利維愛(ài)(替勃龍片)說(shuō)明書(shū)

利維愛(ài)（替勃龍片）說(shuō)明書(shū)藥品名稱(chēng)】通用名：替勃龍片英文名：TiboloneTablets商品名：利維愛(ài)成份】替勃龍本品主要成分為7-甲基異煥諾酮適應(yīng)癥】治療婦女自然絕經(jīng)和手術(shù)絕經(jīng)所引起的低雌激素癥狀。對(duì)于所有患者，應(yīng)根據(jù)對(duì)患者的總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況決定是否處方本品治療，對(duì)于60歲以的病人，尚應(yīng)考慮腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)）用法用量】一次一片，一日1次，老年人不必調(diào)整劑量，應(yīng)用水或其它飲料沖服。最好每天在同一時(shí)間服用。服用替勃龍開(kāi)始或維持治療絕經(jīng)癥狀，應(yīng)使用最小劑量持續(xù)最短時(shí)間。服用替勃龍治療不應(yīng)加用孕激素。起始治療自然絕經(jīng)的婦女應(yīng)在末次月經(jīng)至少12個(gè)月后開(kāi)始服用替勃龍治療。如為手術(shù)絕經(jīng)，可以立即開(kāi)始服用替勃龍治療。在繼續(xù)或停用HRT（激素替代治療）期間，出現(xiàn)任何不明原因的不規(guī)則陰道出血均應(yīng)查明原因，排除惡性腫瘤后，再開(kāi)始服用替勃龍治療（見(jiàn)禁忌）。從HRT制劑序貫聯(lián)合治療或連續(xù)聯(lián)合治療轉(zhuǎn)換如果從序貫聯(lián)合治療轉(zhuǎn)換為替勃龍治療，應(yīng)從完成先前治療方案后一天開(kāi)始治療。如果從連續(xù)聯(lián)合HRT制劑轉(zhuǎn)換，則隨時(shí)可開(kāi)始服用替勃龍治療。漏服如果未超過(guò)12小時(shí)，應(yīng)盡快補(bǔ)服漏服劑量；如已超過(guò)12小時(shí)，則忽略漏服劑量，正常服用下一劑量。漏服會(huì)使出血和點(diǎn)滴出血

的可能性升高。不良反應(yīng)】該部分內(nèi)容囊括了的可能性升高。不良反應(yīng)】該部分內(nèi)容囊括了21項(xiàng)安慰劑空白對(duì)照研究(包括LIFT研究)中所記錄的不良反應(yīng)，在這些研究中有4079名女性受試者接受了治療劑量的替勃龍(1.25mg或2.5mg)治療，3476名女性受試者接受了安慰劑的治療。這些研究的治療期在2個(gè)月?4.5年不等。表1列出替勃龍治療組與安慰劑對(duì)照組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的不良反應(yīng)。表1替勃龍的不良反應(yīng)主要是良性變化。與使用安慰劑治療比較，使用替勃龍治療后的子宮頸病理學(xué)宮頸癌)的發(fā)生率并沒(méi)有升高。在上市使用的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)的其它不良反應(yīng)包括：頭暈、皮疹、搔癢、脂溢性皮炎、頭痛、偏頭疼、視覺(jué)障礙(包括視力模糊)、胃腸道不適、抑郁、水腫、對(duì)肌肉骨骼的副作用如關(guān)節(jié)痛或肌痛，以及肝功能參數(shù)的變化。乳腺癌據(jù)MWS(MillionWomenStudy)報(bào)道，與從未使用者比較，使用不同類(lèi)型的雌激素*孕激素進(jìn)行激素聯(lián)合治療與乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(RR=2.00,95%CI:1.88?2.12),且高于單獨(dú)使用雌激素治療的風(fēng)險(xiǎn)RR=1.30,95%CI:1.21?1.40),或高于使用替勃龍2.5mg治療的風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.45,95%CI:1.25~1.68)。根據(jù)發(fā)達(dá)國(guó)家已知的乳腺癌平均發(fā)生率，MWS得出以下結(jié)論：年齡在50s64周歲之間沒(méi)有使用過(guò)HRT或替勃龍的婦女中估計(jì)每1000人約有32人患有乳腺癌。在1000名正在使用或近期使用過(guò)HRT的患者中，視療程不同，乳腺癌病例數(shù)增加的情況是：在單獨(dú)用雌激素進(jìn)行替代治療的患者中，療程為5年時(shí)，乳腺癌病例數(shù)增加了0~3例（最佳估計(jì)為1.5例）；療程為10年時(shí)，乳腺癌病例數(shù)增加了3?7例（最佳估計(jì)為5例）。