抑制新生血管生成的抗腫瘤藥物課件

抑制新生血管生成的抗腫瘤藥物的臨床藥理抑制新生血管生成的抗腫瘤藥物的臨床藥理2癌癥是當(dāng)今最難以治愈的疾病之一，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康和生存。對(duì)于癌癥治療的研究一直沒(méi)有停止，就目前而言，主要的治療方案是手術(shù)、放療和化療。

2癌癥是當(dāng)今最難以治愈的疾病之一，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康和生存31971年美國(guó)科學(xué)家JudahFolkman等從腫瘤萃取液中分離出了腫瘤血管生成因子TAF，并提出如果抑制了TAF的活性可以阻滯惡性腫瘤的生長(zhǎng)，這使對(duì)該領(lǐng)域的研究熱潮再次升起。但是，直到18年以后，NapoleoneFerrara才純化并鑒定出血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）基因，隨后克隆并進(jìn)行了功能上的研究，而且，他們用封閉性抗體為VEGF刺激腫瘤血管發(fā)生和生長(zhǎng)提供了最終的證據(jù)。基于這些研究，2004年美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了貝伐單抗(Avastin)來(lái)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。31971年美國(guó)科學(xué)家JudahFolkman等從腫瘤萃取4餓死學(xué)說(shuō)通過(guò)阻斷腫瘤新生血管的生成，切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給，達(dá)到抑制腫瘤侵襲、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的目的。4餓死學(xué)說(shuō)通過(guò)阻斷腫瘤新生血管的生成，切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給，達(dá)5新生血管的生成①缺氧誘導(dǎo)因子↑

②VEGF↑

③形成血管雛形

④內(nèi)皮細(xì)胞↑

⑤成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)，形成新的血管

缺氧條件?。?/p>

腫瘤新生血管生成過(guò)程5新生血管的生成①缺氧誘導(dǎo)因子↑②VEGF↑③形成血6有了新生血管作為養(yǎng)分和氧氣的供給通路，腫瘤細(xì)胞就可以大量的繁殖生長(zhǎng)。癌細(xì)胞快速增值癌變開(kāi)始癌細(xì)胞分裂癌變完全擴(kuò)散6有了新生血管作為養(yǎng)分和氧氣的供給通路，腫瘤細(xì)胞就可以大量的7抑制新生血管生成的主要靶點(diǎn)微血管促進(jìn)因子微血管抑制因子VEGF及VEGFR內(nèi)皮抑素（endostatin）bFGF（堿性成纖維生長(zhǎng)因子）血管抑素（angiostatin）整合素血小板反應(yīng)蛋白-1促血管生成素其他（金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶抑制劑）7抑制新生血管生成的主要靶點(diǎn)微血管促進(jìn)因子微血管抑制因子VE8Drugname中文名CompanyAction/TargetBevacizumab貝伐單抗GenentechVEGFSorafenib索拉非尼BayerAGVEGFR-2/3antagonistEverolimus依維莫司NovartisAGmTOR、HIFSunitinib舒尼替尼PfizerIncVEGFR-2antagonistRexin-GEpeiusBiotechnologiesAngiogenesisinhibitorIrsogladine伊索拉定NipponShinyakuAngiogenesisinhibitorNSC-631570白屈菜堿UkrainianAnti-CancerInstituteAngiogenesisinhibitorDasatinib達(dá)沙替尼Bristol-MyersSquibbAngiogenesisinhibitorPegaptanib哌加他尼GileadSciencesVEGFRantagonistYH-16恩度YantaiMedgene(Simsere)EndostatinThalidomide沙利度胺CelgeneVEGF已經(jīng)上市的藥物世界第一研究熱點(diǎn)中國(guó)第一8Drugname中文名CompanyAction/TarAvastin（Bevacizumab，貝伐單抗）

-----世界首個(gè)血管生成抑制藥Avastin是Genentech公司于2004年2月26日獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，上市用于治療晚期直腸癌的一線用藥，這也是世界上首個(gè)批準(zhǔn)上市的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑。Avastin（Bevacizumab，貝伐單抗）

Avastin特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體Flt-1及KDR結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷對(duì)腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要的血液、氧氣和其他生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，使之無(wú)法在體內(nèi)生長(zhǎng)和散播轉(zhuǎn)移，令化療能夠在腫瘤中有效發(fā)揮作用,進(jìn)而延緩腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

Avastin特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者【適應(yīng)癥】直腸癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌【毒理研究】目前還沒(méi)有關(guān)于Avastin對(duì)人和動(dòng)物致癌性的數(shù)據(jù)。

Avastin可能損害生育能力。【藥代動(dòng)力學(xué)】靜脈給藥后，平均清除半衰期為20天（范圍11～50天），預(yù)測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間為100天。

沒(méi)有發(fā)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)血藥濃度與患者的年齡、性別之間有相關(guān)性。

【用法用量】

推薦劑量為5mg/kg，每2周靜脈注射1次直至疾病進(jìn)展。

在主要手術(shù)后28天內(nèi)不應(yīng)開(kāi)始Avastin治療。開(kāi)始治療前，手術(shù)切口應(yīng)完全愈合。

【適應(yīng)癥】直腸癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌【毒理研究】目不良反應(yīng)最常見(jiàn)不良反應(yīng)為：無(wú)力、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困難、剝脫性皮炎、蛋白尿。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為：胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。Genentech和FDA通知醫(yī)務(wù)工作人員有關(guān)改動(dòng)Avastin藥物說(shuō)明書(shū)中的警告與副作用部分：

1）會(huì)引起一種非常罕見(jiàn)的腦部毛細(xì)血管溢漏綜合癥(RPLS)

RPLS是一種和高血壓、液體潴留以及免疫抑制劑在血管內(nèi)膜的細(xì)胞毒性效果的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要癥狀表現(xiàn)為：頭痛、癲癇、嗜睡、意識(shí)不清、失明和其它一些視覺(jué)與神經(jīng)系統(tǒng)的疾患?？赡懿l(fā)輕度到重度高血壓。據(jù)報(bào)告這些癥狀是在服用Avastin16個(gè)小時(shí)到一年的中發(fā)生的。

2）鼻間隔穿孔不良反應(yīng)最常見(jiàn)不良反應(yīng)為：無(wú)力、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹注意事項(xiàng)●胃腸穿孔／傷口愈合并發(fā)癥

