后遺效應與表觀遺傳課件

孕期營養(yǎng)對成年健康的影響早期發(fā)育與表觀遺傳隔代效應健康和疾病發(fā)育起源(DoHaD)假說Barker等發(fā)現(xiàn)，在新生兒死亡率高的地區(qū)，心血管原因死亡率較高。后來有很多研究顯示，出生體重與心血管病、高血壓、2型糖尿病發(fā)生率的升高呈逆相關。動物模型研究也得出了這些結果，在這些模型研究中，母親營養(yǎng)不均衡可引起高血壓、肥胖和2型糖尿病。早期發(fā)育對成年后健康的影響現(xiàn)有的大量動物試驗、臨床研究和流行病學研究的證據(jù)明確指出：早期發(fā)育模式（一般測評指標是出生體重）與日后發(fā)生非傳染性疾病的危險性密切相關代謝綜合征:肥胖、胰島素抵抗與2型糖尿病、心血管病骨質疏松癥心境障礙乳腺癌和卵巢癌Biolneonate1982;41:16-21女性出生體重和成年后體質指數(shù)

可預示冠心病的發(fā)生風險18歲時的BMI百分位數(shù)出生體重(kg[百分位數(shù)])

<11th

11th-42nd43rd-87th87th<2.50(<11th)1.01.31.33.62.50-3.18(11th-42nd)1.41.01.31.83.19-3.86(42nd-87th)1.41.01.0(ref)1.73.87(87th)1.10.91.01.5BMJ2005;330(7500):1115宮內(nèi)發(fā)育遲緩可影響血糖水平Biolneonate1982;41:16-21出生體重和2型糖尿病的發(fā)生呈反比AnnInternMed,1999,130:278-284低出生體重兒發(fā)生糖尿病的風險大年齡組2型糖尿病發(fā)病率%DiabetesCare1999;22:944–950低出生體重兒成年后高血壓的風險高Law等對346名22歲受試者的研究顯示：出生體重每降低1kg，成年后收縮壓升高2.7mmHg，舒張壓升高1.6mmHg低出生體重且在兒童早期（1-5歲）體重增加迅速的受試者血壓最高Circulation.2002;105:1088-1092.出生體重與成年后高血壓有關P<0.001Circulation.1996;94:3246-3250低出生體重對動脈硬化的影響ArchDisChild2004;89:217–221低出生體重

早產(chǎn)兒組正常出生體重

早產(chǎn)兒組正常出生體重

足月兒組***與低出生體重早產(chǎn)兒組相比P<0.001低出生體重兒成人期CVD發(fā)生率高

——護理健康研究AnnInternMed.1999;130:278-284.低出生體重導致成年后卒中風險增加Stroke2000;31;869-874出生體重

（風險比經(jīng)頭圍校正）因卒中入院和死亡的風險比出血性卒中缺血性卒中≤25008.61.52501-30002.61.33001-35001.31.23501-40001.51.0>40001.01.0P值0.0030.03低出生體重和低體重指數(shù)與后期冠心病風險

的升高密切相關：縱向研究NEnglJMed2005;353:1802-9.早期生長和后期冠心病密切相關：縱向研究NEnglJMed2005;353:1802-9.出生體重對長期健康的影響WHOTRS916(2003)這2只小鼠在遺傳上相同，但在妊娠期間，2只小鼠媽媽的飲食不同。這只小鼠的媽媽吃的是低葉酸飲食。Agouti基因沒有甲基化，皮毛由褐色變成黃色。小鼠肥胖這只小鼠的媽媽吃的是高葉酸飲食。Agouti基因被甲基化，皮毛仍是褐色。小鼠體重正常WorkfromtheJirtlelaboratory,DukeUniversity發(fā)育可塑性由表觀遺傳所介導，對母體營養(yǎng)敏感卵母細胞成熟過程中單純低蛋白飲食

可使后代出現(xiàn)行為和心血管異常早期胚胎發(fā)育對母體營養(yǎng)不良易感，可導致出生后出現(xiàn)疾病相關表型孕前給于MF-1雌鼠低蛋白飲食，幼仔會出現(xiàn)焦慮行為，其收縮壓也有所升高。研究提示，卵母細胞成熟過程中限制性蛋白飲食

