基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)課件

基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)一、概況二、藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)三、已知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)四、未知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)五、藥物設(shè)計(jì)與組合化學(xué)的關(guān)系六、展望基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)一、概況1藥物研發(fā)的平均周期

先導(dǎo)化合物及其優(yōu)化隨機(jī)篩選10000~20000個(gè)化合物藥物候選物臨床前研究臨床研究市場(chǎng)理論計(jì)算、分子模擬計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)2~3年2~3年2~3年2~3年3~4年平均10~12年，耗資2.0億~3.5億美元藥物研發(fā)的平均周期先導(dǎo)化合物隨機(jī)篩選藥物候選物臨床2國際制藥工業(yè)產(chǎn)值2001年全球處方藥總產(chǎn)值=3080億美元5年平均增長(zhǎng)率=14%國際制藥工業(yè)產(chǎn)值2001年全球處方藥總產(chǎn)值=3080億美3產(chǎn)值預(yù)計(jì)增長(zhǎng)速度增長(zhǎng)將會(huì)繼續(xù)下個(gè)二十年將以類似的速度增長(zhǎng)老齡化人口慢性疾病將會(huì)更多(如心臟病，糖尿病，關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，老年性慢性支氣管炎)新藥的不斷出現(xiàn)需要開發(fā)特別是適用于長(zhǎng)期使用的更有效、更安全的藥物未滿足的醫(yī)療需要產(chǎn)值預(yù)計(jì)增長(zhǎng)速度增長(zhǎng)將會(huì)繼續(xù)4國外大公司的研發(fā)投入

*Note:MerckCo.totalrevenueis$40billionwhichincludessalesfromitsMerck-MedcoPBMdivision.（十億美元）（2000年）國外大公司的研發(fā)投入*Note:MerckCo.to5創(chuàng)新的力量不斷發(fā)現(xiàn)及商品化更新更好的藥是制藥業(yè)的動(dòng)力和源泉擴(kuò)大“老”市場(chǎng)關(guān)節(jié)炎類疾病/消炎止痛:Celebrex($2.6Bn),Vioxx($2.2Bn)糖尿病:Glucophage($1.2Bn)消炎:Augmentin($1.7Bn),Cipro($1.6Bn)創(chuàng)造新市場(chǎng)偉哥:Viagra($1Bn)治療骨質(zhì)疏松:Fosamax($1Bn)婦女保健:Premarin($1.2Bn)創(chuàng)新的力量不斷發(fā)現(xiàn)及商品化更新更好的藥是制藥業(yè)的動(dòng)力和源泉6藥物研發(fā)突飛猛進(jìn)研發(fā)中的藥物藥物研發(fā)突飛猛進(jìn)研發(fā)中的藥物7解決問題的出路是盡快提高我國藥物設(shè)計(jì)的水平我國制藥工業(yè)的規(guī)模居于世界前列我國創(chuàng)制新藥的能力十分有限解決問題的出路是盡快提高我國藥物設(shè)計(jì)的水平我國制藥工業(yè)的規(guī)模8國內(nèi)現(xiàn)狀：挑戰(zhàn)和機(jī)遇醫(yī)藥工業(yè)的總產(chǎn)值只占世界醫(yī)藥市場(chǎng)總銷售額的3％～5％

生產(chǎn)藥物的98％都是仿制的

藥品專利法的實(shí)施及進(jìn)入WTO對(duì)仿制的限制將越來越嚴(yán)研發(fā)資金投入嚴(yán)重不足擁有與國際上相近的人才和技術(shù)低成本、低消耗、大市場(chǎng)必須改變藥業(yè)投資的舊觀念從仿制為主到高科技帶動(dòng)下的研發(fā)創(chuàng)新為主