使用Avastin可并發(fā)胃腸道穿孔和傷口開(kāi)裂，有時(shí)甚至是致命的。胃腸穿孔，有時(shí)伴有腹腔內(nèi)膿腫，可發(fā)生在應(yīng)用Avastin的全過(guò)程(但和使用時(shí)間的長(zhǎng)短沒(méi)有相關(guān)性)。

如果患者在應(yīng)用Avastin的過(guò)程中出現(xiàn)胃腸穿孔或需要醫(yī)療干預(yù)的傷口開(kāi)裂，那Avastin應(yīng)永久停用。為了避免Avastin治療影響傷口愈合/傷口開(kāi)裂，在應(yīng)用Avastin治療結(jié)束后要間隔多長(zhǎng)時(shí)間再進(jìn)行選擇性手術(shù)，目前還沒(méi)有定論。

●出血

在應(yīng)用Avastin和化療聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌患者中出現(xiàn)出血，在一個(gè)小型的采用Avastin和化療聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌研究中發(fā)現(xiàn)，病理組織學(xué)為鱗癌的嚴(yán)重或致命出血發(fā)生率為31%，而腺癌的發(fā)生率僅為4%，但單獨(dú)采用化療的無(wú)一例發(fā)生。近期發(fā)生過(guò)出血的患者不應(yīng)接受Avastin治療。注意事項(xiàng)

●免疫原性

作為一種治療用的蛋白質(zhì)，必然存在潛在的免疫原性。在接受Avastin治療的患者中抗體的發(fā)生率目前還沒(méi)有充分的結(jié)論。500名接受Avastin治療的患者的血清中，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，沒(méi)有高滴度的抗Avastin抗體存在?！裱獕罕O(jiān)測(cè)

在接受Avastin治療期間，應(yīng)每2-3周監(jiān)測(cè)其血壓。如果出現(xiàn)高血壓的患者應(yīng)更加頻繁監(jiān)測(cè)其血壓。由于接受Avastin治療而誘發(fā)或加重高血壓而停藥的患者，應(yīng)繼續(xù)定期監(jiān)測(cè)其血壓?！駥?shí)驗(yàn)室檢查

接受Avastin治療的患者應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的尿液檢查以監(jiān)測(cè)是否誘發(fā)或加重蛋白尿。患者出現(xiàn)2+或更嚴(yán)重的蛋白尿時(shí)應(yīng)檢查24小時(shí)尿做進(jìn)一步評(píng)價(jià)。不要和葡萄糖溶液混合使用●免疫原性

作為一種治療用的蛋白質(zhì)，必然存在潛在的免疫原性。15

恩度（Endostar）

-----中國(guó)首個(gè)血管生成抑制藥1997年，美國(guó)哈佛大學(xué)Folkman教授首次發(fā)現(xiàn)一種內(nèi)源性的腫瘤抑制因子Endostatin，作為天然存在的蛋白片斷，可以抑制血管形成。但由于利用酵母菌生產(chǎn)Endostatin的產(chǎn)率極低而且成本高昂，最終被放棄。2000年開(kāi)始，我國(guó)的羅永章教授經(jīng)過(guò)幾年的努力解決了這一瓶頸，創(chuàng)造了屬于中國(guó)人自己的血管內(nèi)皮抑制素---恩度（Endostar）。15恩度（E16

缺氧條件??！

①缺氧誘導(dǎo)因子↑

②VEGF↑

③形成血管雛形

④內(nèi)皮細(xì)胞↑

⑤成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)，形成新的血管

恩度藥理作用---抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移16缺氧條件?。、偃毖跽T導(dǎo)因子↑②VEGF↑③Ⅰ期臨床試驗(yàn)主要是確定恩度的最大耐受劑量(MTD),并研究藥動(dòng)學(xué)。研究提示,恩度劑量限制性毒性(DLT)為各種心臟不良反應(yīng),包括竇性心律不齊和陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速等,少數(shù)患者出現(xiàn)心悸、頭暈、頭痛及疲勞等不適反應(yīng),停藥后消失。在10例手術(shù)和放化療無(wú)效的腫瘤患者中使用恩度,1例黑色素瘤患者病情好轉(zhuǎn),5例病情穩(wěn)定。部分患者出現(xiàn)多汗、疲乏、胸悶、T波低平及偶發(fā)室性早搏等不良反應(yīng)。療效具有時(shí)間依賴性。個(gè)體間藥物濃度-時(shí)間曲線差異很大。健康志愿者的藥動(dòng)學(xué)近似線性。因此,人體對(duì)恩度的耐受性良好,健康受試者單次給藥的MTD為120mg/m2,晚期腫瘤患者連續(xù)給藥MTD為15mg/(m2·d)。初步觀察表明恩度有一定療效,推薦Ⅰ期臨床給藥劑量為15mg/(m2·d),連續(xù)28天為1個(gè)周期。

恩度Ⅰ-Ⅲ期臨床結(jié)果ⅠⅠ期臨床試驗(yàn)主要是確定恩度的最大耐受劑量(MTD),并研究藥

Ⅱ期臨床試驗(yàn)包括Ⅱa期和Ⅱb期臨床試驗(yàn)Ⅱa期臨床試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)9家醫(yī)院開(kāi)展,評(píng)價(jià)了恩度治療晚期復(fù)治NSCLC的有效率(RR)、TTP、對(duì)生活質(zhì)量的影響及不良反應(yīng),并為臨床確定合適的用藥劑量。結(jié)果顯示,恩度對(duì)多程化療后復(fù)發(fā)的NSCLC有一定的抗腫瘤活性,安全性較好,臨床受益率高,建議采用7.5mg/m2作為臨床常規(guī)用量。Ⅱb期臨床試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)11家醫(yī)院開(kāi)展,觀察了恩度聯(lián)合NP方案（長(zhǎng)春瑞濱加順鉑

）治療晚期NSCLC的療效和安全性。結(jié)果表明,與單用NP方案比較,恩度聯(lián)合NP方案有增加療效且降低不良反應(yīng)的趨勢(shì),值得進(jìn)一步研究。

ⅡⅡ期臨床試驗(yàn)包括Ⅱa期和Ⅱb期臨床試驗(yàn)Ⅱ用于評(píng)價(jià)恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC的療效和安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn),在24家醫(yī)院(493例患者)進(jìn)行。結(jié)果表明,恩度與NP方案聯(lián)合具有協(xié)同作用,能明顯提高晚期NSCLC的RR及中位TTP。恩度安全性較好,未明顯增加化療的不良反應(yīng)大多數(shù)臨床受益的患者,隨著腫瘤緩解,生活質(zhì)量提高?；颊呱媾c恩度使用周期數(shù)相關(guān),有效患者在能耐受的情況下應(yīng)盡可能完成4個(gè)周期治療。

