨架的交聯Vancomycin與肽聚糖骨架前體上的D-丙氨酸結合，抗菌藥物與細菌耐藥性--微生物學課件

一種D-丙氨酸類似物

阻斷D-丙氨酸參與多肽交聯橋的合成

Cycloserine（環(huán)絲氨酸）一種D-丙氨酸類似物Cycloserine（環(huán)絲氨環(huán)絲氨酸萬古霉素環(huán)絲氨酸2.影響細胞膜的功能

PolymycinA、B、C、D、E

(多粘菌素）

2.影響細胞膜的功能AmphotericinB

(兩性霉素B）Bindingtoasterol（固醇）Anti-fungiAmphotericinB(兩性霉素B）3.抑制蛋白質的合成Aminoglycosides（氨基糖酐類）Tetracyclines（四環(huán)素類）

與細菌核糖體30S小亞基結合，抑制細菌蛋白質的合成3.抑制蛋白質的合成Aminoglycosides（氨基

與細菌核糖體50S亞基結合，阻止蛋白質合成肽鏈延長Chloramphenicol（氯霉素）Erythromycin（紅霉素）與細菌核糖體50S亞基結合，阻止蛋白質合成肽鏈延長抗菌藥物與細菌耐藥性--微生物學課件4.抑制細菌核酸合成與細菌RNA多聚酶結合，阻止其mRNA轉錄

結構與對氨苯甲酸(PABA)類似，可競爭二氫葉酸酶，阻礙二氫葉酸合成，從而影響核酸合成

Rifampin（利福平）

磺胺類4.抑制細菌核酸合成Rifampin（利福平）磺胺抗菌藥物與細菌耐藥性--微生物學課件細菌的耐藥性嚴重的世界性問題細菌的耐藥性嚴重的世界性問題

1928.

penicillinwasdiscoveredbyAlexanderFleming

1941.

Penicillinwasusedintreatingbacterialinfections

1944.

PenicillinresistantStaphylococcus

1946.

14%

1947.

38%

1966.

90%

1959.

BeechamandBristolbroughtoutmethicillin

1928.penicillinwasdiscover1961.

methicillin-resistantStaphylococcusaureus

(MRSA)wasfirstdetectedinBritain

1987.Vaconmycinresistantenterobacteria（VRE）1997.Vaconmycindependententerobacteria

（VDE）2002.VaconmycinresistantStaphylococcusaureus(VRSA)

1961.methicillin-resistantS抗菌藥物與細菌耐藥性--微生物學課件

themostimportantantibioticsresistantbacteria

Staphylococcus

金黃色葡萄球菌

Tuberclebacillus結核桿菌

Haemophilusinfluenza流感嗜血桿菌

Enterococcus腸球菌

P.aeruginosa銅綠假單胞菌

E.coli大腸桿菌

P.klebsiclla肺炎克雷伯菌themostimportantantibiotic細菌耐藥機理細菌耐藥機理1.產生修飾酶

1）β-lactamases(β-內酰胺酶）破壞β-內酰胺環(huán)

Penicillinase(青霉素酶)

Cephalosporinase(頭孢菌素酶)

Extendedspectrumβ–lactamases

(廣譜β-內酰胺酶)1.產生修飾酶1）β-lactamases(β-內酰抗菌藥物與細菌耐藥性--微生物學課件2)Aminoglycoside-modifiedenzymes

(氨基糖甙類抗生素的鈍化酶)▲

Acethltransferase乙酰轉移酶-NH2▲Phosphotransferase磷酸轉移酶-OH▲Adenyltransferase核苷轉移酶-OH2)Aminoglycoside-modifieden3)Chloramphenicolacetyltransferase(CAT)(氯霉素乙酰轉移酶)

