液體藥劑乳劑

乳劑

(emulsions)

定義乳劑系指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在另一種液體中所形成的非均相分散體系。分散非均相一種另一種乳劑均相（溶液）特征熱力學不穩(wěn)定體系——聚集動力學不穩(wěn)定體系——沉降或漂浮本節(jié)研究的主要內(nèi)容一、乳劑的類型、組成、特點二、乳化劑三、乳劑的附加劑四、乳劑的制備及常用設備五、乳劑的物理穩(wěn)定性及其影響因素六、復合型乳劑七、乳劑的質(zhì)量評定一、乳劑的類型、組成、特點二、乳化劑三、乳劑的附加劑四、乳劑的制備及常用設備五、乳劑的物理穩(wěn)定性及其影響因素六、復合型乳劑七、乳劑的質(zhì)量評定（一）乳劑的組成一、乳劑的組成、種類、特點水相waterphase（W）—水或水溶液；油相oilphase（O）—與水不相混溶的有機液體乳化劑emulsifier—防止油水分層的穩(wěn)定劑基本組成其他組成防腐劑、調(diào)味劑、基本型O/WW/O（二）乳劑的種類復合型W/O/WO/W/O內(nèi)相外相內(nèi)相外相水包油油包水水包油包水油包水包油

O/W型乳劑W/O型乳劑外觀乳白色油狀色近似稀釋可用水稀釋可用油稀釋導電性導電不導電或幾乎不導電水溶性顏料外相染色內(nèi)相染色油溶性顏料內(nèi)相染色外相染色O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別決定乳劑類型的因素是什么？乳化劑的種類乳化劑的性質(zhì)相容積比(φ)相容積比(φ)＝分散相體積分散介質(zhì)體積×100％根據(jù)大小分類1.普通乳(emulsion)

—1~100m。2.亞微乳

(Submicroemulsion)—

0.1~1.0m3.微乳(microemulsion)—

10~100nm

納米乳（nanoemulsion)

亞微乳與微乳的區(qū)別亞微乳納米乳外觀白色或類白色乳狀液透明或半透明狀液體粒徑100nm～1000nm10nm～100nm性質(zhì)動力學、熱力學不穩(wěn)定體系動力學熱力學穩(wěn)定體系輔助乳化劑一般不需要加入必須加入（三）乳劑的作用特點①液滴的分散度高ー吸收快、藥效好，生物利用度高；②O/W型乳劑—可掩蓋不良味道；③外用乳劑ー改善皮膚、粘膜的透過性，④靜脈注射乳劑ー增加藥物穩(wěn)定性，降低藥物靜脈給藥時的毒性、刺激性，體內(nèi)分布快、有靶向性乳劑在藥劑劑學上的應應用-1、提高藥藥物溶解度度LimethasonDexamethasonepalmitateGreenCross,JapanLipo-NSAIDFlubriprofenaxetilKakenPharmaceuticalCo.,JapanVitalipidVitaminsA,D2,E,K1Kabi-Pharmacia,SwedenDiprivanPropofolZenecaPharmaceuticals,U.K.PreparationDrugCompany乳劑在藥劑劑學上的應應用-2、增加藥藥物穩(wěn)定性性大部分藥物物分布在油油相或油水水界面，避避免與水直直接接觸。。對于易水水解或?qū)λ舾械乃幩幬铮@種種隔離起到到了增加穩(wěn)穩(wěn)定性的作作用。Norden等制制備了氯美美噻唑乳劑劑，并比較較了其與乙乙二磺酸氯氯美噻唑注注射劑分別別在25℃℃放置6個個月后的穩(wěn)穩(wěn)定性，結(jié)結(jié)果表明，，注射劑中中降解產(chǎn)物物是乳劑的的5倍。。乳劑不僅僅可提高氯氯美噻唑的的化學穩(wěn)定定性，降低低塑料輸液液器的吸附附，而且可可提高載藥藥量。乳劑在藥劑劑學上的應應用-3、減輕不不良反應不含或僅含含少量有機機溶劑，對對血管刺激激性較小；；外水相中藥藥物較少，，可有效降降低由藥物物引起靜脈脈炎的可能能，增強患患者的順應應性；NctdinjectionNctdemulsion乳劑在藥劑劑學上的應應用-3、減輕不不良反應以膽固醇油酸酯、蛋黃磷脂、膽固醇和三油酸甘油酯等制備的紫杉醇LM含有聚氧乙烯蓖麻油的市售紫杉醇注射液IC500.45μmol/L