把握機(jī)遇，創(chuàng)制我國自己的新藥并進(jìn)入國際市場(chǎng)國內(nèi)現(xiàn)狀：挑戰(zhàn)和機(jī)遇醫(yī)藥工業(yè)的總產(chǎn)值只占世界醫(yī)藥市場(chǎng)總銷售額9后基因組時(shí)代藥物研發(fā)策略的重大變化嘗試法萬分之一到十萬分之一的成功率低效率高副作用8-12年推向市場(chǎng)少于500個(gè)藥物作用靶標(biāo)需5億美元作用才能投入市場(chǎng)針對(duì)基因與蛋白質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助方法高成功率6-8年推向市場(chǎng)將有5,000-10,000藥物作用靶標(biāo)降低費(fèi)用40％左右2000后基因組時(shí)代后基因組時(shí)代藥物研發(fā)策略的重大變化嘗試法針對(duì)基因與蛋白質(zhì)的藥10藥物開發(fā)的一般過程先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生先導(dǎo)化合物的優(yōu)化活性測(cè)定臨床前研究臨床研究藥物10-12年的時(shí)間藥物開發(fā)的一般過程先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生11藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)12藥物設(shè)計(jì)的分類1、已知受體三維結(jié)構(gòu)的情形根據(jù)受體結(jié)構(gòu)尋找新類型的先導(dǎo)化合物受體與已知化合物作用研究，先導(dǎo)物的優(yōu)化復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)探針?biāo)阉鞣ㄗ杂赡芪_計(jì)算2、未知受體三維結(jié)構(gòu)的情形系列化合物的定量構(gòu)效關(guān)系研究藥效團(tuán)模型藥物設(shè)計(jì)的分類1、已知受體三維結(jié)構(gòu)的情形13基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)一、概況二、藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)三、已知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)四、未知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)五、藥物設(shè)計(jì)與組合化學(xué)的關(guān)系六、展望基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)一、概況14藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)藥物與受體作用的鎖-鑰模型剛性作用，誘導(dǎo)契合實(shí)驗(yàn)方法：X-射線晶體學(xué)，NMR，CD，熒光，微量量熱法，等基于藥物作用機(jī)制的設(shè)計(jì)剛剛開始藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)藥物與受體作用的鎖-鑰模型15TwoKeyIssuesinLock-KeyModelHowtodockthedrugmoleculetoitstarget differentdockingalgorithmsrigiddocking:rotation&translation softdockingHowtocalculatethebindingfreeenergyTwoKeyIssuesinLock-KeyMod16基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)課件17ProblemsinMolecularRecognitionattractionswhentheyarefarawayconformationalchangesandinducedfitenergetictermsdesolvationdipole-dipole,orbital...ProblemsinMolecularRecognit18分子識(shí)別與分子對(duì)接分子識(shí)別的作用基礎(chǔ)-分子間弱相互作用vanderWaalsinteractionH-bondselectrostaticdipole-dipoleorbital-orbitalsolventeffect…….分子識(shí)別的廣泛存在性生物大分子的相互作用，信號(hào)傳導(dǎo)，生物調(diào)控材料組裝超分子催化劑設(shè)計(jì)…...分子識(shí)別與分子對(duì)接分子識(shí)別的作用基礎(chǔ)-分子間弱相互作用19分子對(duì)接計(jì)算一、剛體對(duì)接旋轉(zhuǎn)+平移，6個(gè)自由度分子對(duì)接計(jì)算一、剛體對(duì)接201.已知作用位點(diǎn)及一組距離限制距離幾何算法Monte-Carlo模擬退火對(duì)接初始位置確定三個(gè)隨機(jī)數(shù)：（1）哪個(gè)自由度變 （2）變化步長(zhǎng)（平移~2埃，旋轉(zhuǎn)~45度） （3）是否接受變化Edock=K(ri)(ri-r0)2K(ri)=500ri<=1.5埃20ri>1.5埃CAB6rr1.已知作用位點(diǎn)及一組距離限制CAB6rr212.未知作用位點(diǎn) 形狀互補(bǔ) 表面模式互補(bǔ) 表面最小二乘擬合 computer-visionmehtod2.未知作用位點(diǎn)223.打分標(biāo)準(zhǔn)幾何匹配好壞結(jié)合能結(jié)合面分析對(duì)于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)（如抗原-抗體，酶-蛋白抑制劑）interfacearea~1500埃2，hydrogenbonds:8~13pairspackingdensity:similartoproteincore3.打分標(biāo)準(zhǔn)23二、柔性對(duì)接1.Softdocking

