研究生-多基因遺傳病課件

1多基因遺傳病

一些常見(jiàn)的先天畸形和常見(jiàn)而病因復(fù)雜的疾病，其發(fā)病率一般都超過(guò)1/1000，疾病的發(fā)生都有一定的遺傳基礎(chǔ)，并常出現(xiàn)家族傾向，但不是單基因遺傳，患者同胞的發(fā)病率不遵循1/2或1/4的規(guī)律，大約僅1%-10%，表明這些疾病有多基因遺傳基礎(chǔ)，故稱為多基因?。╬olygenicdisease）。正因?yàn)樗鼈兊倪z傳基礎(chǔ)很復(fù)雜，屬于復(fù)雜遺傳?。╟omplexgeneticdisease）。受2對(duì)以上基因控制，這類遺傳病發(fā)病與否，不但取決遺傳，也在很大程度上受環(huán)境影響。

1多基因遺傳病

一些常見(jiàn)的先天畸形和常見(jiàn)而病因復(fù)2例如：某些常見(jiàn)的多基因遺傳病人類的原發(fā)性高血壓糖尿病冠狀動(dòng)脈病精神分裂癥哮喘某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）目前已發(fā)現(xiàn)的多基因遺傳病有100多種。2例如：某些常見(jiàn)的多基因遺傳病人類的原發(fā)性高血壓目前已發(fā)現(xiàn)的3一、易感性、易患性與閾值

1.易感性

在多基因遺傳病中，每個(gè)基因座對(duì)表型的影響相對(duì)較小，稱為微效基因（minorgene），不同基因位點(diǎn)上的基因，以累加方式協(xié)同作用，形成一個(gè)明顯的表型效應(yīng)，稱為累加效應(yīng)。在多基因遺傳病中,由于微效基因的累加作用,使具有致病基因的個(gè)體有患病的遺傳基礎(chǔ)，這種由多基因遺傳基礎(chǔ)決定的患某種多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn),稱為易感性。

3一、易感性、易患性與閾值1.易感性4

2.易患性與發(fā)病閾值

多基因遺傳病中，由于遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用，決定了一個(gè)個(gè)體是否易于患病，稱為易患性（liability）。易患性的變異在群體中呈正態(tài)分布，即群體中大多數(shù)個(gè)體的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。4

2.易患性與發(fā)病閾值

多基因遺傳病中，由于遺傳基礎(chǔ)和5

發(fā)病閾值

當(dāng)一個(gè)個(gè)體的易患性達(dá)到一定限度，這個(gè)個(gè)體就要患病，這個(gè)限度即閾值（threshold）。因此，易患性的變異在群體中的分布就被閾值分為兩部分：大部分為正常個(gè)體，小部分為患者（見(jiàn)圖）。

5發(fā)病閾值當(dāng)一個(gè)個(gè)體6

群體中易患性變異與閾值大部分為正常個(gè)體，小部分為患者6群體中易患性變異與閾值大部分為正常個(gè)體，小部分為73.易患性變異與群體發(fā)病率

雖然就一個(gè)個(gè)體來(lái)說(shuō)，易患性難以測(cè)定，只能依其婚后所生子女病情況作出估計(jì)，但一個(gè)群體的易患性則可由該群體的發(fā)病率作出估計(jì)。

73.易患性變異與群體發(fā)病率雖然就一個(gè)個(gè)體來(lái)8其估量的尺度,以正態(tài)分布的標(biāo)準(zhǔn)差為單位，以平均值為0。8其估量的尺度,以正態(tài)分布的標(biāo)準(zhǔn)差為單位，以平均值為0。9

其估量的尺度以正態(tài)分布的標(biāo)準(zhǔn)差為單位，以平均值為0。

±1個(gè)δ,曲線內(nèi)總面積為68%，以外的面積的占32%，兩邊各占16%?！?個(gè)δ，曲線內(nèi)總面積為95.4%，以外的面積的占4.6%，兩邊各占2.3%；±3個(gè)δ，曲線內(nèi)總面積為99.74%,以外的面積的占0.26%，兩邊各占0.13%。9

其估量的尺度以正態(tài)分布的標(biāo)準(zhǔn)差為單位，以平均值為10圖表示易患性閾值和平均值距離與

發(fā)病率的關(guān)系10圖表示易患性閾值和平均值距離與

11

多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，其群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率也越高。反之，兩者距離越遠(yuǎn)，其群體易患性平均值越低；閾值越高，則群體發(fā)病率越低。因此，可從群體發(fā)病率的高低計(jì)算出閾值與平均值之間的距離。11多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，其群體易患性12