在雌激素和孕激素合并HRT治療的患者中，療程為5年時(shí)，乳腺癌病例數(shù)增加了5s7例（最佳估計(jì)為6例）；療程為10年時(shí)，乳腺癌病例數(shù)增加了18?20例（最佳估計(jì)為19例）。使用替勃龍的患者乳腺癌病例的增加數(shù)與單獨(dú)使用雌激素相當(dāng)。子宮內(nèi)膜癌一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑空白對(duì)照臨床試驗(yàn)中，入組的患者是在基線水平上未被篩查有子宮內(nèi)膜異常的女性（這反映了臨床治療的真實(shí)情況），以研究其患子宮內(nèi)膜癌的最高風(fēng)險(xiǎn)率（LIFT研究，平均年齡68周歲）。在該項(xiàng)研究中，在經(jīng)過(guò)2.9年之后，安慰劑組（n=1733）中沒(méi)有被診斷為子宮內(nèi)膜癌的病例，而在替勃龍治療組n=l746）中有4例被診斷為子宮內(nèi)膜癌。這與之前研究的結(jié)論相符，即，每1000名使用替勃龍治療1年的婦女中，子宮內(nèi)膜癌的患者增加0.8例。腦卒中項(xiàng)為期2.9年的隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果為：與安慰劑比較，在使用1.25mg替勃龍進(jìn)行治療的婦女（平均年齡68歲）中，腦卒中的危險(xiǎn)增力口了2.2倍，分別為28/2249（替勃龍組）和13/2257（安慰劑）。發(fā)生的腦卒絕大多數(shù)（80%）是局部缺血造成的。腦卒中的基線水平的危險(xiǎn)率與年齡密切相關(guān)。因此，以5年為一周期，對(duì)基線水平的發(fā)生率進(jìn)行評(píng)估如下：每1000

名年齡在50?59周歲的婦女中是3名，而每1000名年齡在60?69周歲的婦女中是11名。對(duì)于使用替勃龍治療5年的婦女來(lái)說(shuō)，預(yù)計(jì)每1000名年齡在50?59周歲的婦女中增加的病例數(shù)量約為4例，而每1000名年齡在60?69周歲的婦女中增加的病例數(shù)量約為13名。在與雌激素和孕激素有關(guān)的治療中，關(guān)于其他不良反應(yīng)已見(jiàn)報(bào)道：良性和惡性的雌激素依賴(lài)性腫瘤，例如：子宮內(nèi)膜癌。靜脈血栓栓塞，例如：在HRT使用者中出現(xiàn)下肢深靜脈血栓或盆腔靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生率大于未使用HRT人群。心肌梗死。囊疾病。皮膚和皮下異常：黃褐斑、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅和肺栓塞的發(fā)生率大于未使用HRT人群。心肌梗死。囊疾病。皮膚和皮下異常：黃褐斑、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、血管性紫瘢。可能的癡呆。禁忌】 懷孕期和哺乳期婦女禁用。原已確診乳腺癌或懷疑乳腺癌項(xiàng)空白對(duì)照臨床研究報(bào)道替勃龍?jiān)黾恿巳橄侔?fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。已確診或懷疑雌激素依賴(lài)性惡性腫瘤（如子宮內(nèi)膜癌）不明原因的陰道出血。未治療的子宮內(nèi)膜增生。先天的或新近的靜脈血栓（深靜脈血栓、肺栓塞）活動(dòng)的或近期的動(dòng)脈血栓的陰道出血。未治療的子宮內(nèi)膜增生。先天的或新近的靜脈血栓（深靜脈血栓、肺栓塞）活動(dòng)的或近期的動(dòng)脈血栓性疾?。ㄈ缧慕g痛、心肌梗死、腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作TIA））o急性肝臟疾病，或有肝臟疾病史，肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查未恢復(fù)正常者。已知對(duì)替勃龍或片劑中其它成份過(guò)敏者。葉琳癥。注意事項(xiàng)】只有在絕經(jīng)后癥狀嚴(yán)重影響生活質(zhì)量時(shí)才開(kāi)始使用替勃龍治療。并且至少應(yīng)每年評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)和利益，只要利益大于風(fēng)險(xiǎn)就應(yīng)堅(jiān)持治療。仔細(xì)評(píng)估每位婦女患腦卒中或乳腺癌、以及患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)根據(jù)每位婦女個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素、癌癥和腦卒中的疾病特點(diǎn)、頻次，結(jié)合其對(duì)治療的反應(yīng)性、發(fā)病率和死亡率進(jìn)行評(píng)價(jià)。