LD50324mg/kgIC502.60μmol/LLD5031.9mg/kg乳劑在藥劑劑學上的應應用-4、作為緩緩釋藥物傳傳遞系統(tǒng)含藥靜脈注注射用脂肪肪乳劑中藥藥物需從油油相中擴散散釋入體內(nèi)內(nèi)，這是本本系統(tǒng)緩釋釋的原因。。乳劑在藥劑劑學上的應應用-4、作為緩緩釋藥物傳傳遞系統(tǒng)前列腺素E1(LM商品名名為凱時??)t1/2僅3～5min，一一次肺循環(huán)環(huán)即可滅活活總量的80％肺滅活大大大減少，乳乳滴可在病病變處聚集集，繼而維維持12～～24h緩緩慢釋放放藥物。病病變處的藥藥物濃度可可達到普通通制劑的10～20倍。粉針劑LM乳劑在藥劑劑學上的應應用-5、作為靶靶向藥物傳傳遞系統(tǒng)顆粒粒徑在在體內(nèi)的的導向（相相對）小于50nm穿過肝臟內(nèi)內(nèi)皮或通過淋巴巴傳輸?shù)狡?、骨髓、、腫瘤組織織，最終到到達肝0.1μm—0.2μm被網(wǎng)狀內(nèi)皮皮系統(tǒng)的巨巨噬細胞從血液中吸吸收1μm白白細胞胞最易吞噬噬物質(zhì)的尺尺寸2μm—7μm可可被毛細血血管網(wǎng)攝取取，7μm—12μm可可被肺攝取大于12μμm阻滯在毛細細管末端藥物（制劑劑）顆粒粒粒徑與其在在體內(nèi)導向向乳劑在藥劑劑學上的應應用-5、作為靶靶向藥物傳傳遞系統(tǒng)乳劑在藥劑劑學上的應應用-5、作為靶靶向藥物傳傳遞系統(tǒng)給予克拉霉霉素注射乳乳劑和普通通注射液后后12小時時不同組織織藥物濃度度具有一定的的靶向性，，可降低非非靶區(qū)藥物物的濃度。。二、乳化劑emulsifier（一）乳化化劑的基本本要求（二）乳化化劑的種類類（三）乳化化劑的乳化化機理（一）乳化劑的基基本要求①有較強的乳化化能力：油水兩相間間的界面張張力↓↓↓↓；形成牢固的的乳化膜；；②有一定的生生理適應能能力：無毒，無刺刺激性，（口服、外外用、注射射給藥）；；③受各種因素素的影響小?。核?、堿、輔輔助乳化劑劑等。上述條件可可作為選擇擇或評價乳乳化劑的標標準。（二）乳化劑的種種類1.高分分子化合物物2.表面面活性劑類類3.固體體粉末類1.高分分子化合物物⑴阿拉伯膠膠(acacia)是阿拉伯酸酸的鈣鹽、、鈉鹽和鎂鎂鹽的混合合物，可以以形成O/W乳劑，，適用于植植物油，揮揮發(fā)油的乳乳劑制備。。使用濃度度為10％％－15％％，ph4－10穩(wěn)穩(wěn)定，常與與西黃蓍膠膠合用。1.高分分子化合物物⑵西黃蓍膠膠(tragacanth)可以形成O/W乳劑劑，其溶液液具有較高高粘度，常常用量為0.2%-2%，一一般與阿拉拉伯膠合用用。1.高分分子化合物物⑶明膠(gelatin)⑷杏樹膠(almond)⑸其它(others)2.表面面活性劑類類⑴陰離子型型表面活性性劑極性親水非極性疏水Na+-陰離子型非離子型活性部位（（-）O/W型：硬脂酸鈉鈉、硬脂酸酸鉀、油酸酸鈉、油酸鉀、十十二烷基硫硫酸鈉等。。W/O型：硬脂酸鈣鈣常用于外用用乳劑?