表面平滑處理，允許原子相互穿透2.配體構(gòu)象變化受體-多肽體系，受體誘導(dǎo)多肽構(gòu)象變化3.受體構(gòu)象變化側(cè)鏈構(gòu)象，主鏈4.受體+配體構(gòu)象變化induced-fit二、柔性對(duì)接24常用的對(duì)接程序DOCK4.0,DOCK5.0AutoDockFlexFT-DOCKGRAMM…...常用的對(duì)接程序25ReferencesforDocking1.Curr.Opin.Struc.Biol.1993,3:265-2692.ProteinEngineering1994,7:39-46Molecularsurfacerecognitionbyacomputervision-basedtechnique3.J.Mol.Biol.1992,225:849-858Dockingbyleast-squaresfittingofmolecularsurfacepatternsReferencesforDocking26SCORE:ANewEmpiricalMethodfor

EstimatingtheBindingAffinity

ofaProtein-LigandComplexRenxiaoWang,LiangLiu,LuhuaLai,andYouqiTangInstituteofPhysicalChemistry,PekingUniversityJ.Mol.Model.1998,4,379-394.SCORE:ANewEmpiricalMethod27Whytopredictbindingaffinity?DatabasesearchDenovomethodManuallydesignRankthecandidatesSynthesis&bioassayItisthecentralissueinstructure-baseddrugdesign.Whytopredictbindingaffinit28EnergeticsoftheBindingProcess

DissectingthebindingfreeenergyintocomponentsInteractionenergybetweenligandandprotein (enthalpic)Overalllossinentropyduetoassociation (entropic)Hydrophobiceffect (entropic)Entropylossduetorotationalconstraints

(entropic)Changesinconformationalenergyuponbinding (enthalpic)=+++EnergeticsoftheBindingProc29Protein-LigandInteractionsElectrostaticinteractionCoordinatebondingwithmetalionVanderWaalsinteractionHydrogenbondingKinteraction=k1KSB+k2KIB+k3KVC+k4KVB+k5KHBProtein-LigandInteractionsEle30SCOREequationTakingaccountforVDWinteraction,hydrogenbonding,hydrophobicinteraction,deformationentropyloss

andmetal-bondinguponprotein-ligandbindingprocess.SCOREequationTakingacco31CorrelationbetweenthecalculatedpKdvaluesandtheexperimentalvaluesof170protein-ligandcomplexesCorrelationbetweenthecalcul32AtomicBindingScore

Theoverallbindingaffinitycanbedecomposed

intothecontributionofindividualatoms.ALOHA!AtomicBindingScore

Theover33XLOGP:ANewAtom-AdditionMethodforCalculatingPartitionCoefficientsRenxiaoWang,YingFu,andLuhuaLaiInstituteofPhysicalChemistry,PekingUniversityJ.Chem.Inf.Comput.Sci.1997,37,615-621Using80atomtypes(C,H,O,N,S,P,halogens)and5correctionfactorsXLOGP:ANewAtom-AdditionMet34CorrelationbetweenthecalculatedlogPvaluesandtheexperimentalvaluesof1831organiccompoundsCorrelationbetweenthecalcul35Molecularlipophilicitypotential(MLP)ofmelatoninMolecularlipophilicitypotent36高通量虛擬篩選策略已知靶蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)化合物數(shù)據(jù)庫~300萬ACD-3D,化學(xué)試劑數(shù)據(jù)庫CSD,小分子晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫NCI-3D,MDDR,已報(bào)導(dǎo)過的藥用化合物數(shù)據(jù)庫CA，化學(xué)文摘中的化合物天然產(chǎn)物及中草藥數(shù)據(jù)庫高通量并行計(jì)算方法高通量虛擬篩選策略已知靶蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)化合物數(shù)據(jù)庫~300萬高37計(jì)算機(jī)虛擬篩選策略靶蛋白先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物小分子庫預(yù)測(cè)無抑制活性預(yù)測(cè)無抑制活性計(jì)算機(jī)虛擬篩選策略靶蛋白先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物小分子庫預(yù)測(cè)無抑38常用的計(jì)算機(jī)虛擬篩選策略反向數(shù)據(jù)庫篩選常用的計(jì)算機(jī)虛擬篩選策略反向數(shù)據(jù)庫篩選39文獻(xiàn)閱讀及討論要求Murray,C.W.,Baxter,C.A.,Frenkel,A.D.,Thesensitivityoftheresultsofmoleculardockingtoinducedfiteffects:Applicationtothrombin,thermolysinandneuraminidase.

