醫(yī)學(xué)課件-早產(chǎn)兒呼吸暫停診療新進(jìn)展教學(xué)課件

早產(chǎn)兒呼吸暫停早產(chǎn)兒呼吸暫停早產(chǎn)兒最初幾天所面臨的問題呼吸問題：RDS呼吸暫停喂養(yǎng)、液體與血糖問題感染體溫維持早產(chǎn)兒最初幾天所面臨的問題呼吸問題：RDS呼吸暫停早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）：呼吸停止≥20s或不足20秒但伴有心動(dòng)過緩(心率<100次/分)及發(fā)紺(SpO2≤80%)，持續(xù)≥4s，目前主要通過心電監(jiān)護(hù)/血氧儀作出診斷?周期性呼吸：呼吸形式的變化，呼吸及呼吸停止交替出現(xiàn)且呼吸停止≥３次/分，持續(xù)時(shí)間＞3s，一般無心率和皮膚顏色的改變醫(yī)學(xué)課件-早產(chǎn)兒呼吸暫停診療新進(jìn)展教學(xué)課件

AOP的類型

?中樞性呼吸暫停：呼吸運(yùn)動(dòng)和氣流均停止

10-25%

?阻塞性呼吸暫停：存在呼吸運(yùn)動(dòng)，但氣流停止

10-25%

?混合性呼吸暫停：在同一次呼吸暫停發(fā)作中出現(xiàn)中樞性和阻塞性呼吸暫停的表現(xiàn)；或者在一段時(shí)間內(nèi)多導(dǎo)睡眠圖先后記錄到中樞性呼吸暫停發(fā)作和阻塞性呼吸暫停發(fā)作

50-75%

Apneaofprematurity:fromcausetotreatmentEurJPediatr(2011)170:1097–1105

AOP的類型

?中樞性呼吸暫停：呼吸運(yùn)動(dòng)和氣流均停止

AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關(guān)

?國(guó)外報(bào)告胎齡34周以下的早產(chǎn)兒發(fā)病率高達(dá)85%

胎齡越小發(fā)生比例越高?國(guó)內(nèi)近年來報(bào)告AOP發(fā)病率約為23%

在極低出生體重兒發(fā)病率高達(dá)90%?胎齡越小,AOP消失需要的時(shí)間越長(zhǎng)Henderson-SmartDJetal,Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev2001;3.趙婧等,早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進(jìn)展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-294AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關(guān)

AOP的終止時(shí)間與胎齡呈負(fù)相關(guān)胎齡<34周呼吸暫停足月時(shí)消失（37-40周）?胎齡<28周糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）胎齡<34周呼吸暫停足月時(shí)消失（37-40周）?胎齡<28周糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）ScottA.Lorch,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2011;128(2):e366-e373胎齡<34周呼吸暫停足月時(shí)消失（37-40周）Scott中樞是產(chǎn)生和調(diào)節(jié)呼吸運(yùn)動(dòng)的核心延髓：自主無意識(shí)的呼吸

基本節(jié)律?腦橋：呼吸調(diào)節(jié)中樞,

調(diào)節(jié)呼吸的頻率和時(shí)間?機(jī)體多種感受器的傳入沖動(dòng)：

可以通過反射影響呼吸運(yùn)動(dòng)

如條件性反射和化學(xué)性反射延髓：自主無意識(shí)的呼吸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的過程胎齡神經(jīng)發(fā)育3-4周起始10-20周胚胎生發(fā)層基質(zhì)(GM)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)源地，分化為各種功能神經(jīng)元24周逐漸出現(xiàn)成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞24-32周胚胎生發(fā)層基質(zhì)提供成膠質(zhì)細(xì)胞

并分化成少膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞醫(yī)學(xué)課件-早產(chǎn)兒呼吸暫停診療新進(jìn)展教學(xué)課件早產(chǎn)兒呼吸中樞調(diào)節(jié)障礙延髓的中樞化學(xué)感受器早產(chǎn)兒CNS結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育不全,中樞化學(xué)感受器敏感性低,對(duì)CO2升高的反應(yīng)性降低,并抑制肺牽張反射?低氧時(shí)外周化學(xué)感受器對(duì)呼吸中樞的興奮作用---不足以克服低氧對(duì)中樞的直接抑制作用田欣等,早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。重慶醫(yī)學(xué)，2010;39(17):2387-2389.醫(yī)學(xué)課件-早產(chǎn)兒呼吸暫停診療新進(jìn)展教學(xué)課件

早產(chǎn)兒呼吸特點(diǎn)

呼吸淺快且節(jié)律不規(guī)則，主要是膈肌運(yùn)動(dòng)腹式呼吸快動(dòng)眼睡眠(REM)時(shí)，呼吸不規(guī)則加重對(duì)低氧的反應(yīng)表現(xiàn)為雙期性，短暫通氣頻率增加后出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的通氣下降對(duì)高碳酸血癥的反應(yīng)表現(xiàn)為延長(zhǎng)呼氣時(shí)間，而非增加呼吸頻率或潮氣量，最終使每分通氣量下降存在喉黏膜反射，刺激早產(chǎn)兒喉粘膜會(huì)導(dǎo)致呼吸暫停、心動(dòng)過緩及低血壓

趙婧等,早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進(jìn)展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-294

早產(chǎn)兒呼吸特點(diǎn)

呼吸淺快且節(jié)律不規(guī)則，主要是膈肌運(yùn)動(dòng)腹式早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療非藥物治療改變體位解除氣道梗阻，頭抬高15度俯臥物理刺激吸氧CPAP,NIPPV機(jī)械通氣藥物治療甲基黃嘌呤類甲黃嘌呤類藥物+nCPAP？BhatiaJ,ClinPedri,200039327-336早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療非藥物治療BhatiaJ,Clin早產(chǎn)兒呼吸暫停（Apneaofprematurity）藥物治療：甲黃嘌呤類藥物，多沙普侖；

