第七章-擬膽堿藥和抗膽堿藥-課件

第七章擬膽堿藥和抗膽堿藥第七章擬膽堿藥和抗膽堿藥1§1.擬膽堿藥CholinergicDrugs一.概述乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體作用、代謝突觸前膜突觸間隙突觸后膜第七章-擬膽堿藥和抗膽堿藥-課件2第七章-擬膽堿藥和抗膽堿藥-課件3乙酰膽堿的生物合成乙酰膽堿的代謝:(酯酶水解)乙酰膽堿的生物合成4受體分布生理功能激動(dòng)劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動(dòng)有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動(dòng)過(guò)速治療心動(dòng)徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌受體分布生理功能激動(dòng)劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、5二.藥物擬膽堿藥的分類膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬膽堿藥抗膽堿藥膽堿受體激動(dòng)劑膽堿酯酶抑制劑二.藥物61.膽堿受體激動(dòng)劑:膽堿受體—與乙酰膽堿結(jié)合M-膽堿受體N-膽堿受體副交感神經(jīng)節(jié)后纖維神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上骨骼肌細(xì)胞膜上毒蕈堿(Muscarine)尼古丁(Nicotine)

M樣作用N樣作用1.膽堿受體激動(dòng)劑:膽7（1）乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì),但在胃、血液中易水解,對(duì)M-受體和N-受體均有作用,選擇性不高.

發(fā)現(xiàn)過(guò)程（1）乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì),但在胃、血液中易水解,對(duì)8（2）以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物,進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究:（2）以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物,進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究:9乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過(guò)五個(gè)原子的距離（H－C－C－O－C－C－N），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲?；被o電子，對(duì)羰基碳的親電性降低BethanecholChloride乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和10氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性質(zhì)：1.S（+）＞R（-）氯貝膽堿

（BethanecholChloride）2.合成3.對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（M3），對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾乎無(wú)影響氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺氯11硝酸毛果云香堿性質(zhì)：

1．兩個(gè)手性碳原子，3S－cis2．酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活用途：為M膽堿受體激動(dòng)劑。具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization3.N1：12.57；N3：7.15硝酸毛果云香堿性質(zhì)：

用途：為M膽堿受體激動(dòng)劑。具縮瞳12M受體亞型的選擇性激動(dòng)劑ArecolineM受體亞型的選擇性激動(dòng)劑Arecoline13乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑14水解反應(yīng)酶的復(fù)活可逆性抑制劑酶的老化不可逆性抑制劑水解反應(yīng)酶的復(fù)活可逆性抑制劑酶的老化不可逆性抑制劑15++PralidoximeiodidePralidoximechloride乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑++PralidoximeiodidePralidoxim16溴新斯的明(NeostigmineBromide)化學(xué)名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨

3-[[(dimethylamino)carboyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide溴新斯的明(NeostigmineBromide)17發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化18理化性質(zhì)理化性質(zhì)19合成路線(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3合成路線(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBr20作用機(jī)制作用機(jī)制21臨床用途溴新斯的明為可逆性膽堿酯酶抑制劑.用于重癥肌無(wú)力、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留.大劑量時(shí)可引起惡心嘔吐腹瀉流淚等,可用阿托品對(duì)抗.抗老年癡呆藥(非經(jīng)典)經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物本身也是AChE催化反應(yīng)的底物非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物對(duì)AChE的親和力比乙酰膽堿更強(qiáng),藥物本身不是AChE催化反應(yīng)的底物,只是在一段時(shí)間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解.(可逆性AChE抑制劑)第七章-擬膽堿藥和抗膽堿藥-課件221.M膽堿受體阻斷劑： 莨菪生物堿：阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿， 丁溴東莨菪堿 合成類：溴丙胺太林2.N1膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨3.N2膽堿受體阻斷劑 中樞：氯唑沙宗 外周：第二節(jié)抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫(kù)銨，泮庫(kù)溴銨第二節(jié)抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿23硫酸阿托品莨菪醇（托品）: 有3個(gè)手性中心，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性 莨菪酸(α－羥甲基苯乙酸)：Vitali反應(yīng) 一個(gè)手性中心，S(-)毒性和活性都大，臨床用(+)，旋光度不得超過(guò)0.4叔胺，堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意調(diào)Ph.加1％氯化鈉作為穩(wěn)定劑采用硬質(zhì)中性玻璃注意滅菌溫度4.用途：對(duì)于M1和M2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機(jī)磷中毒的解救 等。毒性大。123456*化學(xué)名：α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物硫酸阿托品123456*化學(xué)名：α-(羥甲基)苯乙酸-8-24氫溴酸東莨菪堿天然品654-1，合成品654-2特點(diǎn)：興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動(dòng)病，震顫麻痹，狂躁型精神病，有機(jī)磷中毒及感染性休克。環(huán)氧基：脂溶性極性中樞作用強(qiáng)于阿托品氫溴酸東莨菪堿天然品654-1，合成品654-2環(huán)氧基：脂溶25特點(diǎn)：山莨宕醇（不對(duì)稱）藥用（-），但（+）也可氫溴酸山莨菪堿6-羥基：極性大，難以透過(guò)血腦屏障，中樞作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各種神經(jīng)痛及平滑肌痙攣等。特點(diǎn)：山莨宕醇（不對(duì)稱）氫溴酸山莨菪堿6-羥基：用途：感染性26丁溴東莨菪堿1. 在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶2. 顯莨菪酸的特征反應(yīng)3. 為東莨菪堿的季銨化物，中樞作 用較弱，為外周抗膽堿藥，用于 胃腸道痙攣等。4. 口服不吸收，肌注或靜注給藥。丁溴東莨菪堿1. 在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶27