Ⅲ用于評(píng)價(jià)恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC的療效和安全性的Ⅲ適應(yīng)癥聯(lián)合NP方案（長(zhǎng)春瑞濱加順鉑）化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。用法用量本品為靜脈給藥，臨用時(shí)將本品加入250～500ml生理鹽水中，勻速靜脈點(diǎn)滴，滴注時(shí)間3～4小時(shí)。

與NP化療方案聯(lián)合給藥時(shí)，本品在治療周期的第1～14日，每天給藥一次，每次7.5mg/m2（1.2×105U/m2），連續(xù)給藥14天，休息一周，再繼續(xù)下一周期治療。通常可進(jìn)行2～4個(gè)周期的治療。臨床推薦醫(yī)師在患者能夠耐受的情況下可適當(dāng)延長(zhǎng)本品使用時(shí)間。注意事項(xiàng)⒈過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最?lèi)生物制品有過(guò)敏史者慎用；

⒉有嚴(yán)重心臟病或病史者，包括：有記錄的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需藥物治療的心絞痛、臨床明確診斷心瓣膜疾病、心電圖嚴(yán)重心肌梗塞病史以及頑固性高血壓者慎用。本品臨床使用過(guò)程中應(yīng)定期進(jìn)行心電檢測(cè)，出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)者應(yīng)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)；

⒊本品為無(wú)色澄明液體，如遇有渾濁、沉淀等異?，F(xiàn)象，則不得使用。

藥物互相作用在臨床使用時(shí)，應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。

適應(yīng)癥聯(lián)合NP方案（長(zhǎng)春瑞濱加順鉑）化療方案用于治療初治或臨床試驗(yàn)已表明,患者長(zhǎng)期使用恩度耐受性良好,常見(jiàn)不良反應(yīng)主要為心臟不良反應(yīng),少見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)主要有消化系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚及附件的過(guò)敏反應(yīng),未觀察到與藥物不良反應(yīng)相關(guān)的死亡病例。國(guó)外Ⅰ期臨床試驗(yàn)和國(guó)內(nèi)Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn),重組內(nèi)皮抑制素可導(dǎo)致室上性心動(dòng)過(guò)速,國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中心律失常發(fā)生率恩度組略高于對(duì)照組,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外,由于抗血管生成作用,恩度可能存在潛在的與抗VEGF藥物（如Avastin）類(lèi)似導(dǎo)致出血的不良反應(yīng),這仍需要進(jìn)一步觀察。安全

性臨床試驗(yàn)已表明,患者長(zhǎng)期使用恩度耐受性良好,常見(jiàn)不良反應(yīng)主要Nexavar(sorafenib，索拉非尼)

Sorafenib是全球首個(gè)口服多激酶抑制劑，治療晚期腎細(xì)胞癌癥和腫瘤的藥物，由Bayer/Onyx共同研發(fā)，2005年12月20日獲FDA批準(zhǔn)上市。

Nexavar(sorafenib，索拉非尼)Sorafe藥理作用機(jī)制Sorafenib具有雙重的抗癌癥和腫瘤作用：①通過(guò)阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制癌癥和腫瘤細(xì)胞的增殖；②通過(guò)作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷癌癥和腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到遏制癌癥和腫瘤生長(zhǎng)的目的。

藥理作用機(jī)制Sorafenib具有雙重的抗癌癥和腫瘤作用：①適應(yīng)癥索拉非尼最初被批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌（最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)型）；2007年12月3日又獲得FDA批準(zhǔn)增加肝癌這項(xiàng)重大的適應(yīng)癥。此外，目前世界各地還有近50項(xiàng)應(yīng)用索拉非尼治療其他多種癌癥的各類(lèi)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。

適應(yīng)

癥適應(yīng)癥索拉非尼最初被批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌（最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)不良反應(yīng)索拉非尼引起的常見(jiàn)不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現(xiàn)水皰。在臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的與治療有關(guān)的不良事件有腹瀉、皮疹／脫屑、疲勞、手足部皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓和食欲減退。

注意事項(xiàng)血壓：建議在索拉非尼治療頭６周內(nèi)每周檢測(cè)一次血壓。出血：由于索拉非尼可增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此，同時(shí)合用華法林治療的患者應(yīng)定期進(jìn)行相關(guān)檢查；有活動(dòng)性出血（如胃腸道出血）傾向的患者應(yīng)慎用索拉非尼。在服用索拉非尼期間，患者不宜進(jìn)行肌肉注射，這主要是因?yàn)樗骼悄峥赡苷T發(fā)血小板減少，使得患者容易出現(xiàn)出血、碰傷或血腫等情況。骨髓抑制：曾經(jīng)有報(bào)道索拉非尼可能引起骨髓抑制（如中性粒細(xì)胞減少和血小板減少），所以，即往進(jìn)行過(guò)骨髓抑制治療（包括放療和化療）的患者在應(yīng)用索拉非尼時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。感染：活動(dòng)性感染（包括真菌感染或病毒感染）患者在應(yīng)用索拉非尼前宜先進(jìn)行相關(guān)治療。曾經(jīng)感染過(guò)帶狀皰疹、單純皰疹等皰疹病毒或者有其他病毒感染即往史的患者，在進(jìn)行化療后，其感染有可能復(fù)發(fā)。孕婦用藥FDA將此藥列入妊娠期應(yīng)用危險(xiǎn)性分類(lèi)D類(lèi)，因此，孕期女性在服用索拉非尼期間應(yīng)采取避孕措施；若在服藥期間懷孕，醫(yī)生應(yīng)明確告知患者此藥對(duì)胎兒的危害性。在服用索拉非尼期間，最好不要進(jìn)行哺乳。