EncodedbyplasmidChangethestructureofchloramphenicol

Blockingthebindingof50Sribosome3)Chloramphenicolacetyltra2.改變作用靶點或受體靶點

改變細胞膜上青霉素結合蛋白

PBP2PBP2a

PBP2a使青霉素結合量減少

2.改變作用靶點或受體靶點改變細胞膜上青霉素結合蛋白

Alteredtarget（靶點改變）TargetAntibioticsPBPs

β-lactamsDNAgyrase

QuinoloneRNApolymerase

Rifompin50Ssubunit

Erythromycin30SsubunitStreptomycin

Alteredtarget（靶點改變）Target3.阻止抗生素進入改變外膜蛋白(OMP)減少抗生素的滲入主動排出

在細胞膜上合成反向泵系統(tǒng)

reverse-pumping

system

主動派出抗生素3.阻止抗生素進入改變外膜蛋白(OMP)減少抗生素的滲入細菌耐藥性的遺傳基礎細菌耐藥性的遺傳基礎細菌耐藥性的遺傳特點■

Intrinsicresistance(固有耐藥性，天然耐藥性）

Chromosomalmutation■

Acquiredresistance(染色體介導）

(獲得性耐藥性)

Plasmid-mediatedresistance（質粒介導）

細菌耐藥性的遺傳特點■Intrinsicresistan1.染色體介導的細菌耐藥特點

altereddrugtargets■

基因突變

decreasedpermeabilityβ-Lactamase

■

生長緩慢

Frequencyrate10-12~10-7

unabletocompetewithwildtypes

■

臨床相對少見1.染色體介導的細菌耐藥特點2.質粒/轉座子介導的細菌耐藥特點

■

Transformation（轉化）

■Transduction（轉導）

■Conjugation（接合）2.質粒/轉座子介導的細菌耐藥特點■Transform有基因轉移轉移效率高（通常通過接合方式）轉移至同種或異種細菌常涉及多重耐藥性轉移導致嚴重的臨床問題常見轉移的耐藥基因有β-lactamasesacetyl-transferraseadeninemethylasereverse-pumpingsystemheavymetalresistance有基因轉移耐藥質粒在細菌間的傳播

轉化轉導接合

細菌種屬G（+）菌葡萄球菌G（-）菌轉移片段極小極小大轉移條件受體菌呈噬菌體與宿主性菌毛感受態(tài)有種特異性臨床重要性小小大耐藥質粒在細菌間的傳播3.整合子與多重耐藥可捕獲外源基因同一整合子可攜帶不同耐藥基因盒同一耐藥基因盒可在不同整合子上5’3’intIgene2gene1attIABCP1P2PattC3.整合子與多重耐藥可捕獲外源基因5’3’intIgene細菌耐藥性的控制策略細菌耐藥性的控制策略合理使用抗生素嚴格執(zhí)行消毒隔離制度加強藥政管理研發(fā)新型抗生素破壞耐藥基因合理使用抗生素Thankyou!Thankyou!抗菌藥物與細菌的耐藥性陳元中山大學中山醫(yī)學院微生物學教研室抗菌藥物與細菌的耐藥性陳元抗菌藥物抗菌藥物的抗菌類型及抗菌機理細菌的耐藥性細菌的耐藥機理細菌耐藥性的控制策略抗菌藥物抗菌藥物Antibiotics

（抗生素）其他抗菌物Bacteriophage（噬菌體）Bacteriocin（細菌素）Lysozyme（溶菌酶）抗菌藥物Antibiotics（抗生素）Antibiotics(抗生素)

■

Antibiotics（抗生素）

由真菌、放線菌或細菌自然代謝產生的可殺死或抑制微生物生長的物質

■

Syntheticantibiotics

（合成抗生素）在實驗室中，通過化學合成生產的可殺死或抑制微生物生長的物質Antibiotics(抗生素)

■AnDiscovery■Penicillin

thefirstnaturalantibioticsproducedbyPenicilliumnotatmidentifiedbyAlexanderFlemingin1928Discovery■Penicil

AlexanderFlemmingAcquiredNobleprizein1945AlexanderFlemmingAcquir抗菌藥物與細菌耐藥性--微生物學課件■

Pencillinwaspurifiedandtestedinmiceshowingitstherapeuticactionagainstlethalbacteriainfectionin1935byHowardFloreyandEmstChain