二、遺傳率

遺傳率（或遺傳度，heritability）是指在多基因遺傳病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率。遺傳率一般用百分率（%）來(lái)表示。12二、遺傳率13一種遺傳病如果完全由遺傳基礎(chǔ)決定，其遺傳率就是100%，當(dāng)然這種情況很少見(jiàn)。在多基因病中，遺傳率可高達(dá)70%-80%，這表明其遺傳基礎(chǔ)起著重要作用，而環(huán)境因素的影響較??；遺傳率為30%～40%或更低，表明環(huán)境因素在決定發(fā)病上更為重要，遺傳因素的作用不顯著。13一種遺傳病如果完全由遺傳基礎(chǔ)決定，其遺傳率就是100%，14疾病名稱環(huán)境因素遺傳率所起作用支氣管哮喘較小

80%神經(jīng)分裂癥高血壓中等

60%冠心病消化性潰瘍較大〈40%14疾病名稱環(huán)境因素遺傳率15

三、多基因遺傳病的特點(diǎn)1．家族聚集傾向，但不符合孟德?tīng)柺竭z傳，是基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果。這類疾病通常在一般人群的發(fā)病率約1‰～1%，而患者的一級(jí)親屬發(fā)病率可達(dá)1%～10%。如：原發(fā)性高血壓，2型糖尿病15三、多基因遺傳病的特點(diǎn)1．家族聚集傾向，但不符合孟德162．親緣關(guān)系的遠(yuǎn)近與發(fā)病率有關(guān)，隨親屬級(jí)別的降低，患者親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降，在發(fā)病率低的疾病，這個(gè)特點(diǎn)更為明顯。162．親緣關(guān)系的遠(yuǎn)近與發(fā)病率有關(guān)，隨親屬級(jí)別的降低，患者親17

3．近親婚配的發(fā)病率明顯高于隨機(jī)婚配近親婚配時(shí)，子女患病風(fēng)險(xiǎn)增高。但不如常染色體隱性遺傳顯著，這可能與多因子的積累效應(yīng)有關(guān)。173．近親婚配的發(fā)病率明顯高于隨機(jī)婚配近親婚配時(shí)，子女患18

４.發(fā)病率有種族差異

疾病名稱群體發(fā)病率中國(guó)人美國(guó)人脊柱裂0.0030.0025無(wú)腦兒0.0050.002唇/腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0080.015先天性髖關(guān)節(jié)脫臼0.0150.007

18

４.發(fā)病率有種族差異

疾病名稱19

四、多基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)

1．患者一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與群體發(fā)病率關(guān)系

在相當(dāng)多的多基因病中，其群體發(fā)病率為（0.1%-1%），遺傳率為70％－80％。患者的一級(jí)親屬的發(fā)病率（f）近似于群體發(fā)病的平方根，即f=√P。這就是Edward公式。例如,我國(guó)唇裂在人群中的發(fā)病率為0.17%，遺傳率為76%，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率

f=√0.17%≈4%。19四、多基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)1．患者一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與群20

如果群體發(fā)病率過(guò)高或過(guò)低（＜0.1%或＞1%），則上述Edward公式不適用。要了解一群體發(fā)病率、遺傳率和患者一級(jí)親屬發(fā)病率的關(guān)系，在下圖中即可查出。如原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為6%，遺傳率為62%，患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)從下圖中即可查出約為16%。20如果群體發(fā)病率過(guò)高或過(guò)低（＜0.1%21橫坐標(biāo)為群體發(fā)病率斜線為遺傳率縱坐標(biāo)為一級(jí)親屬發(fā)病率原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為6%，遺傳率為62%，患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)從下圖中即可查出約為16%。21橫坐標(biāo)為群體發(fā)病率原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為6%，遺傳222．家庭中患病人數(shù)越多，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高一個(gè)家庭中患病人數(shù)越多時(shí)，意味著再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。例如一對(duì)夫婦已有一個(gè)唇裂患兒，再次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4%，若又生出一個(gè)這樣患者，則表明夫婦二人都帶有較多的易患基因，雖然他們本人未發(fā)病，但其易患性極為接近閾值，這就是基因效應(yīng)所致，再次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將增加2-3倍,即近于10%。222．家庭中患病人數(shù)越多，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高一個(gè)家庭中患病人數(shù)越23精神分裂癥子代復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)雙親子代風(fēng)險(xiǎn)（%）父母均正常<0.5父為患者43.5母為患者56.2雙親均為患者67.323精神分裂癥雙親子代風(fēng)險(xiǎn)（%）父母均正常<0.5243．病情嚴(yán)重程度與再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

多基因病中基因的累加效應(yīng)還表現(xiàn)在病情的程度上。因?yàn)椴∏閲?yán)重的患者必定帶有更多的易患基因，其父母也會(huì)帶有較多的易患基因使易患性更接近閾值。所以，再次生育時(shí)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)地增高。

