血腦屏障課件

blood-brainbarrier(BBB)

第四組血腦屏障現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)血腦屏障結(jié)構(gòu)介紹血腦屏障作用血腦屏障通透性跨越血腦屏障文獻來源

引言

血腦屏障現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)

19世紀(jì)末,德國細菌學(xué)家Ehrlich發(fā)現(xiàn)注入機體的染料可以將全身所有器官染色,卻獨獨不能將大腦染色。后來他的一個學(xué)生Goldman繼續(xù)了這個實驗,發(fā)現(xiàn)將染料注入腦髓液中,只有大腦被染色而其他器官不被染色,由此Goldman正式提出了血腦屏障(bloodbrainbarrierBBB)的概念。直到20世紀(jì)60年代,電子顯微鏡的研究才揭示了血腦屏障的解剖學(xué)基礎(chǔ)。血--腦屏障模式圖血--腦屏障電鏡圖主要結(jié)構(gòu)--緊密連接主要組成1.跨膜蛋白2.胞質(zhì)附著蛋白(緊密連接支持結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ))3.細胞骨架蛋白(維持緊密連接的穩(wěn)定)主要結(jié)構(gòu)--內(nèi)皮細胞腦血管內(nèi)皮細胞與其他組織內(nèi)皮細胞的主要區(qū)別在于前者具有復(fù)雜的緊密連接和豐富的線粒體,但缺少跨膜轉(zhuǎn)運的質(zhì)膜小泡(plasmavesicle)以及缺乏細胞孔。另外,腦血管細胞內(nèi)皮細胞的胞膜上含有一些特殊蛋白:堿性磷酸酶、r-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、糖轉(zhuǎn)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等。以上結(jié)構(gòu)是腦血管內(nèi)皮細胞特有的,它們對維持腦血管內(nèi)皮緊密連接功能具有重要作用。星形膠質(zhì)細胞

脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中呈星形的神經(jīng)膠質(zhì)細胞，支持腦血屏障腦血管的超微結(jié)構(gòu)研究表明星形膠質(zhì)細胞環(huán)腦血管現(xiàn)象，是腦血管的一個獨有的特點。大量事實表明:星形膠質(zhì)細胞對EC有極大的影響,對BBB的維持有著重要的作用。血腦屏障作用1.阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）由血液進入腦組織的結(jié)構(gòu)2.減少受甚至不受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的損害3.保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定4.維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀態(tài)物質(zhì)的親脂性與親水性

細胞膜是以類脂為基礎(chǔ)的雙分子層結(jié)構(gòu)，物質(zhì)的極性與親脂性之間呈負相關(guān)。在藥物學(xué)上應(yīng)用這一原理，可以把某些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物進行化學(xué)修飾，降低其極性，增強其親脂性，使其能更迅速地透過血腦屏障，從而提高藥物的療效。例如把巴比妥轉(zhuǎn)變?yōu)楸桨捅韧锥岣叽呙咚幍男Ч?。載體運轉(zhuǎn)系統(tǒng)腦毛細血管內(nèi)皮細胞有多種載體蛋白，能將血中物質(zhì)運出內(nèi)皮細胞。載體蛋白有較高的選擇性，一種載體蛋白常只能轉(zhuǎn)運一種物質(zhì)，腦血管內(nèi)皮細胞的特異性載體蛋白，可使一些難于通過血腦屏障的物質(zhì)順利轉(zhuǎn)運迅速入腦生物轉(zhuǎn)化作用

某些物質(zhì)在通過腦毛細血管內(nèi)皮細胞時將遭受到胞漿內(nèi)酶系統(tǒng)的作用而被破壞，所以即使能進入毛細血管內(nèi)皮細胞的物質(zhì)也不一定都能通過血腦屏障而進入腦實質(zhì)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)腦毛細血管內(nèi)皮細胞含有單胺氧化酶(MAO)可使屬于單胺類的神經(jīng)遞質(zhì)(如兒茶酚胺，5－羥色胺等，見后)氧化分解，又γ－氨基丁酸(GABA)雖然可被腦毛細血管內(nèi)皮細胞攝入，但卻又遭受細胞內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶的作用而被破壞，如果用β－氨基乙酸抑制該酶則GABA是可以進入腦組織的。腦毛細血管壁內(nèi)的這種生物轉(zhuǎn)化作用加強了血腦屏障的屏蔽功能，使腦組織的內(nèi)環(huán)境免受血液中化學(xué)成份驟然變動的影響發(fā)育的影響新生兒血腦屏障發(fā)育不全，通透性較高。正在迅速生長的腦組織對某些積極進行代謝的物質(zhì)攝取率大增，這可能是由于轉(zhuǎn)運本身加快，也可能是由于代謝物的高轉(zhuǎn)換率所致。人群中兒童期容易發(fā)生核黃疸、腦膜炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病理情況下血腦屏障通透性變化中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病常引起血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能的劇烈變化。如新生兒核黃疸河血管性腦水腫。使腦毛細血管內(nèi)皮細胞間緊密連接開放，屏障的通透性顯著提高以致血漿白蛋白(分子量69000)這樣的大分子物質(zhì)都可通過屏障。嚴重腦損傷導(dǎo)致血腦屏障的嚴重破壞，使血清蛋白也可通過屏障進入腦組織。電離輻射、激光和超聲波都可使血腦屏障的通透性增加跨越血腦屏障

2.轉(zhuǎn)運蛋白輔助進入法

一些研究者正嘗試利用內(nèi)皮細胞膜上的一些轉(zhuǎn)運蛋白來輔助藥物進入。Banks認為最近幾年人們所知的轉(zhuǎn)運蛋白的數(shù)量增長的很快,這使得利用它們攜帶藥物跨越血腦屏障成為可能,并認為“BBB不再是一堵墻而是一扇門?！崩棉D(zhuǎn)運蛋白輔助藥物進入大腦的策略最大的優(yōu)點是它的通用性。理論上所有的藥物都可以通過此法進入大腦。但是這種方法也有一定的缺點。Kreuter認為利用這種方法傳遞藥物的劑量是有限的,因為轉(zhuǎn)運蛋白的數(shù)量和其所能輔助進入細胞的蛋白數(shù)量是有限的,另外,每一個抗體上所能連接的蛋白的數(shù)量也是有限的。對于只需低劑量就可以發(fā)揮作用的神經(jīng)營養(yǎng)因子而言,用這種方法是合適的,但對那些需要高劑量才能發(fā)揮作用的藥物而言,這種方法可能并不適用。3.納米粒法科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)納米粒也可以用于攜帶藥物進入大腦。納米粒是指粒徑為10～1000nm的聚合物膠體給藥體系。Kreuter用納米粒將阿霉素帶入到帶有腦腫瘤的家兔腦中,治愈了40%的家兔,這些家兔在未給藥的情況下,10—20天就死亡了,而在注入納米粒六個月后,家兔的腫瘤消失了,僅留下了一些疤痕。雖然在納米粒是如何穿越血腦屏障的問題上,科學(xué)家們的意見并不一致。Pardridge認為,納米粒以松弛內(nèi)皮細