、品请x子型型表面活性性劑脂肪酸山梨梨坦——（W/O型）span類類，如20，40，，60，80等；聚山梨酯——（O/W型）tween類，如20，40，60，，80等，，聚氧乙烯脂脂肪酸酯類類（Myrij）——（O/W型）Myrij45，，49，52等，聚氧乙烯脂脂肪醇醚類類（Brij）——（O/W型）Brij30，35，聚氧乙烯聚聚氧丙烯共共聚物類——（O/W型）（Poloxamer、PluronicF68））非離子型乳乳化劑的特特點：內(nèi)服：無毒性靜脈：毒性（溶血）使用受限PluronicF68：毒性小、靜靜脈給藥可可能微細不溶性性固體粉末末，可聚集在油油-水界面面形成固體體微粒膜。。3.固體體粉末類固體粉末與與水相的接接觸角決定定乳劑型??！θ<90°°時形成O/W型乳乳劑；氫氧化鎂、、氫氧化鋁鋁、二氧化化硅、硅皂土、白白陶土等；；θ>90°°則形成W/O型乳乳劑：氫氧化鈣、、氫氧化鋅鋅、硬脂酸酸鎂、炭黑等。1．輔助乳乳化劑2．抗氧劑劑3．防腐劑劑4.甜甜味劑及香香料為增加乳劑劑的穩(wěn)定性性，改善乳乳劑的口感感，通常需需要向乳劑劑中加入各各種附加劑劑。三、乳劑的附加加劑1．輔助乳乳化劑二種類型：⑴增加水相相粘度的：：HPC、MC、CMC－Ｎa、海藻酸鈉、、阿拉伯膠、、黃原膠、、果膠等⑵增加油相相粘度的：：鯨蠟醇、蜂蜂蠟、單硬硬脂酸甘油油酯、硬脂酸、硬硬脂醇等目的：防止液滴的的合并，提提高穩(wěn)定性性。2．防腐剤苯甲酸、尼尼泊金類、、山梨醇等。。3．抗氧劑劑油相用:沒食子酸丙丙酯抗壞血酸棕棕櫚酸酯叔丁基對羥羥基茴香醚醚（BHA）二叔丁基對對甲酚（BHT）等等水相用:亞硫酸鹽類類、抗壞血血酸等;4.甜味味劑和香料料為了掩蓋乳乳劑中油的的不良味道道，口服乳劑中中常加入甜味劑和香料參考液體制制劑！四、乳劑的的制備及常常用設備（一）乳劑劑的處方擬擬定（二）乳劑劑中藥物加加入方法（三）乳劑劑的制備方方法（四）常用用乳化設備備（五）影響響乳化的因因素（六）舉例例（一）乳劑劑的處方擬擬定1.乳劑劑類型的確確定（O/W，W/O）2．油相的的選擇（O——？））3．乳化劑劑選擇（1）根據(jù)據(jù)乳劑的類類型選擇（2）根據(jù)據(jù)乳劑的給給藥途徑選選擇①口服乳劑劑②外用乳劑劑③注射用乳乳劑（3）混合合乳化劑的的選擇（二）乳劑中藥物物加入方法法親油性藥物物——溶解于油相相；親水性藥物物——溶解于水相相；藥物既不溶溶于油相也也不溶于水水相——用親和性大大的液相研研磨藥物，，制成乳劑劑。（三）乳劑劑的制備方方法1．手工法法（1）干膠膠法：油＋乳化劑（2）濕膠膠法：水＋乳化劑（3）直接接混合法水乳劑油乳劑油＋水＋乳化劑乳劑2．機械法法油相＋水相相＋乳化劑乳化機在機械力作作用下形成成乳劑：成形、粒度度乳劑（四）常用用乳化設備備①乳缽②膠體磨③超聲波乳乳化器④高壓乳勻勻機⑤納米機納米機的工工作示意圖圖？物料投入！物料運輸！高圧送液?。?！Max.１１５０MPa剪切力！沖擊力！乳化設備-高壓均質(zhì)原原理PressureHomogenization乳化設備-高壓均質(zhì)機機二級閥0－15MPa一級閥0－150MPa壓力顯示器器飼料斗出料口NS1001lL高高壓均質(zhì)機機乳化設備-高壓均質(zhì)機機C-160型重量量：500Kg尺寸寸：1250×750×825mm產(chǎn)出量：160L/h適用于產(chǎn)品品的大批量量生產(chǎn)，產(chǎn)產(chǎn)出量可按按照客戶的的要求最高高能達到2000L/h①乳化劑的的性質(zhì)乳化劑的HLB值乳化劑的溶溶解度（五）乳化化的影響因因素②乳化劑的的用量——影響液滴大大小常用量：5～100g/L；③相容積比比（φ）適宜相容積積比：40~60%；普通74%以下。