索拉非尼引起的常見(jiàn)不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌劑量及用藥索拉非尼為一種紅色、薄膜衣片劑，規(guī)格為每片200mg。索拉非尼治療腎細(xì)胞癌的推薦劑量為400mg，每天2次，不可與食物同服，告知患者最好空腹服藥（宜在進(jìn)食2小時(shí)前或進(jìn)食2小時(shí)后服藥）。制藥廠商建議，除非索拉非尼療效降低或患者不能耐受其毒性反應(yīng)，否則該藥可以一直長(zhǎng)期使用。若患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，索拉非尼給藥劑量可降低到400mg，每天1次或隔天1次。當(dāng)患者在服藥期間出現(xiàn)手足部皮疹，應(yīng)及時(shí)聯(lián)絡(luò)醫(yī)生進(jìn)行相應(yīng)處理。若患者忘記服藥，下一次服藥時(shí)也無(wú)需加大劑量。藥物互相作用索拉非尼與阿霉素或依立替康合用時(shí)，后兩者的藥時(shí)曲線下面積(AUC)將分別增加21％和26％～42％，一般建議索拉非尼與上述兩種藥物合用時(shí)應(yīng)注意密切觀察。索拉非尼與酮康唑合用時(shí)較安全。從理論上說(shuō)，任何能夠誘導(dǎo)CYP3A4的藥物均能加快索拉非尼的代謝，降低其血藥濃度和臨床療效。索拉非尼是CYP2C9的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，因此，它有可能會(huì)升高其他經(jīng)CYP2C9代謝的藥物的血藥濃度。當(dāng)索拉非尼與其他治療范圍較窄的CYP2C9底物（如塞來(lái)昔布、雙氯芬酸、屈大麻酚、苯妥英或磷苯妥英、吡羅昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和華法林等）合用時(shí)應(yīng)注意觀察，以防出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。索拉非尼為一種紅色、薄膜衣片劑，規(guī)格為每片200mg。索拉非其他藥物依維莫司舒尼替尼達(dá)沙替尼哌加他尼沙利度胺其他藥物依維莫司舒尼替尼哌加他尼依維莫司(everolimus，Cerican)依維莫司是mTOR（新生血管調(diào)控中心）的抑制劑mTOR通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）介導(dǎo)血管內(nèi)皮的增生、存活和轉(zhuǎn)移。mTOR還調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子

缺氧條件?。?/p>

①缺氧誘導(dǎo)因子②VEGF

③形成血管雛形

④內(nèi)皮細(xì)胞

⑤成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)，形成新的血管

依維莫司mTOR××依維莫司(everolimus，Cerican)缺氧條件依維莫司是諾華公司以Certican為商品名于2003年在歐洲首次獲得批準(zhǔn)，用于預(yù)防心臟和腎移植患者的器官排異。目前在超過(guò)60個(gè)國(guó)家有售。由于試驗(yàn)中期結(jié)果顯示依維莫司與安慰劑相比，顯著延長(zhǎng)晚期腎癌患者無(wú)疾病進(jìn)展生存，獨(dú)立監(jiān)察委員會(huì)提前中止了III期臨床研究。試驗(yàn)結(jié)果證明，每天只需服用一片依維莫司，通過(guò)持續(xù)地對(duì)mTOR的靶向抑制而達(dá)到高效的抗腫瘤效果，滿足了治療需求。諾華公司計(jì)劃于2008年下半年以此試驗(yàn)結(jié)果在全球范圍申請(qǐng)腎細(xì)胞癌的注冊(cè)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括口腔潰瘍、高血脂、高血糖、皮疹、血紅蛋白低、磷酸鹽水平低以及肺部炎癥。

依維莫司是諾華公司以Certican為商品名于2003年在歐舒尼替尼（Sunitinib）舒尼替尼是美國(guó)輝瑞公司研制的新型靶向抗腫瘤藥物,于2006年2月被FDA批準(zhǔn)上市,用于治療胃腸間質(zhì)腫瘤和晚期腎細(xì)胞癌。這是該機(jī)構(gòu)首次批準(zhǔn)能同時(shí)治療兩種適應(yīng)癥的抗腫瘤藥物。同時(shí),是第一個(gè)被歐盟批準(zhǔn)為治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC)一線用藥的靶向酪氨酸激酶受體（包括VEGFR、PDGFR等）抑制劑。舒尼替尼化學(xué)式舒尼替尼（Sunitinib）舒尼替尼是美國(guó)輝瑞公司研制的新臨床研究中舒尼替尼常見(jiàn)毒副作用多為輕、中度,而且在停藥之后可逆轉(zhuǎn)。最常見(jiàn)的嚴(yán)重毒副作用包括疲乏、胃腸道不適(腹瀉、惡心和嘔吐),口腔疼痛潰瘍,水腫,血小板減少,頭發(fā)變色,皮膚黃染,味覺(jué)改變,出血(通常表現(xiàn)為鼻出血,也可能是牙齦、直腸或傷口出血),血壓上升,胃腸穿孔,腫瘤出血引起疼痛、腹脹、嘔血、黑便,甲狀腺功能減退。在與CYP3A4家族的誘導(dǎo)劑或抑制劑合用時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量并密切監(jiān)測(cè)毒性反應(yīng)。服藥期間不要食用圣約翰草St.John’swort和葡萄柚,不要飲用葡萄柚汁。給藥為每日1次50mg,連續(xù)4周,停2周。臨床研究中舒尼替尼常見(jiàn)毒副作用多為輕、中度,而且在停藥之后達(dá)沙替尼（dasatinib）

達(dá)沙替尼(dasatinib),商品名為Sprycel,是由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種口服的酪氨酸激酶抑制劑。該藥于2006年6月28日通過(guò)美國(guó)FDA的優(yōu)先審批。用于對(duì)既往治療失敗或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的所有病期患者,同時(shí)還用于治療對(duì)其他療法耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞性白血病成人患者。達(dá)沙替尼（dasatinib） 達(dá)沙替尼(dasatinib本品推薦劑量一日140mg，分早晚2次口服，空腹或進(jìn)餐后服用均可。片劑不可碾碎或切開(kāi)，需整片吞下。臨床研究中最常報(bào)告的副反應(yīng)有體液潴留、胃腸道癥狀和出血事件等；最常報(bào)告的嚴(yán)重副反應(yīng)是發(fā)熱、胸膜積液、發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少、胃腸道出血、肺炎、血小板減少、呼吸困難、貧血、腹瀉和心臟衰竭等。本品可導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少和貧血，在體外還可導(dǎo)致血小板功能不良，在接受本品治療的患者中約有1%發(fā)生嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，甚至死亡。本品推薦劑量一日140mg，分早晚2次口服，空腹或進(jìn)餐后服用腫瘤治療新途徑