J.Compt.-AidedMol.Design13:547-562(1999)(1)Docking算法在藥物設(shè)計(jì)中的作用。(2)PRO_LEADS采用何種方法進(jìn)行配體的柔性對(duì)接？(3)結(jié)合親合性的計(jì)算方法及合理性？(4)在受體與配體的對(duì)接過程中應(yīng)該考慮哪些構(gòu)象變化（分子柔性），現(xiàn)有的程序可以處理哪些，哪些構(gòu)象變化是目前尚未考慮的？針對(duì)所存在的問題可能采取的策略？(5)三種不同蛋白對(duì)接研究的不同結(jié)果是什么？文獻(xiàn)閱讀及討論要求Murray,C.W.,Baxter,40基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)一、概況二、藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)三、已知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)四、未知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)五、藥物設(shè)計(jì)與組合化學(xué)的關(guān)系六、展望基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)一、概況41藥物研發(fā)的平均周期

先導(dǎo)化合物及其優(yōu)化隨機(jī)篩選10000~20000個(gè)化合物藥物候選物臨床前研究臨床研究市場(chǎng)理論計(jì)算、分子模擬計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)2~3年2~3年2~3年2~3年3~4年平均10~12年，耗資2.0億~3.5億美元藥物研發(fā)的平均周期先導(dǎo)化合物隨機(jī)篩選藥物候選物臨床42國際制藥工業(yè)產(chǎn)值2001年全球處方藥總產(chǎn)值=3080億美元5年平均增長(zhǎng)率=14%國際制藥工業(yè)產(chǎn)值2001年全球處方藥總產(chǎn)值=3080億美43產(chǎn)值預(yù)計(jì)增長(zhǎng)速度增長(zhǎng)將會(huì)繼續(xù)下個(gè)二十年將以類似的速度增長(zhǎng)老齡化人口慢性疾病將會(huì)更多(如心臟病，糖尿病，關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，老年性慢性支氣管炎)新藥的不斷出現(xiàn)需要開發(fā)特別是適用于長(zhǎng)期使用的更有效、更安全的藥物未滿足的醫(yī)療需要產(chǎn)值預(yù)計(jì)增長(zhǎng)速度增長(zhǎng)將會(huì)繼續(xù)44國外大公司的研發(fā)投入

*Note:MerckCo.totalrevenueis$40billionwhichincludessalesfromitsMerck-MedcoPBMdivision.（十億美元）（2000年）國外大公司的研發(fā)投入*Note:MerckCo.to45創(chuàng)新的力量不斷發(fā)現(xiàn)及商品化更新更好的藥是制藥業(yè)的動(dòng)力和源泉擴(kuò)大“老”市場(chǎng)關(guān)節(jié)炎類疾病/消炎止痛:Celebrex($2.6Bn),Vioxx($2.2Bn)糖尿病:Glucophage($1.2Bn)消炎:Augmentin($1.7Bn),Cipro($1.6Bn)創(chuàng)造新市場(chǎng)偉哥:Viagra($1Bn)治療骨質(zhì)疏松:Fosamax($1Bn)婦女保健:Premarin($1.2Bn)創(chuàng)新的力量不斷發(fā)現(xiàn)及商品化更新更好的藥是制藥業(yè)的動(dòng)力和源泉46藥物研發(fā)突飛猛進(jìn)研發(fā)中的藥物藥物研發(fā)突飛猛進(jìn)研發(fā)中的藥物47解決問題的出路是盡快提高我國藥物設(shè)計(jì)的水平我國制藥工業(yè)的規(guī)模居于世界前列我國創(chuàng)制新藥的能力十分有限解決問題的出路是盡快提高我國藥物設(shè)計(jì)的水平我國制藥工業(yè)的規(guī)模48國內(nèi)現(xiàn)狀：挑戰(zhàn)和機(jī)遇醫(yī)藥工業(yè)的總產(chǎn)值只占世界醫(yī)藥市場(chǎng)總銷售額的3％～5％