50%穩(wěn)定、20%以下不穩(wěn)定定。74%以下的條件下：Φ值大時分層層速度慢———穩(wěn)定?。∠嗳莘e比(φ)＝分散相體積分散介質(zhì)體積×100％④乳化溫度度和時間時間過長：易絮凝溫度：通常制備溫溫度：７０℃左右溫度高ー粘度下降有利于乳劑劑的形成；缺點ー膜膨脹，穩(wěn)穩(wěn)定性下降降（六）例魚肝油乳（（codliveroilemulsion）[處方]魚魚肝肝油500ml阿拉伯膠（（細粉）125g西黃蓍膠（（細粉）7g揮發(fā)杏仁油油1ml糖精鈉0.1g尼泊金乙酯酯0.5g蒸餾水適適量全量1000ml五、乳劑的的物理穩(wěn)定定性分層絮凝轉(zhuǎn)相合并破壞酸敗CreamingflocculationPhaseinversionCoalescencebreakingacidificationemulsion（一）分層放置——出出現(xiàn)分散相相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象。也也叫乳析分層的主要要原因：密度差（由由重力產(chǎn)生生）輕輕振搖即即能恢復成成乳劑原來來狀態(tài)（界面膜、、乳滴大小小沒有變））－可逆過程容易引起絮凝和破壞。分層特點（二）絮凝乳滴聚集形形成疏松的聚集集體，經(jīng)振搖即能恢恢復成均勻勻乳劑現(xiàn)象象?！槿閯﹦┖虾喜⒉⒌牡那扒白嘧?。。絮凝凝的的主主要要原原因因：電解解質(zhì)質(zhì)和和離離子子型型乳乳化化劑劑（乳乳滴滴間間的的相相互互作作用用力力））輕微微振振搖搖能能恢恢復復乳乳劑劑原原來來狀狀態(tài)態(tài)；；液滴滴大大小小保保持持不不變變，，但但表表示示著著合合并并的的危危險險性性。。加速速分分層層速速度度，，暗暗示示著著穩(wěn)穩(wěn)定定性性降降低低。。絮凝凝特特點點（三三））轉(zhuǎn)相相O/W型型乳乳劑劑W/O型乳劑劑W/OO/W乳化化劑劑的的性性質(zhì)質(zhì)：：O/W型型乳劑劑中加入入氯氯化化鈣W/O型型；；相容容積積比比的的變變化化：：W/O型型乳劑劑————ф50%~60%時易易轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)相相；；O/W型型乳劑劑————ф90%時易易轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)相相。轉(zhuǎn)相相的的原原因因：：（四四））合合并并和和破破壞壞合并并(coalescence)————乳滴滴周周圍圍的的乳乳化化膜膜破破壞壞，，液液滴滴合合并并成成大大液液滴滴。。乳劑劑的的破破裂裂（breakingorcreaking））————乳滴滴的的合合并并進進一一步步發(fā)發(fā)展展使使乳乳劑劑分分為為油油水水兩兩相相的的現(xiàn)現(xiàn)象象。。