----抑制血管生成藥物與化療藥物聯(lián)合用藥腫瘤治療新途徑

----抑制血管生成藥物與化聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)----

血管正常化理論血管的生長(zhǎng)只有在促進(jìn)因子和抑制因子平衡的情況下，才能穩(wěn)定規(guī)律地進(jìn)行。由于腫瘤血管在短時(shí)間及異常環(huán)境下生長(zhǎng)（促進(jìn)因素上調(diào)），所以雖然數(shù)量急劇增加，但不像正常血管那樣勻稱、穩(wěn)定，致使血管的滲透性增高，這就使得單用化療藥物治療時(shí)，藥物很難通過(guò)腫瘤周?chē)难苓_(dá)到腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用。血管抑制劑（抑制因素）可以在短時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定腫瘤血管，使血管趨于正?；?，這時(shí)再聯(lián)合使用化療藥物治療的話，就使得藥物能夠到達(dá)盡可能多的腫瘤細(xì)胞并發(fā)揮更大的藥效。聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)----

Avastin一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心的Ⅲ期試驗(yàn)（E4599）顯示：和單獨(dú)化學(xué)療法相比，Avastin與化學(xué)療法聯(lián)合使用可以使NSCLC患者總體生存率提高25%。（化療藥物為卡鉑和紫杉醇）Avastin一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心的Ⅲ期試驗(yàn)（E4599）endostar

2003年4月至2004年6月共有493例III/IV期NSCLC患者在全國(guó)24所醫(yī)院隨機(jī)進(jìn)入臨床研究。所有患者均可評(píng)價(jià)安全性，其中486例患者可評(píng)價(jià)療效。在意向性治療人群中NP＋安慰劑組164例，NP＋endostar組322例，試驗(yàn)組和對(duì)照組的組間分布平衡（P值均＞0.05），具有可比性。NP+恩度(n=322)NP+安慰劑(n=164)P值前瞻性預(yù)測(cè)緩解率，RR35.4%19.5%0.003臨床受益率，CBR73.29%64.02%0.035腫瘤進(jìn)展時(shí)間，TTP6.3月3.6月0.0000生活質(zhì)量，QoL治療結(jié)束時(shí)，治療組比對(duì)照組的QOL評(píng)分提高（P＝0.0155），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后，在臨床癥狀緩解率（包括咳嗽、咳痰、咯血、胸痛），治療組略高于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。嚴(yán)重不良事件0.92%1.20%1.00其他不良事件5.83%4.19%0.53endostar2003年4月至2004年6月共有493例總結(jié)抗血管形成治療主要是通過(guò)阻斷新生血管的形成,從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)、減少和預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移,是一種“截?cái)嗉Z草”治療腫瘤的新策略。基于該類(lèi)藥物與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的良好療效，今后將著重在其聯(lián)合用藥方面展開(kāi)深入研究。伴隨抗腫瘤血管生成的研究不斷深入,該類(lèi)藥物的產(chǎn)生機(jī)制和抑瘤機(jī)制不斷被闡明,它將會(huì)在腫瘤治療中起著越來(lái)越大的作用?？偨Y(jié)抗血管形成治療主要是通過(guò)阻斷新生血管的形成,從而抑Thanks!Thanks!抑制新生血管生成的抗腫瘤藥物的臨床藥理抑制新生血管生成的抗腫瘤藥物的臨床藥理41癌癥是當(dāng)今最難以治愈的疾病之一，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康和生存。對(duì)于癌癥治療的研究一直沒(méi)有停止，就目前而言，主要的治療方案是手術(shù)、放療和化療。

2癌癥是當(dāng)今最難以治愈的疾病之一，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康和生存421971年美國(guó)科學(xué)家JudahFolkman等從腫瘤萃取液中分離出了腫瘤血管生成因子TAF，并提出如果抑制了TAF的活性可以阻滯惡性腫瘤的生長(zhǎng)，這使對(duì)該領(lǐng)域的研究熱潮再次升起。但是，直到18年以后，NapoleoneFerrara才純化并鑒定出血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）基因，隨后克隆并進(jìn)行了功能上的研究，而且，他們用封閉性抗體為VEGF刺激腫瘤血管發(fā)生和生長(zhǎng)提供了最終的證據(jù)?；谶@些研究，2004年美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了貝伐單抗(Avastin)來(lái)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。31971年美國(guó)科學(xué)家JudahFolkman等從腫瘤萃取43餓死學(xué)說(shuō)通過(guò)阻斷腫瘤新生血管的生成，切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給，達(dá)到抑制腫瘤侵襲、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的目的。4餓死學(xué)說(shuō)通過(guò)阻斷腫瘤新生血管的生成，切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給，達(dá)44新生血管的生成①缺氧誘導(dǎo)因子↑

②VEGF↑

③形成血管雛形

④內(nèi)皮細(xì)胞↑

⑤成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)，形成新的血管

缺氧條件?。?/p>

腫瘤新生血管生成過(guò)程5新生血管的生成①缺氧誘導(dǎo)因子↑②VEGF↑③形成血45有了新生血管作為養(yǎng)分和氧氣的供給通路，腫瘤細(xì)胞就可以大量的繁殖生長(zhǎng)。癌細(xì)胞快速增值癌變開(kāi)始癌細(xì)胞分裂癌變完全擴(kuò)散6有了新生血管作為養(yǎng)分和氧氣的供給通路，腫瘤細(xì)胞就可以大量的46抑制新生血管生成的主要靶點(diǎn)微血管促進(jìn)因子微血管抑制因子VEGF及VEGFR內(nèi)皮抑素（endostatin）bFGF（堿性成纖維生長(zhǎng)因子）血管抑素（angiostatin）整合素血小板反應(yīng)蛋白-1促血管生成素其他（金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶抑制劑）7抑制新生血管生成的主要靶點(diǎn)微血管促進(jìn)因子微血管抑制因子VE47Drugname中文名CompanyAction/TargetBevacizumab貝伐單抗GenentechVEGFSorafenib索拉非尼BayerAGVEGFR-2/3antagonistEverolimus依維莫司NovartisAGmTOR、HIFSunitinib舒尼替尼PfizerIncVEGFR-2antagonistRexin-GEpeiusBiotechnologiesAngiogenesisinhibitorIrsogladine伊索拉定NipponShinyakuAngiogenesisinhibitorNSC-631570白屈菜堿UkrainianAnti-CancerInstituteAngiogenesisinhibitorDasatinib達(dá)沙替尼Bristol-MyersSquibbAngiogenesisinhibitorPegaptanib哌加他尼GileadSciencesVEGFRantagonistYH-16恩度YantaiMedgene(Simsere)EndostatinThalidomide沙利度胺CelgeneVEGF已經(jīng)上市的藥物世界第一研究熱點(diǎn)中國(guó)第一8Drugname中文名CompanyAction/TarAvastin（Bevacizumab，貝伐單抗）