可使后代出現(xiàn)行為和心血管異常JPhysiol.2008;586(8):2231-44嬰兒期營養(yǎng)過剩可增加心血管疾病的風險Circulation.2007;115(2):213-20低出生體重與孕期營養(yǎng)不良低出生體重的影響因素很多，概括起來可包括：孕期的能量攝入量與嬰兒出生體重呈正相關。孕期體重的增長與嬰兒出生體重高度相關。孕期血漿總蛋白和白蛋白低，產(chǎn)低體重兒的發(fā)生率高。貧血孕婦產(chǎn)低體重兒的發(fā)生率較高。吸煙、酗酒可能是低出生體重的一個因素，有報告過量飲酒的孕婦，其新生兒低體重的發(fā)生率可增加2.7倍。

《孕期營養(yǎng)不良對胎兒的影響》孕期營養(yǎng)影響男性冠心病的發(fā)生妊娠后期母親的能量攝入量(kcal/d)9歲時的體重(kg)頸動脈IMT(mm)>30.5–30.5<26.3體重比較重的兒童和妊娠期能量攝入比較少的母親所生兒童，9歲時頸動脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)比較厚對性別和收縮壓進行校正母親的能量攝入量P=0.005兒童體重P=0.006ATVB200626:1877-82

孕婦營養(yǎng)差對兒童心血管的影響缺氧和營養(yǎng)不良可誘導心臟重構動物實驗中通過對3組妊娠15d的S-D大鼠(缺氧組、營養(yǎng)限制組、對照組)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)：妊娠晚期因孕鼠處于缺氧環(huán)境和營養(yǎng)限制而生長受限的胎仔將會在4-7個月齡誘導心臟重構，并且對缺血再灌注損傷的修復作用減弱。這說明在發(fā)育過程中，遭遇缺氧和營養(yǎng)不良環(huán)境的胎兒將會產(chǎn)生成人期病理性心臟重構、舒張功能受限、對缺血損傷的敏感性增加。FasehJ，2006;20：E536-45小結早期發(fā)育模式與日后發(fā)生非傳染性疾病的危險性密切相關低出生體重兒在青春期或成年后患糖尿病、高血壓等疾病的風險更高發(fā)育可塑性由表觀遺傳所介導，對母體營養(yǎng)敏感，孕期營養(yǎng)不良可誘導慢性病易感性子宮內(nèi)環(huán)境差可使代謝作用發(fā)生改變，可誘導以后對疾病的易感性，這些作用是通過改變胎兒基因的表觀遺傳調(diào)控產(chǎn)生的嗎?健康和疾病發(fā)育起源(DoHaD)假說以上這些研究說明，哺乳動物出生前和出生后發(fā)育的關鍵階段，對一些發(fā)育途徑有影響，可誘導代謝作用發(fā)生永久性變化，可誘導慢性病易感性。早期發(fā)育及孕期營養(yǎng)對成年健康的影響早期發(fā)育對表觀遺傳的影響隔代效應早期發(fā)育與表觀遺傳基因表觀遺傳早期生活環(huán)境(營養(yǎng))表型疾病易感性＋表觀遺傳字面意思是“遺傳的外表”表觀遺傳學是研究DNA序列未變化的情況下基因活性發(fā)生可遺傳變化的學科表觀遺傳過程主要包括：DNA甲基化組蛋白修飾微小RNA體內(nèi)受精卵8細胞胚神經(jīng)細胞心肌血細胞表觀遺傳過程在發(fā)育中起著關鍵作用基因組印跡女性X染色體失活組織分化表觀遺傳的作用允許一個基因型能夠有多個表型可影響基因表達，但不改變遺傳密碼不僅僅是對印跡基因有作用DNA甲基化組蛋白乙?；?、磷酸化、甲基化、泛素化小RNA基因型母親營養(yǎng)不均衡疾病易感性表觀遺傳?代謝改變生理改變生命早期表觀遺傳是否起作用表觀遺傳與疾病癌癥

甲基化是造成腫瘤抑制基因失活最常見的機制。

發(fā)育異常Angelman綜合征BeckwithWiedermann綜合征散發(fā)性Praderwilli綜合征Rett綜合征精神障礙

如精神分裂癥和雙相障礙

慢性病?