目前“推崇”首選的治療藥物：咖啡因（枸櫞酸咖啡因）

早產(chǎn)兒呼吸暫停（Apneaofprematurity）藥

單純的CPAP對(duì)中樞刺激作用不明顯CPAP對(duì)有呼吸道阻塞的早產(chǎn)兒AOP具有一定緩解作用

但對(duì)中樞性效果并不是十分有效CPAP可在于藥物治療效果欠佳時(shí)的聯(lián)合使用？？？------藥物治療是基礎(chǔ)，單純的輔助通氣不能代替藥物OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310G.Moriette,etal.Apneaofprematurity:what'snew?Archivesdepédiatrie,2010,17:186–190

單純的CPAP對(duì)中樞刺激作用不明顯CPAP對(duì)有呼吸道阻塞

藥物治療AOP治療的基礎(chǔ)甲基黃嘌呤類藥物的作用機(jī)制為：透過血腦屏障，與腺苷受體A1、A2、A2a、A2b和A3結(jié)合發(fā)揮作用增加中樞對(duì)CO2的敏感性/刺激呼吸增加膈肌收縮力AOP↓降低由低氧引起的呼吸抑制毛健,早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310

藥物治療AOP治療的基礎(chǔ)甲基黃嘌呤類藥物的作用機(jī)制為：

AOP監(jiān)測(cè)心肺監(jiān)護(hù)儀：梗阻性AOP表現(xiàn)心動(dòng)過緩脈搏血氧儀：?jiǎn)渭兒粑鼤和２话镾pO2下降和心動(dòng)過緩

難以監(jiān)測(cè)StevenMS,BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology24(2010)323–336過濾胸阻抗技術(shù)：監(jiān)測(cè)中樞性呼吸暫停，更早發(fā)現(xiàn)AOPHoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.201233:1-17

AOP監(jiān)測(cè)心肺監(jiān)護(hù)儀：梗阻性AOP表現(xiàn)心動(dòng)過緩

興奮呼吸中樞是控制AOP的核心AOP發(fā)生的中樞機(jī)制主要包括：中樞化學(xué)敏感性降低缺氧對(duì)通氣反應(yīng)的抑制抑制性神經(jīng)遞質(zhì)上調(diào)(GABA,腺苷)星形膠質(zhì)發(fā)育不成熟等------刺激呼吸中樞是AOP治療的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)毛健,早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621

興奮呼吸中樞是控制AOP的核心枸櫞酸咖啡因的發(fā)展史197020002005201120062013使用咖啡因自制制劑枸櫞酸咖啡因FDA獲批CAP短期數(shù)據(jù)新英格蘭雜志發(fā)表CAP中期數(shù)據(jù)新英格蘭雜志發(fā)表CAP長(zhǎng)期數(shù)據(jù)2012年JAMA發(fā)表倍優(yōu)諾?歐洲上市歐洲指南推薦倍優(yōu)諾?登陸中國(guó)1990歐美茶堿和氨茶堿淘汰枸櫞酸咖啡因的發(fā)展史19702000200520112006內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢(shì)咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價(jià)值內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由為何在1990年后，歐美開始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治療？為何在1990年后，歐美開始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿咖啡因氨茶堿治療血藥濃度窗5-25mg／L5-13mg／L出現(xiàn)副作用血藥濃度>50mg／L>13mg／L負(fù)荷劑量10mg/kg5mg/kg維持劑量2.5mg/kg一天一次2mg/kgq6-8h半衰期100h30h達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度時(shí)間14d5dAOP適應(yīng)癥CFDA批準(zhǔn)無監(jiān)測(cè)血藥濃度不需要需要藥物相互作用無無服藥方式口服或靜脈靜脈陳超。早產(chǎn)兒呼吸暫停的防治。小兒急救醫(yī)學(xué)2003年8月第10卷第4期，204-206

理由1咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿咖啡因氨茶堿治療血藥濃度窗5-2咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿

口服或靜脈均可PediatrDrug2001;3(1):61理由1咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿

口服或靜脈均可Pediatr咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿80mg/kg-loadingdose20mg/kg-loadingdose47.4(18.9-79.8)14.7(4.8-25)CharlesBG,etal-110ELBW-DOL12-27W-30WTheDrugMonit.2008;30:709-716.理由1咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿80mg/kg-loading咖啡因?qū)ο到y(tǒng)功能反應(yīng)與茶堿比較系統(tǒng)反應(yīng)咖啡因茶堿中樞和呼吸刺激＋＋＋＋＋心臟刺激＋＋＋＋平滑肌松弛＋＋＋＋骨骼肌刺激＋＋＋＋＋利尿＋＋＋＋理由2AdaptedwithpermissionofthepublisherfromArandaJV,CookCE,GormanW,etal.PharmacokineticProfileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapneaJPediatr1979:94:663-668咖啡因?qū)χ袠泻秃粑拇碳?yōu)于茶堿咖啡因?qū)ο到y(tǒng)功能反應(yīng)與茶堿比較系統(tǒng)反應(yīng)咖啡因茶堿中樞和呼吸刺枸櫞酸咖啡因全球注冊(cè)臨床研究背景：甲基黃嘌呤已使用了二十多年，但并未進(jìn)行過任何安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來確認(rèn)其療效。需要一項(xiàng)多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照臨床研究來確認(rèn)。篩選隨機(jī)1：1安慰劑37例枸櫞酸咖啡因45例負(fù)荷劑量20mg/kg維持劑量5mg/kg28–32周孕后期且出生超過24小時(shí)的或24小時(shí)之內(nèi)呼吸暫停發(fā)作六次以上主要終點(diǎn)：觀察10天內(nèi)的AOP發(fā)生率改變第12天進(jìn)入開放標(biāo)簽理由3ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.枸櫞酸咖啡因全球注冊(cè)臨床研究背景：甲基黃嘌呤已使用了二十多年枸櫞酸咖啡因治療7-10天，AOP發(fā)作次數(shù)減少≥50%和AOP終止患兒比例顯著高于安慰劑組AOP發(fā)作次數(shù)減少≥50%和AOP終止的患兒比例P=0.02P=0.005ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.枸櫞酸咖啡因治療7-10天，AOP發(fā)作次數(shù)減少≥50%和AO枸櫞酸咖啡因治療7-10天，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind,Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.PValue:Ns26枸櫞酸咖啡因治療7-10天，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似枸櫞咖啡因與茶堿的隨機(jī)臨床試驗(yàn)