-----世界首個(gè)血管生成抑制藥Avastin是Genentech公司于2004年2月26日獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，上市用于治療晚期直腸癌的一線用藥，這也是世界上首個(gè)批準(zhǔn)上市的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑。Avastin（Bevacizumab，貝伐單抗）

Avastin特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體Flt-1及KDR結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷對(duì)腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要的血液、氧氣和其他生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，使之無(wú)法在體內(nèi)生長(zhǎng)和散播轉(zhuǎn)移，令化療能夠在腫瘤中有效發(fā)揮作用,進(jìn)而延緩腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

Avastin特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者【適應(yīng)癥】直腸癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌【毒理研究】目前還沒(méi)有關(guān)于Avastin對(duì)人和動(dòng)物致癌性的數(shù)據(jù)。

Avastin可能損害生育能力。【藥代動(dòng)力學(xué)】靜脈給藥后，平均清除半衰期為20天（范圍11～50天），預(yù)測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間為100天。

沒(méi)有發(fā)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)血藥濃度與患者的年齡、性別之間有相關(guān)性。

【用法用量】

推薦劑量為5mg/kg，每2周靜脈注射1次直至疾病進(jìn)展。

在主要手術(shù)后28天內(nèi)不應(yīng)開(kāi)始Avastin治療。開(kāi)始治療前，手術(shù)切口應(yīng)完全愈合。

【適應(yīng)癥】直腸癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌【毒理研究】目不良反應(yīng)最常見(jiàn)不良反應(yīng)為：無(wú)力、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困難、剝脫性皮炎、蛋白尿。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為：胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。Genentech和FDA通知醫(yī)務(wù)工作人員有關(guān)改動(dòng)Avastin藥物說(shuō)明書(shū)中的警告與副作用部分：

1）會(huì)引起一種非常罕見(jiàn)的腦部毛細(xì)血管溢漏綜合癥(RPLS)

RPLS是一種和高血壓、液體潴留以及免疫抑制劑在血管內(nèi)膜的細(xì)胞毒性效果的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要癥狀表現(xiàn)為：頭痛、癲癇、嗜睡、意識(shí)不清、失明和其它一些視覺(jué)與神經(jīng)系統(tǒng)的疾患?？赡懿l(fā)輕度到重度高血壓。據(jù)報(bào)告這些癥狀是在服用Avastin16個(gè)小時(shí)到一年的中發(fā)生的。

2）鼻間隔穿孔不良反應(yīng)最常見(jiàn)不良反應(yīng)為：無(wú)力、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹注意事項(xiàng)●胃腸穿孔／傷口愈合并發(fā)癥

使用Avastin可并發(fā)胃腸道穿孔和傷口開(kāi)裂，有時(shí)甚至是致命的。胃腸穿孔，有時(shí)伴有腹腔內(nèi)膿腫，可發(fā)生在應(yīng)用Avastin的全過(guò)程(但和使用時(shí)間的長(zhǎng)短沒(méi)有相關(guān)性)。

如果患者在應(yīng)用Avastin的過(guò)程中出現(xiàn)胃腸穿孔或需要醫(yī)療干預(yù)的傷口開(kāi)裂，那Avastin應(yīng)永久停用。為了避免Avastin治療影響傷口愈合/傷口開(kāi)裂，在應(yīng)用Avastin治療結(jié)束后要間隔多長(zhǎng)時(shí)間再進(jìn)行選擇性手術(shù)，目前還沒(méi)有定論。

●出血

在應(yīng)用Avastin和化療聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌患者中出現(xiàn)出血，在一個(gè)小型的采用Avastin和化療聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌研究中發(fā)現(xiàn)，病理組織學(xué)為鱗癌的嚴(yán)重或致命出血發(fā)生率為31%，而腺癌的發(fā)生率僅為4%，但單獨(dú)采用化療的無(wú)一例發(fā)生。近期發(fā)生過(guò)出血的患者不應(yīng)接受Avastin治療。注意事項(xiàng)

●免疫原性

作為一種治療用的蛋白質(zhì)，必然存在潛在的免疫原性。在接受Avastin治療的患者中抗體的發(fā)生率目前還沒(méi)有充分的結(jié)論。500名接受Avastin治療的患者的血清中，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，沒(méi)有高滴度的抗Avastin抗體存在?！裱獕罕O(jiān)測(cè)

在接受Avastin治療期間，應(yīng)每2-3周監(jiān)測(cè)其血壓。如果出現(xiàn)高血壓的患者應(yīng)更加頻繁監(jiān)測(cè)其血壓。由于接受Avastin治療而誘發(fā)或加重高血壓而停藥的患者，應(yīng)繼續(xù)定期監(jiān)測(cè)其血壓。●實(shí)驗(yàn)室檢查

接受Avastin治療的患者應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的尿液檢查以監(jiān)測(cè)是否誘發(fā)或加重蛋白尿。患者出現(xiàn)2+或更嚴(yán)重的蛋白尿時(shí)應(yīng)檢查24小時(shí)尿做進(jìn)一步評(píng)價(jià)。不要和葡萄糖溶液混合使用●免疫原性

作為一種治療用的蛋白質(zhì)，必然存在潛在的免疫原性。54

恩度（Endostar）

-----中國(guó)首個(gè)血管生成抑制藥1997年，美國(guó)哈佛大學(xué)Folkman教授首次發(fā)現(xiàn)一種內(nèi)源性的腫瘤抑制因子Endostatin，作為天然存在的蛋白片斷，可以抑制血管形成。但由于利用酵母菌生產(chǎn)Endostatin的產(chǎn)率極低而且成本高昂，最終被放棄。2000年開(kāi)始，我國(guó)的羅永章教授經(jīng)過(guò)幾年的努力解決了這一瓶頸，創(chuàng)造了屬于中國(guó)人自己的血管內(nèi)皮抑制素---恩度（Endostar）。15恩度（E55