醫(yī)學(xué)檢查/隨訪在開(kāi)始或重新開(kāi)始激素替代治療時(shí)，應(yīng)詢問(wèn)個(gè)人和家族病史，并根據(jù)使用禁忌和注意事項(xiàng)進(jìn)行體檢（包括盆腔和乳房）。治療期間，依每個(gè)婦女情況推薦不同頻率和類(lèi)型的定期檢查，并告知服用者，如乳房有何變化，應(yīng)向醫(yī)生或護(hù)士報(bào)告。應(yīng)根據(jù)目前被認(rèn)可的臨床篩查指南下進(jìn)行檢查（包括乳房造影），并可依個(gè)體的臨床需要調(diào)整。需監(jiān)護(hù)的情況如果有以下情況發(fā)生，或以前已發(fā)生，和/或在懷孕或既往激素治療期間加重，應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者。并應(yīng)考慮在替勃龍治療期間，這些情況可能再次發(fā)生或加重。平滑肌瘤子宮纖維瘤）或子宮內(nèi)膜異位癥。有血栓栓塞性紊亂的病史或風(fēng)險(xiǎn)因素。雌激素依賴(lài)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素，如一級(jí)親屬患有乳腺癌。高血壓。肝臟疾患（如肝腺瘤）。伴或不伴有血管并發(fā)癥的糖尿病。膽石病。偏頭痛或（嚴(yán)重）頭痛。系統(tǒng)性紅斑狼瘡。子宮內(nèi)膜增生病史。癲癇癥。哮喘。耳硬化癥。立即停止治療的情況發(fā)現(xiàn)禁忌癥和出現(xiàn)以下情形應(yīng)停止治療：黃疸或肝功能衰退。血壓顯著升高偏頭痛開(kāi)始發(fā)作。子宮內(nèi)膜癌雖然現(xiàn)有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果存在矛盾，但是，有一些觀察性研究報(bào)道，正常的臨床治療中服用替勃龍的女性患者，被診斷患有子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)在增加。在這些研究中，隨著治療周期的延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)隨著增力0。陰道超聲檢查顯示替勃龍可致子宮內(nèi)膜的厚度增加。替勃龍治療的最初幾個(gè)月可能出現(xiàn)突破性出血和點(diǎn)滴出血。如果治療6個(gè)月后或更長(zhǎng)時(shí)間開(kāi)始出現(xiàn)突破性出血或點(diǎn)滴出血，或治療停止后仍繼續(xù)出血，應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告，建議做婦科檢查，包括子宮內(nèi)膜活組織檢查以排除子宮內(nèi)膜癌變。腺癌關(guān)于替勃龍治療引起乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的根據(jù)仍不確定。項(xiàng)百萬(wàn)婦女研究（MWS）發(fā)現(xiàn)使用2.5mg規(guī)格治療時(shí)，腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在服藥治療數(shù)年中風(fēng)險(xiǎn)顯現(xiàn)且隨治療周期而增加，但是在停止治療數(shù)年內(nèi)（最多5年）又回復(fù)到基線水平。而應(yīng)用全科醫(yī)生調(diào)查數(shù)據(jù)庫(kù)（GenaralPractitionersResearchDatabase,GPRD）的一項(xiàng)研究并未證實(shí)以上結(jié)果。靜脈血栓栓塞雌激素或雌激素-孕激素聯(lián)合的激素替代治療與相對(duì)較高的靜脈血栓栓塞（VTE）的發(fā)生率有關(guān)，如深靜脈血栓或肺栓塞。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和流行病學(xué)研究表明，使用激素替代治療者與不使用者相比，風(fēng)險(xiǎn)性高2s3倍。在5年期間，不使用激素替代治療的年齡為50?59歲的婦女發(fā)生VTE的例數(shù)約為3/1000,年齡為60s69歲的婦女發(fā)生VTE的例數(shù)為8/1000；據(jù)估計(jì)，健康婦女進(jìn)行激素替代治療5年，年齡為50s59歲組發(fā)生VTE的例數(shù)增加26/1000（最佳估計(jì)是4/1000）,年齡為60-69歲組發(fā)生VTE的例數(shù)增加5?15/1000（最佳估計(jì)是9/1000）o此事件更多發(fā)生在激素替代治療的第一年。替勃龍是否有同樣水平的風(fēng)險(xiǎn)性尚不明確。發(fā)生VTE的一般危險(xiǎn)因素包括個(gè)人史或家族史、重度肥胖（BMI>30kg/m2）和系統(tǒng)紅斑狼瘡（SLE）。