AlexanderFlemming

HowardFlorey

acquiredNobleprizein1945

EmstChain

抗菌藥物與細菌耐藥性--微生物學課件StreptomycinwasidentifiedbySelmanWaksman

in1944acquiredNobleprizein1952Large-scaleproductionofPenicillinbyU.Spharmaceuticalcompaniesinearly1940sStreptomycinwasidentifi■HundredsandthousandsofliveofinfectedsoldiersweresavedbytheendofW.W.II■Screeninganddiscoveriesofmanyotherkindsofantibioticsin1950sand1960s■Microbesbegandevelopingresistanceagainstthewonderdrugs

■Hundredsandthousandsofl抗生素的種類抗生素的種類

Penicillins(青霉素類)β-lactamsCephalosporins(頭孢菌素類)

Aminoglycosides(氨基糖甙類)

Tetracyclins(四環(huán)素類)Macrolides(大環(huán)內酯類)Polymyxins(多粘菌素類)Quinolones(喹諾酮類)Rifamycins(利福霉素類)Sulphonamides

(磺胺類)Peβ-lactams(β-內酰胺類）

β-lactams(β-內酰胺類）β-lactams(β-內酰胺類）

Penicillins

青霉素類

penicillinG（青霉素G）

ampicillin（氨芐西林）amoxicillin（阿莫西林）

Cephalosporins

頭孢菌素類

cefalothin頭孢噻吩，先鋒I（第一代)cefotiam頭孢替安（第二代)

cefotetan頭孢他定,復達欣（第三代)

β-lactams(β-內酰胺類）PAminoglycosides(氨基糖甙類)

Streptomycin(鏈霉素)

Gentamicin(慶大霉素)

Kanamycin(卡那霉素)

Amikacin(丁胺卡那霉素,阿米卡星）

Tobramycin(妥布霉素)Aminoglycosides(氨基糖甙類)Tetracyclins四環(huán)素類

Tetracycline(四環(huán)素)

Terramycin(土霉素)

Doxycycline(強力霉素)Tetracyclins四環(huán)素類Macrolides(大環(huán)內酯類)

Erythromycin(紅霉素)

Midecamycin(麥迪霉素)

Acetylspiramycin(乙酰螺旋霉素)Macrolides(大環(huán)內酯類)

ErythroPolymyxins(多粘菌素類)

PolymixinB

PolymixinEPolymyxins(多粘菌素類)Quinolones(喹諾酮類)

Norfloxaxin諾氟沙星(氟哌酸)

Ciprofloxacin環(huán)丙沙星

Ofloxacin氧氟沙星（氟嗪酸）Quinolones(喹諾酮類)

Otherantibiotics

Vacomycin(萬古霉素)“trumpcard”

Lincomyxin(林可霉素)

Clindamycin(克林霉素)OtherantibioticsVacomy抗生素抗菌機理抗生素抗菌機理

1．抑制細菌細胞壁的合成

β-lactams(β-內酰胺類）

Vancomycin

Cycloserine（環(huán)絲氨酸）1．抑制細菌細胞壁的合成β-lactams(β-內酰β-lactams(β-內酰胺類）青霉素在細菌細胞壁上的作用靶點：penicillin-bindingprotein(PBPs)transpeptidase(轉肽酶)

transglycanase（轉糖基酶）

β-lactams(β-內酰胺類）青霉素在細菌細胞壁上的Peptidecross-bridges

（targetsiteforpenicillin）Peptidecross-bridges（targetVancomycin

與肽聚糖骨架前體上的D-丙氨酸結合，從而阻止肽聚糖骨架的交聯Vancomycin與肽聚糖骨架前體上的D-丙氨酸結合，抗菌藥物與細菌耐藥性--微生物學課件

一種D-丙氨酸類似物

阻斷D-丙氨酸參與多肽交聯橋的合成

Cycloserine（環(huán)絲氨酸）一種D-丙氨酸類似物Cycloserine（環(huán)絲氨環(huán)絲氨酸萬古霉素環(huán)絲氨酸2.影響細胞膜的功能