缺氧條件??！

①缺氧誘導(dǎo)因子↑

②VEGF↑

③形成血管雛形

④內(nèi)皮細(xì)胞↑

⑤成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)，形成新的血管

恩度藥理作用---抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移16缺氧條件?。、偃毖跽T導(dǎo)因子↑②VEGF↑③Ⅰ期臨床試驗(yàn)主要是確定恩度的最大耐受劑量(MTD),并研究藥動(dòng)學(xué)。研究提示,恩度劑量限制性毒性(DLT)為各種心臟不良反應(yīng),包括竇性心律不齊和陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速等,少數(shù)患者出現(xiàn)心悸、頭暈、頭痛及疲勞等不適反應(yīng),停藥后消失。在10例手術(shù)和放化療無(wú)效的腫瘤患者中使用恩度,1例黑色素瘤患者病情好轉(zhuǎn),5例病情穩(wěn)定。部分患者出現(xiàn)多汗、疲乏、胸悶、T波低平及偶發(fā)室性早搏等不良反應(yīng)。療效具有時(shí)間依賴性。個(gè)體間藥物濃度-時(shí)間曲線差異很大。健康志愿者的藥動(dòng)學(xué)近似線性。因此,人體對(duì)恩度的耐受性良好,健康受試者單次給藥的MTD為120mg/m2,晚期腫瘤患者連續(xù)給藥MTD為15mg/(m2·d)。初步觀察表明恩度有一定療效,推薦Ⅰ期臨床給藥劑量為15mg/(m2·d),連續(xù)28天為1個(gè)周期。

恩度Ⅰ-Ⅲ期臨床結(jié)果ⅠⅠ期臨床試驗(yàn)主要是確定恩度的最大耐受劑量(MTD),并研究藥

Ⅱ期臨床試驗(yàn)包括Ⅱa期和Ⅱb期臨床試驗(yàn)Ⅱa期臨床試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)9家醫(yī)院開(kāi)展,評(píng)價(jià)了恩度治療晚期復(fù)治NSCLC的有效率(RR)、TTP、對(duì)生活質(zhì)量的影響及不良反應(yīng),并為臨床確定合適的用藥劑量。結(jié)果顯示,恩度對(duì)多程化療后復(fù)發(fā)的NSCLC有一定的抗腫瘤活性,安全性較好,臨床受益率高,建議采用7.5mg/m2作為臨床常規(guī)用量。Ⅱb期臨床試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)11家醫(yī)院開(kāi)展,觀察了恩度聯(lián)合NP方案（長(zhǎng)春瑞濱加順鉑

）治療晚期NSCLC的療效和安全性。結(jié)果表明,與單用NP方案比較,恩度聯(lián)合NP方案有增加療效且降低不良反應(yīng)的趨勢(shì),值得進(jìn)一步研究。

ⅡⅡ期臨床試驗(yàn)包括Ⅱa期和Ⅱb期臨床試驗(yàn)Ⅱ用于評(píng)價(jià)恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC的療效和安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn),在24家醫(yī)院(493例患者)進(jìn)行。結(jié)果表明,恩度與NP方案聯(lián)合具有協(xié)同作用,能明顯提高晚期NSCLC的RR及中位TTP。恩度安全性較好,未明顯增加化療的不良反應(yīng)大多數(shù)臨床受益的患者,隨著腫瘤緩解,生活質(zhì)量提高。患者生存與恩度使用周期數(shù)相關(guān),有效患者在能耐受的情況下應(yīng)盡可能完成4個(gè)周期治療。

Ⅲ用于評(píng)價(jià)恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC的療效和安全性的Ⅲ適應(yīng)癥聯(lián)合NP方案（長(zhǎng)春瑞濱加順鉑）化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。用法用量本品為靜脈給藥，臨用時(shí)將本品加入250～500ml生理鹽水中，勻速靜脈點(diǎn)滴，滴注時(shí)間3～4小時(shí)。

與NP化療方案聯(lián)合給藥時(shí)，本品在治療周期的第1～14日，每天給藥一次，每次7.5mg/m2（1.2×105U/m2），連續(xù)給藥14天，休息一周，再繼續(xù)下一周期治療。通?？蛇M(jìn)行2～4個(gè)周期的治療。臨床推薦醫(yī)師在患者能夠耐受的情況下可適當(dāng)延長(zhǎng)本品使用時(shí)間。注意事項(xiàng)⒈過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最?lèi)生物制品有過(guò)敏史者慎用；

⒉有嚴(yán)重心臟病或病史者，包括：有記錄的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需藥物治療的心絞痛、臨床明確診斷心瓣膜疾病、心電圖嚴(yán)重心肌梗塞病史以及頑固性高血壓者慎用。本品臨床使用過(guò)程中應(yīng)定期進(jìn)行心電檢測(cè)，出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)者應(yīng)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)；

⒊本品為無(wú)色澄明液體，如遇有渾濁、沉淀等異?，F(xiàn)象，則不得使用。

藥物互相作用在臨床使用時(shí)，應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。

適應(yīng)癥聯(lián)合NP方案（長(zhǎng)春瑞濱加順鉑）化療方案用于治療初治或臨床試驗(yàn)已表明,患者長(zhǎng)期使用恩度耐受性良好,常見(jiàn)不良反應(yīng)主要為心臟不良反應(yīng),少見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)主要有消化系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚及附件的過(guò)敏反應(yīng),未觀察到與藥物不良反應(yīng)相關(guān)的死亡病例。國(guó)外Ⅰ期臨床試驗(yàn)和國(guó)內(nèi)Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn),重組內(nèi)皮抑制素可導(dǎo)致室上性心動(dòng)過(guò)速,國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中心律失常發(fā)生率恩度組略高于對(duì)照組,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外,由于抗血管生成作用,恩度可能存在潛在的與抗VEGF藥物（如Avastin）類(lèi)似導(dǎo)致出血的不良反應(yīng),這仍需要進(jìn)一步觀察。安全

性臨床試驗(yàn)已表明,患者長(zhǎng)期使用恩度耐受性良好,常見(jiàn)不良反應(yīng)主要Nexavar(sorafenib，索拉非尼)

Sorafenib是全球首個(gè)口服多激酶抑制劑，治療晚期腎細(xì)胞癌癥和腫瘤的藥物，由Bayer/Onyx共同研發(fā)，2005年12月20日獲FDA批準(zhǔn)上市。

Nexavar(sorafenib，索拉非尼)Sorafe藥理作用機(jī)制Sorafenib具有雙重的抗癌癥和腫瘤作用：①通過(guò)阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制癌癥和腫瘤細(xì)胞的增殖；②通過(guò)作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷癌癥和腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到遏制癌癥和腫瘤生長(zhǎng)的目的。

藥理作用機(jī)制Sorafenib具有雙重的抗癌癥和腫瘤作用：①適應(yīng)癥索拉非尼最初被批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌（最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)型）；2007年12月3日又獲得FDA批準(zhǔn)增加肝癌這項(xiàng)重大的適應(yīng)癥。此外，目前世界各地還有近50項(xiàng)應(yīng)用索拉非尼治療其他多種癌癥的各類(lèi)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。

適應(yīng)