生產(chǎn)藥物的98％都是仿制的

藥品專利法的實(shí)施及進(jìn)入WTO對(duì)仿制的限制將越來越嚴(yán)研發(fā)資金投入嚴(yán)重不足擁有與國際上相近的人才和技術(shù)低成本、低消耗、大市場(chǎng)必須改變藥業(yè)投資的舊觀念從仿制為主到高科技帶動(dòng)下的研發(fā)創(chuàng)新為主

把握機(jī)遇，創(chuàng)制我國自己的新藥并進(jìn)入國際市場(chǎng)國內(nèi)現(xiàn)狀：挑戰(zhàn)和機(jī)遇醫(yī)藥工業(yè)的總產(chǎn)值只占世界醫(yī)藥市場(chǎng)總銷售額49后基因組時(shí)代藥物研發(fā)策略的重大變化嘗試法萬分之一到十萬分之一的成功率低效率高副作用8-12年推向市場(chǎng)少于500個(gè)藥物作用靶標(biāo)需5億美元作用才能投入市場(chǎng)針對(duì)基因與蛋白質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助方法高成功率6-8年推向市場(chǎng)將有5,000-10,000藥物作用靶標(biāo)降低費(fèi)用40％左右2000后基因組時(shí)代后基因組時(shí)代藥物研發(fā)策略的重大變化嘗試法針對(duì)基因與蛋白質(zhì)的藥50藥物開發(fā)的一般過程先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生先導(dǎo)化合物的優(yōu)化活性測(cè)定臨床前研究臨床研究藥物10-12年的時(shí)間藥物開發(fā)的一般過程先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生51藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)52藥物設(shè)計(jì)的分類1、已知受體三維結(jié)構(gòu)的情形根據(jù)受體結(jié)構(gòu)尋找新類型的先導(dǎo)化合物受體與已知化合物作用研究，先導(dǎo)物的優(yōu)化復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)探針?biāo)阉鞣ㄗ杂赡芪_計(jì)算2、未知受體三維結(jié)構(gòu)的情形系列化合物的定量構(gòu)效關(guān)系研究藥效團(tuán)模型藥物設(shè)計(jì)的分類1、已知受體三維結(jié)構(gòu)的情形53基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)一、概況二、藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)三、已知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)四、未知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)五、藥物設(shè)計(jì)與組合化學(xué)的關(guān)系六、展望基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)一、概況54藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)藥物與受體作用的鎖-鑰模型剛性作用，誘導(dǎo)契合實(shí)驗(yàn)方法：X-射線晶體學(xué)，NMR，CD，熒光，微量量熱法，等基于藥物作用機(jī)制的設(shè)計(jì)剛剛開始藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)藥物與受體作用的鎖-鑰模型55TwoKeyIssuesinLock-KeyModelHowtodockthedrugmoleculetoitstarget differentdockingalgorithmsrigiddocking:rotation&translation softdockingHowtocalculatethebindingfreeenergyTwoKeyIssuesinLock-KeyMod56基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)課件57ProblemsinMolecularRecognitionattractionswhentheyarefarawayconformationalchangesandinducedfitenergetictermsdesolvationdipole-dipole,orbital...ProblemsinMolecularRecognit58分子識(shí)別與分子對(duì)接分子識(shí)別的作用基礎(chǔ)-分子間弱相互作用vanderWaalsinteractionH-bondselectrostaticdipole-dipoleorbital-orbitalsolventeffect…….分子識(shí)別的廣泛存在性生物大分子的相互作用，信號(hào)傳導(dǎo)，生物調(diào)控材料組裝超分子催化劑設(shè)計(jì)…...分子識(shí)別與分子對(duì)接分子識(shí)別的作用基礎(chǔ)-分子間弱相互作用59分子對(duì)接計(jì)算一、剛體對(duì)接旋轉(zhuǎn)+平移，6個(gè)自由度分子對(duì)接計(jì)算一、剛體對(duì)接601.已知作用位點(diǎn)及一組距離限制距離幾何算法Monte-Carlo模擬退火對(duì)接初始位置確定三個(gè)隨機(jī)數(shù)：（1）哪個(gè)自由度變 （2）變化步長(zhǎng)（平移~2埃，旋轉(zhuǎn)~45度） （3）是否接受變化Edock=K(ri)(ri-r0)2K(ri)=500ri<=1.5埃20ri>1.5埃CAB6rr1.已知作用位點(diǎn)及一組距離限制CAB6rr612.未知作用位點(diǎn) 形狀互補(bǔ) 表面模式互補(bǔ) 表面最小二乘擬合 computer-visionmehtod2.未知作用位點(diǎn)623.打分標(biāo)準(zhǔn)幾何匹配好壞結(jié)合能結(jié)合面分析對(duì)于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)（如抗原-抗體，酶-蛋白抑制劑）interfacearea~1500埃2，hydrogenbonds:8~13pairspackingdensity:similartoproteincore3.打分標(biāo)準(zhǔn)63二、柔性對(duì)接1.Softdocking