尚無(wú)靜脈曲張對(duì)VTE的可能影響的有關(guān)評(píng)價(jià)。有VTE病史或有已知血栓形成傾向的患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)性升高；激素替代治療可能增加這種風(fēng)險(xiǎn)性。有個(gè)人或家族血栓栓塞病史或習(xí)慣性流產(chǎn)的患者應(yīng)進(jìn)行檢查，以排除有血栓形成傾向的易患病體質(zhì)。除非完成了對(duì)血栓形成傾向的因素的全面評(píng)估，或開(kāi)始了抗凝劑治療，這些患者應(yīng)被視為HRT禁用者。已使用抗凝劑治療的婦女需要仔細(xì)評(píng)價(jià)使用激素替代治療的利益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。長(zhǎng)期制動(dòng)、嚴(yán)重外傷或大型的外科手術(shù)都會(huì)使發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)性暫時(shí)升高。應(yīng)仔細(xì)觀察所有手術(shù)后患者并給予預(yù)防性措施以防止術(shù)后VTE。非急需施行的手術(shù)，尤其腹部手術(shù)或下肢外科手術(shù)后需長(zhǎng)期靜臥，如可能應(yīng)考慮提前停止激素替代治療4s6周，直到患者能完全活動(dòng)時(shí)再重新開(kāi)始激素替代治療。如果開(kāi)始治療后發(fā)生VTE，應(yīng)停藥。并應(yīng)告知患者若其意識(shí)到潛在的血栓栓塞癥狀（如腿部疼痛的腫塊、突發(fā)胸痛、呼吸困難），應(yīng)立即與醫(yī)生聯(lián)系心病已有的隨機(jī)對(duì)照一試驗(yàn)不支持連續(xù)使用結(jié)合型雌激素和醋酸甲羥孕酮（MPA）治療對(duì)。冠心血管有益處的觀點(diǎn)。兩項(xiàng)大型的臨床試驗(yàn)（WHI和HERS（如心臟和雌激素/孕激素替代研究））表明，心血管發(fā)病率在開(kāi)始治療的第一年風(fēng)險(xiǎn)性可能升高，對(duì)心血管整體無(wú)益處。來(lái)自于其它激素替代治療產(chǎn)品對(duì)心血管發(fā)病率和死亡率影響觀察的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)有限。因此，這些研究結(jié)果是否也可延伸到其它激素替代治療產(chǎn)品尚不確定。腦卒中替勃龍治療的第一年開(kāi)始，缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加了，因?yàn)槟X卒中的基線風(fēng)險(xiǎn)具有很強(qiáng)的年齡依賴(lài)性，所以替勃龍對(duì)于較為年長(zhǎng)的患者影響更大。卵巢癌一些流行病學(xué)研究顯示，切除子宮婦女長(zhǎng)期（至少5~10年）使用只含雌激素的HRT產(chǎn)品，患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)性升高。長(zhǎng)期使用聯(lián)合HRT產(chǎn)品與只含雌激素產(chǎn)品是否有不同的風(fēng)險(xiǎn)性也不確定。其它情況罕見(jiàn)的遺傳性半乳糖不耐受癥的患者，乳糖酶缺乏的拉普人或葡萄糖-乳糖吸收障礙的患者均不能服用該藥品。替勃龍不能用于避孕。采用替勃龍治療使高密度脂蛋白膽固醇呈明顯的劑量依賴(lài)性降低（治療2年后，服用1.25mg劑量的降低16.7%，服用2.5mg劑量的降低21.8%）o甘油三酯和脂蛋白總量同時(shí)也降低?？偰懝檀己蚔LDL-C濃度的降低不呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性。LDL-C的濃度沒(méi)有變化。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確雌激素可能導(dǎo)致水潴留，因此有心臟或腎功能不全的患者應(yīng)仔細(xì)觀察。有高甘油三酯血癥的婦女在用雌激素替代或HRT期間，應(yīng)密切隨訪，因?yàn)橐延猩贁?shù)患者使用雌激素治療后血漿甘油酯大幅升高導(dǎo)致胰腺炎的報(bào)道。雌激素增加甲狀腺結(jié)合酯大幅升高導(dǎo)致胰腺炎的報(bào)道。雌激素增加甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）,導(dǎo)致循環(huán)總甲狀腺激素增加，可通過(guò)蛋白結(jié)合碘（PBI）,T4水平（色譜或放射免疫法）或T3水平（放射免疫法）進(jìn)行測(cè)定。T3的