243．病情嚴(yán)重程度與再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)25

例如只有一側(cè)唇裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2.46%；若一側(cè)唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4.21%；而兩側(cè)唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則高達(dá)5.74%。25例如只有一側(cè)唇裂的患者，其同胞的26唇裂合并腭裂的患者26唇裂合27４．性別與再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)一種多基因遺傳病的群體發(fā)病率有性別差異時(shí),表明不同性別的易患性閾值不同27４．性別與再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)一種多基因遺傳病的群體發(fā)病率有性別差28群體發(fā)病率高的性別閾值低，其后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低。

群體發(fā)病率低的性別閾值高，其后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。

如:先天性幽門(mén)狹窄患者男性發(fā)病率是女性的5倍（男0.5%，女0.1%）。如為男性患者，兒子發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為5.5%，女兒發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為1.4%；相反，如為女性患者，她兒子的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為20%，女兒風(fēng)險(xiǎn)為7%。28群體發(fā)病率高的性別閾值低，其后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低。

群體發(fā)29多基因遺傳病

一些常見(jiàn)的先天畸形和常見(jiàn)而病因復(fù)雜的疾病，其發(fā)病率一般都超過(guò)1/1000，疾病的發(fā)生都有一定的遺傳基礎(chǔ)，并常出現(xiàn)家族傾向，但不是單基因遺傳，患者同胞的發(fā)病率不遵循1/2或1/4的規(guī)律，大約僅1%-10%，表明這些疾病有多基因遺傳基礎(chǔ)，故稱為多基因病（polygenicdisease）。正因?yàn)樗鼈兊倪z傳基礎(chǔ)很復(fù)雜，屬于復(fù)雜遺傳?。╟omplexgeneticdisease）。受2對(duì)以上基因控制，這類遺傳病發(fā)病與否，不但取決遺傳，也在很大程度上受環(huán)境影響。

1多基因遺傳病

一些常見(jiàn)的先天畸形和常見(jiàn)而病因復(fù)30例如：某些常見(jiàn)的多基因遺傳病人類的原發(fā)性高血壓糖尿病冠狀動(dòng)脈病精神分裂癥哮喘某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）目前已發(fā)現(xiàn)的多基因遺傳病有100多種。2例如：某些常見(jiàn)的多基因遺傳病人類的原發(fā)性高血壓目前已發(fā)現(xiàn)的31一、易感性、易患性與閾值

1.易感性

在多基因遺傳病中，每個(gè)基因座對(duì)表型的影響相對(duì)較小，稱為微效基因（minorgene），不同基因位點(diǎn)上的基因，以累加方式協(xié)同作用，形成一個(gè)明顯的表型效應(yīng)，稱為累加效應(yīng)。在多基因遺傳病中,由于微效基因的累加作用,使具有致病基因的個(gè)體有患病的遺傳基礎(chǔ)，這種由多基因遺傳基礎(chǔ)決定的患某種多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn),稱為易感性。

3一、易感性、易患性與閾值1.易感性32

2.易患性與發(fā)病閾值

多基因遺傳病中，由于遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用，決定了一個(gè)個(gè)體是否易于患病，稱為易患性（liability）。易患性的變異在群體中呈正態(tài)分布，即群體中大多數(shù)個(gè)體的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。4

2.易患性與發(fā)病閾值

多基因遺傳病中，由于遺傳基礎(chǔ)和33

發(fā)病閾值

當(dāng)一個(gè)個(gè)體的易患性達(dá)到一定限度，這個(gè)個(gè)體就要患病，這個(gè)限度即閾值（threshold）。因此，易患性的變異在群體中的分布就被閾值分為兩部分：大部分為正常個(gè)體，小部分為患者（見(jiàn)圖）。

5發(fā)病閾值當(dāng)一個(gè)個(gè)體34

群體中易患性變異與閾值大部分為正常個(gè)體，小部分為患者6群體中易患性變異與閾值大部分為正常個(gè)體，小部分為353.易患性變異與群體發(fā)病率

雖然就一個(gè)個(gè)體來(lái)說(shuō)，易患性難以測(cè)定，只能依其婚后所生子女病情況作出估計(jì)，但一個(gè)群體的易患性則可由該群體的發(fā)病率作出估計(jì)。

73.易患性變異與群體發(fā)病率雖然就一個(gè)個(gè)體來(lái)36其估量的尺度,以正態(tài)分布的標(biāo)準(zhǔn)差為單位，以平均值為0。8其估量的尺度,以正態(tài)分布的標(biāo)準(zhǔn)差為單位，以平均值為0。37