PolymycinA、B、C、D、E

(多粘菌素）

2.影響細胞膜的功能AmphotericinB

(兩性霉素B）Bindingtoasterol（固醇）Anti-fungiAmphotericinB(兩性霉素B）3.抑制蛋白質的合成Aminoglycosides（氨基糖酐類）Tetracyclines（四環(huán)素類）

與細菌核糖體30S小亞基結合，抑制細菌蛋白質的合成3.抑制蛋白質的合成Aminoglycosides（氨基

與細菌核糖體50S亞基結合，阻止蛋白質合成肽鏈延長Chloramphenicol（氯霉素）Erythromycin（紅霉素）與細菌核糖體50S亞基結合，阻止蛋白質合成肽鏈延長抗菌藥物與細菌耐藥性--微生物學課件4.抑制細菌核酸合成與細菌RNA多聚酶結合，阻止其mRNA轉錄

結構與對氨苯甲酸(PABA)類似，可競爭二氫葉酸酶，阻礙二氫葉酸合成，從而影響核酸合成

Rifampin（利福平）

磺胺類4.抑制細菌核酸合成Rifampin（利福平）磺胺抗菌藥物與細菌耐藥性--微生物學課件細菌的耐藥性嚴重的世界性問題細菌的耐藥性嚴重的世界性問題

1928.

penicillinwasdiscoveredbyAlexanderFleming

1941.

Penicillinwasusedintreatingbacterialinfections

1944.

PenicillinresistantStaphylococcus

1946.

14%

1947.

38%

1966.

90%

1959.

BeechamandBristolbroughtoutmethicillin

1928.penicillinwasdiscover1961.

methicillin-resistantStaphylococcusaureus

(MRSA)wasfirstdetectedinBritain

1987.Vaconmycinresistantenterobacteria（VRE）1997.Vaconmycindependententerobacteria

（VDE）2002.VaconmycinresistantStaphylococcusaureus(VRSA)

1961.methicillin-resistantS抗菌藥物與細菌耐藥性--微生物學課件

themostimportantantibioticsresistantbacteria

Staphylococcus

金黃色葡萄球菌

Tuberclebacillus結核桿菌

Haemophilusinfluenza流感嗜血桿菌

Enterococcus腸球菌

P.aeruginosa銅綠假單胞菌

E.coli大腸桿菌

P.klebsiclla肺炎克雷伯菌themostimportantantibiotic細菌耐藥機理細菌耐藥機理1.產生修飾酶

1）β-lactamases(β-內酰胺酶）破壞β-內酰胺環(huán)

Penicillinase(青霉素酶)

Cephalosporinase(頭孢菌素酶)

Extendedspectrumβ–lactamases

(廣譜β-內酰胺酶)1.產生修飾酶1）β-lactamases(β-內?？咕幬锱c細菌耐藥性--微生物學課件2)Aminoglycoside-modifiedenzymes

(氨基糖甙類抗生素的鈍化酶)▲

Acethltransferase乙酰轉移酶-NH2▲Phosphotransferase磷酸轉移酶-OH▲Adenyltransferase核苷轉移酶-OH2)Aminoglycoside-modifieden3)Chloramphenicolacetyltransferase(CAT)(氯霉素乙酰轉移酶)

EncodedbyplasmidChangethestructureofchloramphenicol

Blockingthebindingof50Sribosome3)Chloramphenicolacetyltra2.改變作用靶點或受體靶點

改變細胞膜上青霉素結合蛋白

PBP2PBP2a

PBP2a使青霉素結合量減少

2.改變作用靶點或受體靶點改變細胞膜上青霉素結合蛋白

Alteredtarget（靶點改變）TargetAntibioticsPBPs

β-lactamsDNAgyrase

QuinoloneRNApolymerase

Rifompin50Ssubunit

Erythromycin30SsubunitStreptomycin

Alteredtarget（靶點改變）Target3.阻止抗生素進入改變外膜蛋白(OMP)減少抗