解讀MSkouroliakouetal.JournalofPaediatricsandChildHealth45(2009)587–592主要觀察終點(diǎn)：AOP發(fā)生次數(shù)的改變次要觀察終點(diǎn)兩個(gè)藥物的血漿濃度和呼吸暫停發(fā)生相關(guān)性是否需要血藥濃度監(jiān)測(cè)隨機(jī)1：1茶堿37例負(fù)荷劑量4.8mg/kg維持劑量2mg/kg枸櫞酸咖啡因33例負(fù)荷劑量20mg/kg維持劑量5mg/kg使用至34周理由4<33周胎齡24h>3次AOP治療使用24h<3次AOP預(yù)防使用咖啡因與茶堿的隨機(jī)臨床試驗(yàn)

解讀MSkouroliakou研究主要終點(diǎn)顯示

咖啡因控制呼吸暫停的發(fā)生似乎占優(yōu)Apneaevents/dayDaysMSkouroliakouetal.JournalofPeadiatricsandChildHealth45(2009)587–592P=0.1224研究主要終點(diǎn)顯示

咖啡因控制呼吸暫停的發(fā)生似乎占優(yōu)Apnea甲基黃嘌呤類藥物治療AOP

Meta分析理由5Henderson-SmartDJ,ThisisareprintofaCochranereview,preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013,Issue3甲基黃嘌呤類藥物治療AOP

Meta分析理由5Henders咖啡因和茶堿不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析StudyorsubgroupControlRiskRatioWeightRiskRatio

n/Nn/NM-H,Fixed,95%CI

M-H,Fixed,95%CIBairam19870/104/1039.7%0.11[0.01,1.83]brouard19850/81/813.2%0.33[0.02,7.14]Scanlon19921/165/1447.1%0.18[0.02,1.32]Total(95%CI)3432100.0%0.17[0.04,0.72]Totalevents;I(),I0(Control)Heterogeneity:Chi2=0.27,df=2(P=0.87);I2=0.0%Testforoveralleffect:Z=2.42(P=0.016)Testforsubgroupdifferences:Notapplicable0.0050.1110200支持咖啡因支持茶堿匯總分析證實(shí)：咖啡因治療AOP更安全Henderson-SmartDJ,ThisisareprintofaCochranereview,preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013,Issue3咖啡因和茶堿不良反應(yīng)發(fā)生率Studyorsubgroup為何在1990年后，歐美開始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治療？理由1：咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)于氨茶堿理由2：咖啡因?qū)χ袠泻粑碳?yōu)于茶堿理由3：咖啡因治療AOP療效顯著理由4：咖啡因控制呼吸暫停的發(fā)生比茶堿較優(yōu)理由5：咖啡因比其他甲基黃嘌呤藥物AOP更安全為何在1990年后，歐美開始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢(shì)咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價(jià)值內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由倍優(yōu)諾?標(biāo)準(zhǔn)劑量的推薦負(fù)荷劑量20mg/kg維持劑量5mg/kg常規(guī)維持劑量5mg/kg維持劑量5mg/kg維持劑量5mg/kg≥34周負(fù)荷劑量20mg/kg進(jìn)階維持劑量5mg/kg維持劑量5mg/kg維持劑量5mg/kg≥34周負(fù)荷劑量20mg/kg負(fù)荷劑量20mg/kg進(jìn)階維持劑量10mg/kg維持劑量10mg/kg維持劑量10mg/kg≥34周維持劑量10mg/kg倍優(yōu)諾使用說明書倍優(yōu)諾?標(biāo)準(zhǔn)劑量的推薦負(fù)荷劑量維持劑量常規(guī)維持劑量維持劑量維優(yōu)化劑量的研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)：回顧性分析美國(guó)北卡羅來納州兒童醫(yī)院09年－11年小于28周的早產(chǎn)兒使用不同維持劑量咖啡因后，治療的結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果：89位，中位體重0.844kg，使用維持劑量低于7.9mg/kg/day的患者中94.1％的早產(chǎn)兒需要其他治療方法介入。而維持劑量>7.9mg/kg/day的早產(chǎn)兒只有76.3%需要其他治療方法的介入。并且心動(dòng)過速的發(fā)生無差異?？Х纫虻淖顑?yōu)劑量問題，倍優(yōu)諾中國(guó)上市后將會(huì)被不斷探索SJFrancart,etal.JPediatrPharmacolTher2013;18(1):45–52優(yōu)化劑量的研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)：咖啡因的最優(yōu)劑量問題，倍優(yōu)諾中國(guó)上市內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢(shì)咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價(jià)值內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由枸櫞酸咖啡因里程碑研究

CAP研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)體重<1250g同意出生10天內(nèi)接受咖啡因治療N＝2006枸櫞酸咖啡因組N＝10061：1安慰劑N＝1000SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-902.負(fù)荷劑量20mg/kg，維持劑量5mg/kg，如持續(xù)AOP，維持劑量增加至10mg/kg兩組用藥停止時(shí)間平均為至胎齡34周主要研究終點(diǎn)為出生后18-21個(gè)月時(shí)，死亡率、腦癱、認(rèn)知功能發(fā)育遲緩、耳聾以及失明發(fā)生率；次要研究終點(diǎn)為出生后5年，死亡率、1項(xiàng)或多項(xiàng)運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知功能障礙、健康狀況不佳、耳聾以及失明發(fā)生率R在10天內(nèi)治療如AOP反復(fù),可以采用非藥物治療的手段進(jìn)行干預(yù),出生10天后進(jìn)入開放試驗(yàn)階段兩組主要比較10天內(nèi)使用或不使用咖啡因的結(jié)果所有患者平均第三天開始服用咖啡因或安慰劑咖啡因治療組使用咖啡因時(shí)間為37天，糾正胎齡34周枸櫞酸咖啡因里程碑研究