癥適應(yīng)癥索拉非尼最初被批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌（最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)不良反應(yīng)索拉非尼引起的常見(jiàn)不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現(xiàn)水皰。在臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的與治療有關(guān)的不良事件有腹瀉、皮疹／脫屑、疲勞、手足部皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓和食欲減退。

注意事項(xiàng)血壓：建議在索拉非尼治療頭６周內(nèi)每周檢測(cè)一次血壓。出血：由于索拉非尼可增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此，同時(shí)合用華法林治療的患者應(yīng)定期進(jìn)行相關(guān)檢查；有活動(dòng)性出血（如胃腸道出血）傾向的患者應(yīng)慎用索拉非尼。在服用索拉非尼期間，患者不宜進(jìn)行肌肉注射，這主要是因?yàn)樗骼悄峥赡苷T發(fā)血小板減少，使得患者容易出現(xiàn)出血、碰傷或血腫等情況。骨髓抑制：曾經(jīng)有報(bào)道索拉非尼可能引起骨髓抑制（如中性粒細(xì)胞減少和血小板減少），所以，即往進(jìn)行過(guò)骨髓抑制治療（包括放療和化療）的患者在應(yīng)用索拉非尼時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。感染：活動(dòng)性感染（包括真菌感染或病毒感染）患者在應(yīng)用索拉非尼前宜先進(jìn)行相關(guān)治療。曾經(jīng)感染過(guò)帶狀皰疹、單純皰疹等皰疹病毒或者有其他病毒感染即往史的患者，在進(jìn)行化療后，其感染有可能復(fù)發(fā)。孕婦用藥FDA將此藥列入妊娠期應(yīng)用危險(xiǎn)性分類(lèi)D類(lèi)，因此，孕期女性在服用索拉非尼期間應(yīng)采取避孕措施；若在服藥期間懷孕，醫(yī)生應(yīng)明確告知患者此藥對(duì)胎兒的危害性。在服用索拉非尼期間，最好不要進(jìn)行哺乳。

索拉非尼引起的常見(jiàn)不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌劑量及用藥索拉非尼為一種紅色、薄膜衣片劑，規(guī)格為每片200mg。索拉非尼治療腎細(xì)胞癌的推薦劑量為400mg，每天2次，不可與食物同服，告知患者最好空腹服藥（宜在進(jìn)食2小時(shí)前或進(jìn)食2小時(shí)后服藥）。制藥廠商建議，除非索拉非尼療效降低或患者不能耐受其毒性反應(yīng)，否則該藥可以一直長(zhǎng)期使用。若患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，索拉非尼給藥劑量可降低到400mg，每天1次或隔天1次。當(dāng)患者在服藥期間出現(xiàn)手足部皮疹，應(yīng)及時(shí)聯(lián)絡(luò)醫(yī)生進(jìn)行相應(yīng)處理。若患者忘記服藥，下一次服藥時(shí)也無(wú)需加大劑量。藥物互相作用索拉非尼與阿霉素或依立替康合用時(shí)，后兩者的藥時(shí)曲線下面積(AUC)將分別增加21％和26％～42％，一般建議索拉非尼與上述兩種藥物合用時(shí)應(yīng)注意密切觀察。索拉非尼與酮康唑合用時(shí)較安全。從理論上說(shuō)，任何能夠誘導(dǎo)CYP3A4的藥物均能加快索拉非尼的代謝，降低其血藥濃度和臨床療效。索拉非尼是CYP2C9的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，因此，它有可能會(huì)升高其他經(jīng)CYP2C9代謝的藥物的血藥濃度。當(dāng)索拉非尼與其他治療范圍較窄的CYP2C9底物（如塞來(lái)昔布、雙氯芬酸、屈大麻酚、苯妥英或磷苯妥英、吡羅昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和華法林等）合用時(shí)應(yīng)注意觀察，以防出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。索拉非尼為一種紅色、薄膜衣片劑，規(guī)格為每片200mg。索拉非其他藥物依維莫司舒尼替尼達(dá)沙替尼哌加他尼沙利度胺其他藥物依維莫司舒尼替尼哌加他尼依維莫司(everolimus，Cerican)依維莫司是mTOR（新生血管調(diào)控中心）的抑制劑mTOR通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）介導(dǎo)血管內(nèi)皮的增生、存活和轉(zhuǎn)移。mTOR還調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子

缺氧條件?。?/p>

①缺氧誘導(dǎo)因子②VEGF

③形成血管雛形

④內(nèi)皮細(xì)胞

⑤成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)，形成新的血管

依維莫司mTOR××依維莫司(everolimus，Cerican)缺氧條件依維莫司是諾華公司以Certican為商品名于2003年在歐洲首次獲得批準(zhǔn)，用于預(yù)防心臟和腎移植患者的器官排異。目前在超過(guò)60個(gè)國(guó)家有售。由于試驗(yàn)中期結(jié)果顯示依維莫司與安慰劑相比，顯著延長(zhǎng)晚期腎癌患者無(wú)疾病進(jìn)展生存，獨(dú)立監(jiān)察委員會(huì)提前中止了III期臨床研究。試驗(yàn)結(jié)果證明，每天只需服用一片依維莫司，通過(guò)持續(xù)地對(duì)mTOR的靶向抑制而達(dá)到高效的抗腫瘤效果，滿足了治療需求。諾華公司計(jì)劃于2008年下半年以此試驗(yàn)結(jié)果在全球范圍申請(qǐng)腎細(xì)胞癌的注冊(cè)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括口腔潰瘍、高血脂、高血糖、皮疹、血紅蛋白低、磷酸鹽水平低以及肺部炎癥。

依維莫司是諾華公司以Certican為商品名于2003年在歐舒尼替尼（Sunitinib）舒尼替尼是美國(guó)輝瑞公司研制的新型靶向抗腫瘤藥物,于2006年2月被FDA批準(zhǔn)上市,用于治療胃腸間質(zhì)腫瘤和晚期腎細(xì)胞癌。這是該機(jī)構(gòu)首次批準(zhǔn)能同時(shí)治療兩種適應(yīng)癥的抗腫瘤藥物。同時(shí),是第一個(gè)被歐盟批準(zhǔn)為治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC)一線用藥的靶向酪氨酸激酶受體（包括VEGFR、PDGFR等）抑制劑。舒尼替尼化學(xué)式舒尼替尼（Sunitinib）舒尼替尼是美國(guó)輝瑞公司研制的新臨床研究中舒尼替尼常見(jiàn)毒副作用多為輕、中度,