如心血管病、2型糖尿病、肥胖、高血壓

母體蛋白質攝入受限高血壓血脂異常胰島素抵抗可改變后代基因的表觀遺傳調(diào)控如糖皮質激素受體(GR)過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)在健康和疾病的發(fā)育起源方面，

DNA甲基化改變有沒有起到什么作用對照限制蛋白質攝入分析了用PN34的后代中GR和PPAR的甲基化情況孕期限制蛋白質攝入是否

可影響基因的表觀遺傳調(diào)控BrJNutr.2007;97(3):435-9BrJNutr.2007;97(3):435-9PPARmRNA表達PPAR甲基化AOX表達GRmRNA表達GR甲基化PEPCK表達ControlPR0100200300400500各母體飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）*ControlPR0200400600800100012001400各母體飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）*ControlPR708090100110120*各母體飲食組與對照組相比，DNA的甲基化(%)ControlPR0100200300400500*各母題飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）ControlPR0255075100125150*各母體飲食組與對照組相比，mRNA濃度（%）ControlPR708090100110120各母體飲食組與對照組相比，DNA的甲基化(%)*限制蛋白質飲食可誘導表觀遺傳調(diào)控發(fā)生變化CR

與PPAR啟動子結合的MeCP2P<0.001與對照飲食組相比在低蛋白飲食母體所生后代中，

甲基CpG結合蛋白2與PPAR-α啟動子的結合減少GRPPARα甲基化減少轉錄轉錄限制母體的蛋白質攝入量甲基化減少靶基因表型改變靶基因限制母體的蛋白質攝入量影響子代的表型PPAR甲基化GR甲基化P<0.04P<0.02P<0.008甲基化%甲基化%+瘦素-瘦素+瘦素-瘦素+瘦素-瘦素+瘦素-瘦素妊娠期全面限制飲食改變后代基因的甲基化小結表觀遺傳過程在發(fā)育中起著關鍵作用，與多種疾病密切相關孕期限制蛋白質攝入可影響基因的表觀遺傳調(diào)控，導致后代表型改變孕期營養(yǎng)對成年健康的影響早期發(fā)育與表觀遺傳隔代效應甲基化方式是否會從一代傳到下一代?F0F1F2PR高血壓血脂異常胰島素抵抗高血壓血脂異常胰島素抵抗表型的隔代傳遞在大鼠中，F(xiàn)0代在妊娠期間用限制蛋白質飲食喂養(yǎng)，結果造成F1代和F2代血壓升高，發(fā)生了胰島素抵抗，盡管F1代在妊娠期間的營養(yǎng)正常隔代效應的定義隔代效應隔代遺傳DOHaD中的隔代效應遺傳文化表觀遺傳通過對子輩的影響，祖母的個性和育兒方法可對孫子輩產(chǎn)生間接影響。通過其育兒活動，祖母和父母的行為(如吸煙)可對嬰兒的情感發(fā)育產(chǎn)生不良影響。結論：危險因素代代相傳──從祖父母傳給父母，再傳給嬰兒。PsycholRep.1999Aug;85(1):227-41危險因素在3代之間的傳遞大鼠子宮內(nèi)糖皮質激素暴露對胎兒出生體重的影響AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol2005;288:R34–R38大鼠子宮內(nèi)糖皮質激素暴露對PEPCK的影響AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol2005;288:R34–R38大鼠子宮內(nèi)糖皮質激素暴露對胎兒程序的隔代效應AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol2005;288:R34–R38AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol2005;288:R34–R38大鼠子宮內(nèi)糖皮質激素暴露對胰島素與血糖水平的影響JPhysiol2005;566:225-236F1代雌性F2代雌性妊娠期/哺乳期限制蛋白質攝入量大鼠(R)或對照飲食大鼠(C)后代的胰島素抵抗指數(shù)(IRI)胰島素抵抗的隔代效應糖尿病死亡率取決于祖父母緩慢生長期營養(yǎng)瑞典北部?verkalix1890年、1905年和1920年出生的人的記錄如果祖父輩在其緩慢生長期間(即青春期生長發(fā)育高峰之前)吃得太多，其孫子輩的糖尿病死亡率就升高EurJHumGenetics(2002)10:882-688過早死亡和患病肥胖胰島素抵抗妊娠糖尿病由于營養(yǎng)轉換，造成出生后的環(huán)境營養(yǎng)豐富巨大兒發(fā)育遲緩lowbirthweight出生后的環(huán)境非常差孕婦營養(yǎng)不良妊娠期體重增加幅度小孕婦患病胎兒發(fā)育欠佳ModifiedfromGluckmanandHanson2005巨大兒母親肥胖疾病隔代的惡性循環(huán)隔代效應的可能機制母系可見通過線粒體DNA產(chǎn)生的效應?父系可見通過精子產(chǎn)生的效應?F0F1

表型F2表觀遺傳行為文化影響F1妊娠生長變化(特別是生殖道)

青春期的時間

適應妊娠的能力(如子宮胎盤)

誘發(fā)GDMF3…印跡基因–胚胎/胎盤干細胞

非印跡基因胚胎胚細胞對F1的影響EG細胞消失其他影響保留下來♀♀♀♀♂♂♀♂小結隔代效應是指表型的隔