氯化琥珀膽堿

二氯化2,2`-[(1,4-二氧-1,4-亞丁基)雙(氧)]雙[N,N,N-三甲基乙銨]二水合物，又名司可林

1．雙酯鍵：固體穩(wěn)定，水中水解，堿性下極易水解。體內(nèi)代謝水解。 -----注射劑應(yīng)注意冷藏或制成粉針 -----注射液丙二醇作溶液，穩(wěn)定性好。 -----不能與堿性藥物合用，如與硫噴妥鈉。

2．雜質(zhì)限量檢查：膽堿，琥珀酸和琥珀酸單酯

用途： 本品為去極化型外周骨骼肌松弛劑，持續(xù)時(shí)間較短。 常用于氣管內(nèi)插管手術(shù)的全身麻醉41232`2

氯化琥珀膽堿二氯化2,2`-[(1,4-二氧-1,4-亞28阿曲庫(kù)銨苯磺酸鹽對(duì)稱的1-芐基四氫異喹啉類藥物，雙季胺結(jié)構(gòu)4手性碳，異構(gòu)體混合物在體內(nèi)經(jīng)Hofmann消除和酯解代謝，副作用小阿曲庫(kù)銨苯磺酸鹽對(duì)心血管系統(tǒng)無(wú)影響，可用于腎衰病人，副作用小。

阿曲庫(kù)銨苯磺酸鹽對(duì)稱的1-芐基四氫異喹啉類藥物，雙季胺結(jié)構(gòu)29具有雄甾烷母核，但無(wú)雄激素活性。環(huán)A和環(huán)D，各有一個(gè)乙酰膽堿樣結(jié)構(gòu)片斷大手術(shù)的首選藥物甾類非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑1，1′-[3a，17b-雙-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基]雙-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物泮庫(kù)溴銨具有雄甾烷母核，但無(wú)雄激素活性。1，1′-[3a，17b-雙30第七章擬膽堿藥和抗膽堿藥第七章擬膽堿藥和抗膽堿藥31§1.擬膽堿藥CholinergicDrugs一.概述乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體作用、代謝突觸前膜突觸間隙突觸后膜第七章-擬膽堿藥和抗膽堿藥-課件32第七章-擬膽堿藥和抗膽堿藥-課件33乙酰膽堿的生物合成乙酰膽堿的代謝:(酯酶水解)乙酰膽堿的生物合成34受體分布生理功能激動(dòng)劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動(dòng)有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療冠心病和心動(dòng)過(guò)速治療心動(dòng)徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌受體分布生理功能激動(dòng)劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、35二.藥物擬膽堿藥的分類膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬膽堿藥抗膽堿藥膽堿受體激動(dòng)劑膽堿酯酶抑制劑二.藥物361.膽堿受體激動(dòng)劑:膽堿受體—與乙酰膽堿結(jié)合M-膽堿受體N-膽堿受體副交感神經(jīng)節(jié)后纖維神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上骨骼肌細(xì)胞膜上毒蕈堿(Muscarine)尼古丁(Nicotine)

M樣作用N樣作用1.膽堿受體激動(dòng)劑:膽37（1）乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì),但在胃、血液中易水解,對(duì)M-受體和N-受體均有作用,選擇性不高.