CAP研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)體重<1250g枸入組人群分析37兩組人群分組完全隨機(jī)，無明顯差異Table1.入組基線特征CaffeineGroup

(N=1006)PlaceboGroup

(N=1000)白種797（79）789（79）黑種67（7）71（7）亞裔84（8）82（8）其他人種58（6）58（6）產(chǎn)前激素一no.(%)890（88）873（87）絨毛膜羊膜炎一no.(%)138（14）133（13）刨婦產(chǎn)術(shù)一no.(%)628（62）626（63）新生兒特征體重一g964±186958±181胎齡一wk27±227±2SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-902.入組人群分析37兩組人群分組完全隨機(jī)，無明顯差異Table枸櫞酸咖啡因治療組BPD發(fā)生率顯著低于安慰劑組枸櫞酸咖啡因組和安慰劑組BPD發(fā)生率SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.P<0.001OR=0.63枸櫞酸咖啡因治療組BPD發(fā)生率顯著低于安慰劑組枸櫞酸咖枸櫞酸咖啡因治療組需要治療的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）患者比例顯著低于安慰劑組枸櫞酸咖啡因組和安慰劑組需要治療的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉患者比例5SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.P<0.001

OR=0.67P<0.001

OR=0.33患兒比例（%）枸櫞酸咖啡因治療組需要治療的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）患者比例顯枸櫞酸咖啡因治療組提前一周撤機(jī)SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.咖啡因組n=963安慰劑組n=954OR值(95%CI)拔管時(shí)糾正胎齡29周30周P<0.001停用CPAP時(shí)糾正胎齡30周31周P<0.001停氧時(shí)糾正胎齡34周

35周P<0.001枸櫞酸咖啡因治療組提前一周撤機(jī)SchmidtBetal枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組死亡或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異?；純罕壤?SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-1902.P=0.008

OR=0.78與安慰劑組相比，枸櫞酸咖啡因治療組死亡或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常患兒比例顯著降低患兒比例（%）枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組死亡或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異?；純罕壤?枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組腦癱患兒比例6SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-1902.P=0.009

OR=0.58患兒比例（%）與安慰劑組相比，枸櫞酸咖啡因治療組腦癱比例顯著降低枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組腦癱患兒比例6SchmidtBNEJM2006;354:2112-21NEJM2007;357:1893-1902證實(shí)咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停有效證實(shí)咖啡因的安全性(短期和長(zhǎng)期)咖啡因使用至糾正胎齡34周能減少BPD，PDA的發(fā)生率咖啡因使用至糾正胎齡34周能減少神經(jīng)發(fā)育障礙CAP研究小結(jié)NEJM2006;354:2112-21NEJM20內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢(shì)咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價(jià)值內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由CAP研究的亞組分析CAP研究中不同亞組：治療AOP、預(yù)防AOP以及幫助拔管三個(gè)不同亞組分析正壓通氣ETT和非損傷性或無輔助通氣的分析早期治療（<3天）和延遲治療（>3天）分析Davisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3CAP研究的亞組分析CAP研究中不同亞組：DavisetACaffeine

n/NPlacebo

n/NOR(fixed)

95%CIOR(fixed)

95%CI死亡或殘疾AOP治療141/400153/3670.76[0.57,1.02]AOP預(yù)防94/21988/2040.99[0.67,1.46]撤機(jī)前使用141/316189/3600.73[0.54,0.99]0.80[0.66,0.96]Testforheterogeneity:P=0.44認(rèn)知延遲AOP治療110/374117/3410.80[0.58,1.09]AOP預(yù)防78/20766/1891.13[0.75,1.70]撤機(jī)前使用105/285145/3270.73[0.53,1.01]0.84[0.69,1.02]Testforheterogeneity:P=0.25腦癱AOP治療11/38818/3610.56[0.26,1.19]AOP預(yù)防10/2159/2001.04[0.41,2.60]撤機(jī)前使用19/30539/3390.51[0.29,0.91]0.60[0.40,0.90]Testforheterogeneity:P=0.43三組不同治療目的療效對(duì)照Davisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3ACaffeine

n/NPlacebo

n/NOR(fiBPDAOP治療107/413141/3920.62[0.46,0.84]AOP預(yù)防84/22694/2110.74[0.50,1.08]撤機(jī)前使用158/322212/3500.63[0.46,0.85]0.65[0.54,0.78]Testforheterogeneity:P=0.76PDAAOP治療16/42740/4000.35[0.19,0.64]AOP預(yù)防10/23323/2200.38[0.18,0.83]撤機(jī)前使用19/33966/3780.28[0.16,0.48]0.32[0.23,0.46]Testforheterogeneity:P=0.77但是，咖啡因預(yù)防對(duì)BPD和PDA獲益顯著BPD和PDA的發(fā)生率上，預(yù)防治療仍具有臨床參考價(jià)值0.10.20.512510FavorscaffeineFavorsplaceboDavisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3BPDAOP治療107/413141/3920.62[0.咖啡因預(yù)防同樣可以提早撤機(jī)時(shí)間BNCaffeine

Mean(SD)NPlacebo

Mean(SD)MD(fixed)

95%CIOR(fixed)