表面平滑處理，允許原子相互穿透2.配體構(gòu)象變化受體-多肽體系，受體誘導(dǎo)多肽構(gòu)象變化3.受體構(gòu)象變化側(cè)鏈構(gòu)象，主鏈4.受體+配體構(gòu)象變化induced-fit二、柔性對(duì)接64常用的對(duì)接程序DOCK4.0,DOCK5.0AutoDockFlexFT-DOCKGRAMM…...常用的對(duì)接程序65ReferencesforDocking1.Curr.Opin.Struc.Biol.1993,3:265-2692.ProteinEngineering1994,7:39-46Molecularsurfacerecognitionbyacomputervision-basedtechnique3.J.Mol.Biol.1992,225:849-858Dockingbyleast-squaresfittingofmolecularsurfacepatternsReferencesforDocking66SCORE:ANewEmpiricalMethodfor

EstimatingtheBindingAffinity

ofaProtein-LigandComplexRenxiaoWang,LiangLiu,LuhuaLai,andYouqiTangInstituteofPhysicalChemistry,PekingUniversityJ.Mol.Model.1998,4,379-394.SCORE:ANewEmpiricalMethod67Whytopredictbindingaffinity?DatabasesearchDenovomethodManuallydesignRankthecandidatesSynthesis&bioassayItisthecentralissueinstructure-baseddrugdesign.Whytopredictbindingaffinit68EnergeticsoftheBindingProcess

DissectingthebindingfreeenergyintocomponentsInteractionenergybetweenligandandprotein (enthalpic)Overalllossinentropyduetoassociation (entropic)Hydrophobiceffect (entropic)Entropylossduetorotationalconstraints

(entropic)Changesinconformationalenergyuponbinding (enthalpic)=+++EnergeticsoftheBindingProc69Protein-LigandInteractionsElectrostaticinteractionCoordinatebondingwithmetalionVanderWaalsinteractionHydrogenbondingKinteraction=k1KSB+k2KIB+k3KVC+k4KVB+k5KHBProtein-LigandInteractionsEle70SCOREequationTakingaccountforVDWinteraction,hydrogenbonding,hydrophobicinteraction,deformationentropyloss

andmetal-bondinguponprotein-ligandbindingprocess.SCOREequationTakingacco71CorrelationbetweenthecalculatedpKdvaluesandtheexperimentalvaluesof170protein-ligandcomplexesCorrelationbetweenthecalcul72AtomicBindingScore

Theoverallbindingaffinitycanbedecomposed

intothecontributionofindiv