發(fā)現(xiàn)過(guò)程（1）乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì),但在胃、血液中易水解,對(duì)38（2）以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物,進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究:（2）以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物,進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究:39乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過(guò)五個(gè)原子的距離（H－C－C－O－C－C－N），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲?；?，氨基給電子，對(duì)羰基碳的親電性降低BethanecholChloride乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和40氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性質(zhì)：1.S（+）＞R（-）氯貝膽堿

（BethanecholChloride）2.合成3.對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（M3），對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾乎無(wú)影響氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺氯41硝酸毛果云香堿性質(zhì)：

1．兩個(gè)手性碳原子，3S－cis2．酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活用途：為M膽堿受體激動(dòng)劑。具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（M1，M3）NaOHepimerization3.N1：12.57；N3：7.15硝酸毛果云香堿性質(zhì)：

用途：為M膽堿受體激動(dòng)劑。具縮瞳42M受體亞型的選擇性激動(dòng)劑ArecolineM受體亞型的選擇性激動(dòng)劑Arecoline43乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑44水解反應(yīng)酶的復(fù)活可逆性抑制劑酶的老化不可逆性抑制劑水解反應(yīng)酶的復(fù)活可逆性抑制劑酶的老化不可逆性抑制劑45++PralidoximeiodidePralidoximechloride乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑++PralidoximeiodidePralidoxim46溴新斯的明(NeostigmineBromide)化學(xué)名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨

3-[[(dimethylamino)carboyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide溴新斯的明(NeostigmineBromide)47發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化48理化性質(zhì)理化性質(zhì)49合成路線(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3合成路線(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBr50作用機(jī)制作用機(jī)制51臨床用途溴新斯的明為可逆性膽堿酯酶抑制劑.用于重癥肌無(wú)力、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留.大劑量時(shí)可引起惡心嘔吐腹瀉流淚等,可用阿托品對(duì)抗.抗老年癡呆藥(非經(jīng)典)經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物本身也是AChE催化反應(yīng)的底物非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物對(duì)AChE的親和力比乙酰膽堿更強(qiáng),藥物本身不是AChE催化反應(yīng)的底物,只是在一段時(shí)間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解.(可逆性AChE抑制劑)第七章-擬膽堿藥和抗膽堿藥-課件521.M膽堿受體阻斷劑： 莨菪生物堿：阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿， 丁溴東莨菪堿 合成類：溴丙胺太林2.N1膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨3.N2膽堿受體阻斷劑 中樞：氯唑沙宗 外周：第二節(jié)抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫(kù)銨，泮庫(kù)溴銨第二節(jié)抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿53硫酸阿托品莨菪醇（托品）: 有3個(gè)手性中心，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性 莨菪酸(α－羥甲基苯乙酸)：Vitali反應(yīng) 一個(gè)手性中心，S(-)毒性和活性都大，臨床用(+)，旋光度不得超過(guò)0.4叔胺，堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意調(diào)Ph.加1％氯化鈉作為穩(wěn)定劑采用硬質(zhì)中性玻璃注意滅菌溫度4.用途：對(duì)于M1和M2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機(jī)磷中毒的解救 等。毒性大。123456*化學(xué)名：α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物硫酸阿托品123456*化學(xué)名：α-(羥甲基)苯乙酸-8-54氫溴酸東莨菪堿天然品654-1，合成品654-2特點(diǎn)：興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動(dòng)病，震顫麻痹，狂躁型精神病，有機(jī)磷中毒及感染性休克。環(huán)氧基：脂溶性極性中樞作用強(qiáng)于阿托品氫溴酸東莨菪堿天然品654-1，合成品654-2環(huán)氧基：脂溶55特點(diǎn)：山莨宕醇（不對(duì)稱）藥用（-），但（+）也可氫溴酸山莨菪堿6-羥基：極性大，難以透過(guò)血腦屏障，中樞作用弱口