95%CI吸氧時(shí)間AOP治療41033.1(4.9)38734.0(4.3)-0.84[-1.48,-0.19]AOP預(yù)防22334.4(5.8)20835.0(4.4)-0.61[-1.66,0.37]撤機(jī)前使用31935.3(4.5)34736.8(5.4)-1.53[-2.29,-0.77]-1.02[-1.45,-0.58]Testforheterogeneity:P=0.24插管時(shí)間AOP治療41029.8(3.1)38730.4(3.1)-0.61[-1.04,-0.19]AOP預(yù)防22430.0(3.3)20830.6(3.4)-0.64[-1.28,-0.09]撤機(jī)前使用31930.3(3.3)34931.2(3.6)-0.88[-1.41,-0.34]-0.69[-0.99,-0.40]Testforheterogeneity:P=0.72正壓通氣時(shí)間AOP治療41031.3(3.0)38732.2(3.1)-0.86[-1.29,-0.43]AOP預(yù)防22431.5(3.2)20832.5(3.4)-1.02[-1.63,-0.40]撤機(jī)前使用31931.9(3.5)34833.0(3.6)-1.03[-1.57,-0.49]-0.98[-1.28,-0.69]Testforheterogeneity:P=0.86-4-2024支持咖啡因支持安慰劑Davisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3咖啡因預(yù)防同樣可以提早撤機(jī)時(shí)間BNCaffeine

Mean早期治療組優(yōu)勢(shì)明顯Davisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3早期治療組優(yōu)勢(shì)明顯Davisetal.TheJour早期治療組在撤機(jī)時(shí)間上更具臨床獲益BNCaffeine

Mean(SD)NPlacebo

Mean(SD)MD(fixed)

95%CIOR(fixed)

95%CI吸氧Early41333.5(5.2)44235.1(4.6)-1.58[-2.24,-0.92]Late59234.4(5.5)55635.0(5.4)-0.57[-1.21,0.07]-1.06[-1.51,-0.60]Testforheterogeneity:P=0.03,adjusted0.10拔管Early41329.5(2.9)44430.6(3.5)-1.08[-1.51,-0.65]Late59330.5(3.8)55630.9(3.5)-0.37[-0.79,0.05]-0.72[-1.02,-0.42]Testforheterogeneity:P=0.02,adjusted0.04CPAPEarly41331.2(3.0)44332.6(3.7)-1.35[-1.81,-0.90]Late59331.8(4.0)55632.4(3.5)-0.55[-0.99,-0.11]-0.99[-1.30,-0.67]Testforheterogeneity:P=0.01,adjusted0.03-4-2024FavorscaffeineFavorsplaceboDavisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3早期治療組在撤機(jī)時(shí)間上更具臨床獲益BNCaffeine

Me2013歐洲RDS指南對(duì)AOP治療的藥物推薦早產(chǎn)兒呼吸暫停應(yīng)該使用咖啡因治療（A）咖啡因有助于準(zhǔn)備撤機(jī)的早產(chǎn)兒（A）有機(jī)械通氣高危因素,體重低于1250g,需要無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣的早產(chǎn)兒，同樣應(yīng)使用咖啡因（B）2013歐洲RDS指南對(duì)AOP治療的藥物推薦早產(chǎn)兒呼吸暫停應(yīng)研究結(jié)論咖啡因卓越的藥代動(dòng)力學(xué)以及臨床獲益成為AOP治療的首選咖啡因可以幫助拔管提高成功率，提早撤機(jī)時(shí)間咖啡因的安全范圍遠(yuǎn)優(yōu)于其他甲基黃嘌呤類藥物，咖啡因的劑量?jī)?yōu)化將進(jìn)一步被中國(guó)專家確認(rèn)，期待中國(guó)個(gè)體化治療的探索CAP研究證實(shí)，使用咖啡因至34周臨床獲益明顯，降低BPD和PDA的發(fā)生率，提高生存質(zhì)量，降低腦癱的發(fā)生率預(yù)防咖啡因能夠降低BPD和PDA的發(fā)生，提早撤機(jī)時(shí)間，具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。研究結(jié)論咖啡因卓越的藥代動(dòng)力學(xué)以及臨床獲益成為AOP治療的首

早產(chǎn)兒咖啡因使用適應(yīng)癥---中國(guó)？湖南？早產(chǎn)兒呼吸暫停頻繁發(fā)作（每小時(shí)發(fā)作2～3次以上者）每次發(fā)作需皮囊加壓呼吸才能恢復(fù)者，需立即開始治療

孫眉月,極低出生體重兒并發(fā)呼吸暫停。小兒急救醫(yī)學(xué)，2002；9(1)：1-2幫助早產(chǎn)兒撤離呼吸機(jī)（撤機(jī)前應(yīng)用）早期應(yīng)用（生后3天內(nèi)）降低早產(chǎn)兒并發(fā)癥

早產(chǎn)兒咖啡因使用適應(yīng)癥---中國(guó)？湖南？醫(yī)學(xué)？有時(shí)是治愈常常是安慰盡力去幫助醫(yī)學(xué)？有時(shí)是治愈

謝謝

早產(chǎn)兒呼吸暫停早產(chǎn)兒呼吸暫停早產(chǎn)兒最初幾天所面臨的問題呼吸問題：RDS呼吸暫停喂養(yǎng)、液體與血糖問題感染體溫維持早產(chǎn)兒最初幾天所面臨的問題呼吸問題：RDS呼吸暫停早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）：呼吸停止≥20s或不足20秒但伴有心動(dòng)過緩(心率<100次/分)及發(fā)紺(SpO2≤80%)，持續(xù)≥4s，目前主要通過心電監(jiān)護(hù)/血氧儀作出診斷?周期性呼吸：呼吸形式的變化，呼吸及呼吸停止交替出現(xiàn)且呼吸停止≥３次/分，持續(xù)時(shí)間＞3s，一般無心率和皮膚顏色的改變醫(yī)學(xué)課件-早產(chǎn)兒呼吸暫停診療新進(jìn)展教學(xué)課件

AOP的類型

?中樞性呼吸暫停：呼吸運(yùn)動(dòng)和氣流均停止

10-25%

?阻塞性呼吸暫停：存在呼吸運(yùn)動(dòng)，但氣流停止

10-25%

?混合性呼吸暫停：在同一次呼吸暫停發(fā)作中出現(xiàn)中樞性和阻塞性呼吸暫停的表現(xiàn)；或者在一段時(shí)間內(nèi)多導(dǎo)睡眠圖先后記錄到中樞性呼吸暫停發(fā)作和阻塞性呼吸暫停發(fā)作