其估量的尺度以正態(tài)分布的標(biāo)準(zhǔn)差為單位，以平均值為0。

±1個(gè)δ,曲線內(nèi)總面積為68%，以外的面積的占32%，兩邊各占16%?！?個(gè)δ，曲線內(nèi)總面積為95.4%，以外的面積的占4.6%，兩邊各占2.3%；±3個(gè)δ，曲線內(nèi)總面積為99.74%,以外的面積的占0.26%，兩邊各占0.13%。9

其估量的尺度以正態(tài)分布的標(biāo)準(zhǔn)差為單位，以平均值為38圖表示易患性閾值和平均值距離與

發(fā)病率的關(guān)系10圖表示易患性閾值和平均值距離與

39

多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，其群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率也越高。反之，兩者距離越遠(yuǎn)，其群體易患性平均值越低；閾值越高，則群體發(fā)病率越低。因此，可從群體發(fā)病率的高低計(jì)算出閾值與平均值之間的距離。11多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，其群體易患性40

二、遺傳率

遺傳率（或遺傳度，heritability）是指在多基因遺傳病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率。遺傳率一般用百分率（%）來(lái)表示。12二、遺傳率41一種遺傳病如果完全由遺傳基礎(chǔ)決定，其遺傳率就是100%，當(dāng)然這種情況很少見(jiàn)。在多基因病中，遺傳率可高達(dá)70%-80%，這表明其遺傳基礎(chǔ)起著重要作用，而環(huán)境因素的影響較?。贿z傳率為30%～40%或更低，表明環(huán)境因素在決定發(fā)病上更為重要，遺傳因素的作用不顯著。13一種遺傳病如果完全由遺傳基礎(chǔ)決定，其遺傳率就是100%，42疾病名稱環(huán)境因素遺傳率所起作用支氣管哮喘較小

80%神經(jīng)分裂癥高血壓中等

60%冠心病消化性潰瘍較大〈40%14疾病名稱環(huán)境因素遺傳率43

三、多基因遺傳病的特點(diǎn)1．家族聚集傾向，但不符合孟德?tīng)柺竭z傳，是基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果。這類疾病通常在一般人群的發(fā)病率約1‰～1%，而患者的一級(jí)親屬發(fā)病率可達(dá)1%～10%。如：原發(fā)性高血壓，2型糖尿病15三、多基因遺傳病的特點(diǎn)1．家族聚集傾向，但不符合孟德442．親緣關(guān)系的遠(yuǎn)近與發(fā)病率有關(guān)，隨親屬級(jí)別的降低，患者親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降，在發(fā)病率低的疾病，這個(gè)特點(diǎn)更為明顯。162．親緣關(guān)系的遠(yuǎn)近與發(fā)病率有關(guān)，隨親屬級(jí)別的降低，患者親45

3．近親婚配的發(fā)病率明顯高于隨機(jī)婚配近親婚配時(shí)，子女患病風(fēng)險(xiǎn)增高。但不如常染色體隱性遺傳顯著，這可能與多因子的積累效應(yīng)有關(guān)。173．近親婚配的發(fā)病率明顯高于隨機(jī)婚配近親婚配時(shí)，子女患46

４.發(fā)病率有種族差異

疾病名稱群體發(fā)病率中國(guó)人美國(guó)人脊柱裂0.0030.0025無(wú)腦兒0.0050.002唇/腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0080.015先天性髖關(guān)節(jié)脫臼0.0150.007

18

４.發(fā)病率有種族差異

疾病名稱47

四、多基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)

1．患者一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與群體發(fā)病率關(guān)系

在相當(dāng)多的多基因病中，其群體發(fā)病率為（0.1%-1%），遺傳率為70％－80％?；颊叩囊患?jí)親屬的發(fā)病率（f）近似于群體發(fā)病的平方根，即f=√P。這就是Edward公式。例如,我國(guó)唇裂在人群中的發(fā)病率為0.17%，遺傳率為76%，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率

f=√0.17%≈4%。19四、多基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)1．患者一級(jí)親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與群48

如果群體發(fā)病率過(guò)高或過(guò)低（＜0.1%或＞1%），則上述Edward公式不適用。要了解一群體發(fā)病率、遺傳率和患者一級(jí)親屬發(fā)病率的關(guān)系，在下圖中即可查出。如原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為6%，遺傳率為62%，患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)從下圖中即可查出約為16%。20如果群體發(fā)病率過(guò)高或過(guò)低（＜0.1%49橫坐標(biāo)為群體發(fā)病率斜線為遺傳率縱坐標(biāo)為一級(jí)親屬發(fā)病率原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為6%，遺傳率為62%，患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)從下圖中即可查出約為16%。21橫坐標(biāo)為群體發(fā)病率原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為6%，遺傳502．家庭中患病人數(shù)越多，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高一個(gè)家庭中患病人數(shù)越多時(shí)，意味著再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。