合并并和和破破裂裂是是不不可可逆逆過過程程（（乳化化膜膜被被破破壞壞））不可可逆逆過過程程！?。ㄎ逦澹┧崴釘】寡跹鮿﹦┓栏瘎﹦┕?、、熱熱、、空空氣氣等等微生生物物等等變質(zhì)質(zhì)乳乳劑劑有效效措措施施七、、乳劑劑的的質(zhì)質(zhì)量量評評定定（一一））乳乳劑劑的的粒粒徑徑和和粒粒度度分分布布的的測測定定（二二））分分層層現(xiàn)現(xiàn)象象的的觀觀察察（三三））液液滴滴合合并并速速度度的的測測定定（四四））穩(wěn)穩(wěn)定定常常數(shù)數(shù)的的測測定定（五五））粘粘度度的的測測定定粒徑徑測測定定－－動態(tài)態(tài)光光散散射射采用用動動態(tài)態(tài)光光散散射射法法（（DLS，，NicompTMPSS380））進進行行本本品品粒粒度度測測定定，，DLS也也稱稱光光子子相相關關光光譜譜法法（（PCS）），，是是根根據(jù)據(jù)粒粒子子在在介介質(zhì)質(zhì)中中進進行行布布朗朗運運動動所所產(chǎn)產(chǎn)生生的的散散射射光光強強暫暫時時波波動動而而推推算算出出粒粒子子的的大大小?。海篏aussiandistributionNicompdistributionNumber－－weightIntensity－－weightNicompTMPSS380（5nm––3μμm））Volume－－weightNicompTM380/ZLS電電泳泳光光散散射射(ELS)原原理理圖圖粒徑徑測測定定－－動態(tài)態(tài)光光散散射射粒徑徑測測定定－－動態(tài)態(tài)光光散散射射2個個配配合合參參數(shù)數(shù)：：平均均直直徑徑和和標標準準偏偏差差Chi-Square：表表示示適適合合度度強度度－－重重量量分分布布：：由相相關關函函數(shù)數(shù)直直接接計計算算得得出出體積積和和數(shù)數(shù)量量分分布布是是由由強強度度－－重重量量分分布布推推算算得得出出的的基線線校校準準：：提供供了了超超出出測測量量范范圍圍的的大大顆顆粒粒的的情情況況高斯斯分分析析5個個配配合合參參數(shù)數(shù)：：提供供高高分分辨辨率率的的粒粒徑徑分分析析適合合誤誤差差(Fiterror)：：表表示示適適合合度度殘留留量量(Residual)：：提供供了了超超出出測測量量范范圍圍的的大大顆顆粒粒的的情情況況強度度、、體體積積和和數(shù)數(shù)量量－－重重量量分分布布均均可可直直接接計計算算得得出出Nicomp分分析析：：多多組組分分分分析析實驗驗室室用用NicompTM380/ZLS儀儀––粒粒徑徑+Zeta電電位位第八八節(jié)節(jié)不不同同給給藥藥途途徑徑液液體體制制劑劑搽劑劑（（liniments））涂膜膜劑劑(paints)洗劑劑（lotions））滴鼻鼻劑劑(nosaldrops)滴耳耳劑劑（eardrops））含漱漱劑劑(gargarisms)滴牙牙劑劑(dropdentifrices)合劑劑（mixtures））灌腸腸劑劑(clysma)灌洗洗劑劑(irrigatingsolutions)涂劑劑(paints)第九九節(jié)節(jié)液液體體制制劑劑的的包包裝裝與與貯貯存存液體體制制劑劑的的包