50-75%

Apneaofprematurity:fromcausetotreatmentEurJPediatr(2011)170:1097–1105

AOP的類型

?中樞性呼吸暫停：呼吸運(yùn)動(dòng)和氣流均停止

AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關(guān)

?國(guó)外報(bào)告胎齡34周以下的早產(chǎn)兒發(fā)病率高達(dá)85%

胎齡越小發(fā)生比例越高?國(guó)內(nèi)近年來報(bào)告AOP發(fā)病率約為23%

在極低出生體重兒發(fā)病率高達(dá)90%?胎齡越小,AOP消失需要的時(shí)間越長(zhǎng)Henderson-SmartDJetal,Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev2001;3.趙婧等,早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進(jìn)展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-294AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關(guān)

AOP的終止時(shí)間與胎齡呈負(fù)相關(guān)胎齡<34周呼吸暫停足月時(shí)消失（37-40周）?胎齡<28周糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）胎齡<34周呼吸暫停足月時(shí)消失（37-40周）?胎齡<28周糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）ScottA.Lorch,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2011;128(2):e366-e373胎齡<34周呼吸暫停足月時(shí)消失（37-40周）Scott中樞是產(chǎn)生和調(diào)節(jié)呼吸運(yùn)動(dòng)的核心延髓：自主無意識(shí)的呼吸

基本節(jié)律?腦橋：呼吸調(diào)節(jié)中樞,

調(diào)節(jié)呼吸的頻率和時(shí)間?機(jī)體多種感受器的傳入沖動(dòng)：

可以通過反射影響呼吸運(yùn)動(dòng)

如條件性反射和化學(xué)性反射延髓：自主無意識(shí)的呼吸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的過程胎齡神經(jīng)發(fā)育3-4周起始10-20周胚胎生發(fā)層基質(zhì)(GM)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)源地，分化為各種功能神經(jīng)元24周逐漸出現(xiàn)成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞24-32周胚胎生發(fā)層基質(zhì)提供成膠質(zhì)細(xì)胞

并分化成少膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞醫(yī)學(xué)課件-早產(chǎn)兒呼吸暫停診療新進(jìn)展教學(xué)課件早產(chǎn)兒呼吸中樞調(diào)節(jié)障礙延髓的中樞化學(xué)感受器早產(chǎn)兒CNS結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育不全,中樞化學(xué)感受器敏感性低,對(duì)CO2升高的反應(yīng)性降低,并抑制肺牽張反射?低氧時(shí)外周化學(xué)感受器對(duì)呼吸中樞的興奮作用---不足以克服低氧對(duì)中樞的直接抑制作用田欣等,早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。重慶醫(yī)學(xué)，2010;39(17):2387-2389.醫(yī)學(xué)課件-早產(chǎn)兒呼吸暫停診療新進(jìn)展教學(xué)課件

早產(chǎn)兒呼吸特點(diǎn)

呼吸淺快且節(jié)律不規(guī)則，主要是膈肌運(yùn)動(dòng)腹式呼吸快動(dòng)眼睡眠(REM)時(shí)，呼吸不規(guī)則加重對(duì)低氧的反應(yīng)表現(xiàn)為雙期性，短暫通氣頻率增加后出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的通氣下降對(duì)高碳酸血癥的反應(yīng)表現(xiàn)為延長(zhǎng)呼氣時(shí)間，而非增加呼吸頻率或潮氣量，最終使每分通氣量下降存在喉黏膜反射，刺激早產(chǎn)兒喉粘膜會(huì)導(dǎo)致呼吸暫停、心動(dòng)過緩及低血壓

趙婧等,早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進(jìn)展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-294

早產(chǎn)兒呼吸特點(diǎn)

呼吸淺快且節(jié)律不規(guī)則，主要是膈肌運(yùn)動(dòng)腹式早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療非藥物治療改變體位解除氣道梗阻，頭抬高15度俯臥物理刺激吸氧CPAP,NIPPV機(jī)械通氣藥物治療甲基黃嘌呤類甲黃嘌呤類藥物+nCPAP？BhatiaJ,ClinPedri,200039327-336早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療非藥物治療BhatiaJ,Clin早產(chǎn)兒呼吸暫停（Apneaofprematurity）藥物治療：甲黃嘌呤類藥物，多沙普侖；

目前“推崇”首選的治療藥物：咖啡因（枸櫞酸咖啡因）

早產(chǎn)兒呼吸暫停（Apneaofprematurity）藥

單純的CPAP對(duì)中樞刺激作用不明顯CPAP對(duì)有呼吸道阻塞的早產(chǎn)兒AOP具有一定緩解作用

但對(duì)中樞性效果并不是十分有效CPAP可在于藥物治療效果欠佳時(shí)的聯(lián)合使用？？？------藥物治療是基礎(chǔ)，單純的輔助通氣不能代替藥物OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310G.Moriette,etal.Apneaofprematurity:what'snew?Archivesdepédiatrie,2010,17:186–190

單純的CPAP對(duì)中樞刺激作用不明顯CPAP對(duì)有呼吸道阻塞

藥物治療AOP治療的基礎(chǔ)甲基黃嘌呤類藥物的作用機(jī)制為：透過血腦屏障，與腺苷受體A1、A2、A2a、A2b和A3結(jié)合發(fā)揮作用增加中樞對(duì)CO2的敏感性/刺激呼吸增加膈肌收縮力AOP↓降低由低氧引起的呼吸抑制毛健,早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310

藥物治療AOP治療的基礎(chǔ)甲基黃嘌呤類藥物的作用機(jī)制為：

AOP監(jiān)測(cè)心肺監(jiān)護(hù)儀：梗阻性AOP表現(xiàn)心動(dòng)過緩脈搏血氧儀：?jiǎn)渭兒粑鼤和２话镾pO2下降和心動(dòng)過緩

難以監(jiān)測(cè)StevenMS,BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology24(2010)323–336過濾胸阻抗技術(shù)：監(jiān)測(cè)中樞性呼吸暫停，更早發(fā)現(xiàn)AOPHoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.201233:1-17

AOP監(jiān)測(cè)心肺監(jiān)護(hù)儀：梗阻性AOP表現(xiàn)心動(dòng)過緩

興奮呼吸中樞是控制AOP的核心AOP發(fā)生的中樞機(jī)制主要包括：中樞化學(xué)敏感性降低缺氧對(duì)通氣反應(yīng)的抑制抑制性神經(jīng)遞質(zhì)上調(diào)(GABA,腺苷)星形膠質(zhì)發(fā)育不成熟等------刺激呼吸中樞是AOP治療的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)毛健,早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621

興奮呼吸中樞是控制AOP的核心枸櫞酸咖啡因的發(fā)展史197020002005201120062013使用咖啡因自制制劑枸櫞酸咖啡因FDA獲批CAP短期數(shù)據(jù)新英格蘭雜志發(fā)表CAP中期數(shù)據(jù)新英格蘭雜志發(fā)表CAP長(zhǎng)期數(shù)據(jù)2012年JAMA發(fā)表倍優(yōu)諾?歐洲上市歐洲指南推薦倍優(yōu)諾?登陸中國(guó)1990歐美茶堿和氨茶堿淘汰枸櫞酸咖啡因的發(fā)展史19702000200520112006內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢(shì)咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價(jià)值內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由為何在1990年后，歐美開始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治療？為何在1990年后，歐美開始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿咖啡因氨茶堿治療血藥濃度窗5-25mg／L5-13mg／L出現(xiàn)副作用血藥濃度>50mg／L>13mg／L負(fù)荷劑量10mg/kg5mg/kg維持劑量2.5mg/kg一天一次2mg/kgq6-8h半衰期100h30h達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度時(shí)間14d5dAOP適應(yīng)癥CFDA批準(zhǔn)無監(jiān)測(cè)血藥濃度不需要需要藥物相互作用無無服藥方式口服或靜脈靜脈陳超。早產(chǎn)兒呼吸暫停的防治。小兒急救醫(yī)學(xué)2003年8月第10卷第4期，204-206

理由1咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿咖啡因氨茶堿治療血藥濃度窗5-2咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿

口服或靜脈均可PediatrDrug2001;3(1):61理由1咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿

口服或靜脈均可Pediatr咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿80mg/kg-loadingdose20mg/kg-loadingdose47.4(18.9-79.8)14.7(4.8-25)CharlesBG,etal-110ELBW-DOL12-27W-30WTheDrugMonit.2008;30:709-716.理由1咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿80mg/kg-loading咖啡因?qū)ο到y(tǒng)功能反應(yīng)與茶堿比較系統(tǒng)反應(yīng)咖啡因茶堿中樞和呼吸刺激＋＋＋＋＋心臟刺激＋＋＋＋平滑肌松弛＋＋＋＋骨骼肌刺激＋＋＋＋＋利尿＋＋＋＋理由2AdaptedwithpermissionofthepublisherfromArandaJV,CookCE,GormanW,etal.PharmacokineticProfileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapneaJPediatr1979:94:663-668咖啡因?qū)χ袠泻秃粑拇碳?yōu)于茶堿咖啡因?qū)ο到y(tǒng)功能反應(yīng)與茶堿比較系統(tǒng)反應(yīng)咖啡因茶堿中樞和呼吸刺枸櫞酸咖啡因全球注冊(cè)臨床研究背景：甲基黃嘌呤已使用了二十多年，但并未進(jìn)行過任何安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來確認(rèn)其療效。需要一項(xiàng)多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照臨床研究來確認(rèn)。篩選隨機(jī)1：1安慰劑37例枸櫞酸咖啡因45例負(fù)荷劑量20mg/kg維持劑量5mg/kg28–32周孕后期且出生超過24小時(shí)的或24小時(shí)之內(nèi)呼吸暫停發(fā)作六次以上主要終點(diǎn)：觀察10天內(nèi)的AOP發(fā)生率改變第12天進(jìn)入開放標(biāo)簽理由3ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.枸櫞酸咖啡因全球注冊(cè)臨床研究背景：甲基黃嘌呤已使用了二十多年枸櫞酸咖啡因治療7-10天，AOP發(fā)作次數(shù)減少≥50%和AOP終止患兒比例顯著高于安慰劑組AOP發(fā)作次數(shù)減少≥50%和AOP終止的患兒比例P=0.02P=0.005ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.枸櫞酸咖啡因治療7-10天，AOP發(fā)作次數(shù)減少≥50%和AO枸櫞酸咖啡因治療7-10天，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind,Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.PValue:Ns81枸櫞酸咖啡因治療7-10天，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似枸櫞咖啡因與茶堿的隨機(jī)臨床試驗(yàn)

解讀MSkouroliakouetal.JournalofPaediatricsandChildHealth45(2009)587–592主要觀察終點(diǎn)：AOP發(fā)生次數(shù)的改變次要觀察終點(diǎn)兩個(gè)藥物的血漿濃度和呼吸暫停發(fā)生相關(guān)性是否需要血藥濃度監(jiān)測(cè)隨機(jī)1：1茶堿37例負(fù)荷劑量4.8mg/kg維持劑量2mg/kg枸櫞酸咖啡因33例負(fù)荷劑量20mg/kg維持劑量5mg/kg使用至34周理由4<33周胎齡24h>3次AOP治療使用24h<3次AOP預(yù)防使用咖啡因與茶堿的隨機(jī)臨床試驗(yàn)

解讀MSkouroliakou研究主要終點(diǎn)顯示

咖啡因控制呼吸暫停的發(fā)生似乎占優(yōu)Apneaevents/dayDaysMSkouroliakouetal.JournalofPeadiatricsandChildHealth45(2009)587–592P=0.1224研究主要終點(diǎn)顯示

咖啡因控制呼吸暫停的發(fā)生似乎占優(yōu)Apnea甲基黃嘌呤類藥物治療AOP

Meta分析理由5Henderson-SmartDJ,ThisisareprintofaCochranereview,preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013,Issue3甲基黃嘌呤類藥物治療AOP

Meta分析理由5Henders咖啡因和茶堿不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析StudyorsubgroupControlRiskRatioWeightRiskRatio

n/Nn/NM-H,Fixed,95%CI

M-H,Fixed,95%CIBairam19870/104/1039.7%0.11[0.01,1.83]brouard19850/81/813.2%0.33[0.02,7.14]Scanlon19921/165/1447.1%0.18[0.02,1.32]Total(95%CI)3432100.0%0.17[0.04,0.72]Totalevents;I(),I0(Control)Heterogeneity:Chi2=0.27,df=2(P=0.87);I2=0.0%Testforoveralleffect:Z=2.42(P=0.016)Testforsubgroupdifferences:Notapplicable0.0050.1110200支持咖啡因支持茶堿匯總分析證實(shí)：咖啡因治療AOP更安全Henderson-SmartDJ,ThisisareprintofaCochranereview,preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013,Issue3咖啡因和茶堿不良反應(yīng)發(fā)生率Studyorsubgroup為何在1990年后，歐美開始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治療？理由1：咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)于氨茶堿理由2：咖啡因?qū)χ袠泻粑碳?yōu)于茶堿理由3：咖啡因治療AOP療效顯著理由4：咖啡因控制呼吸暫停的發(fā)生比茶堿較優(yōu)理由5：咖啡因比其他甲基黃嘌呤藥物AOP更安全為何在1990年后，歐美開始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢(shì)咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價(jià)值內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由倍優(yōu)諾?標(biāo)準(zhǔn)劑量的推薦負(fù)荷劑量20mg/kg維持劑量5mg/kg常規(guī)維持劑量5mg/kg維持劑量5mg/kg維持劑量5mg/kg≥34周負(fù)荷劑量20mg/kg進(jìn)階維持劑量5mg/kg維持劑量5mg/kg維持劑量5mg/kg≥34周負(fù)荷劑量20mg/kg負(fù)荷劑量20mg/kg進(jìn)階維持劑量10mg/kg維持劑量10mg/kg維持劑量10mg/kg≥34周維持劑量10mg/kg倍優(yōu)諾使用說明書倍優(yōu)諾?標(biāo)準(zhǔn)劑量的推薦負(fù)荷劑量維持劑量常規(guī)維持劑量維持劑量維優(yōu)化劑量的研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)：回顧性分析美國(guó)北卡羅來納州兒童醫(yī)院09年－11年小于28周的早產(chǎn)兒使用不同維持劑量咖啡因后，治療的結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果：89位，中位體重0.844kg，使用維持劑量低于7.9mg/kg/day的患者中94.1％的早產(chǎn)兒需要其他治療方法介入。而維持劑量>7.9mg/kg/day的早產(chǎn)兒只有76.3%需要其他治療方法的介入。并且心動(dòng)過速的發(fā)生無差異?？Х纫虻淖顑?yōu)劑量問題，倍優(yōu)諾中國(guó)上市后將會(huì)被不斷探索SJFrancart,etal.JPediatrPharmacolTher2013;18(1):45–52優(yōu)化劑量的研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)：咖啡因的最優(yōu)劑量問題，倍優(yōu)諾中國(guó)上市內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢(shì)咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價(jià)值內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由枸櫞酸咖啡因里程碑研究

CAP研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)體重<1250g同意出生10天內(nèi)接受咖啡因治療N＝2006枸櫞酸咖啡因組N＝10061：1安慰劑N＝1000SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-902.負(fù)荷劑量20mg/kg，維持劑量5mg/kg，如持續(xù)AOP，維持劑量增加至10mg/kg兩組用藥停止時(shí)間平均為至胎齡34周主要研究終點(diǎn)為出生后18-21個(gè)月時(shí)，死亡率、腦癱、認(rèn)知功能發(fā)育遲緩、耳聾以及失明發(fā)生率；次要研究終點(diǎn)為出生后5年，死亡率、1項(xiàng)或多項(xiàng)運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知功能障礙、健康狀況不佳、耳聾以及失明發(fā)生率R在10天內(nèi)治療如AOP反復(fù),可以采用非藥物治療的手段進(jìn)行干預(yù),出生10天后進(jìn)入開放試驗(yàn)階段兩組主要比較10天內(nèi)使用或不使用咖啡因的結(jié)果所有患者平均第三天開始服用咖啡因或安慰劑咖啡因治療組使用咖啡因時(shí)間為37天，糾正胎齡34周枸櫞酸咖啡因里程碑研究

CAP研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)體重<1250g枸入組人群分析92兩組人群分組完全隨機(jī)，無明顯差異Table1.入組基線特征CaffeineGroup

(N=1006)PlaceboGroup

(N=1000)白種797（79）789（79）黑種67（7）71（7）亞裔84（8）82（8）其他人種58（6）58（6）產(chǎn)前激素一no.(%)890（88）873（87）絨毛膜羊膜炎一no.(%)138（14）133（13）刨婦產(chǎn)術(shù)一no.(%)628（62）626（63）新生兒特征體重一g964±186958±181胎齡一wk27±227±2SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-902.入組人群分析37兩組人群分組完全隨機(jī)，無明顯差異Table枸櫞酸咖啡因治療組BPD發(fā)生率顯著低于安慰劑組枸櫞酸咖啡因組和安慰劑組BPD發(fā)生率SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.P<0.001OR=0.63枸櫞酸咖啡因治療組BPD發(fā)生率顯著低于安慰劑組枸櫞酸咖枸櫞酸咖啡因治療組需要治療的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）患者比例顯著低于安慰劑組枸櫞酸咖啡因組和安慰劑組需要治療的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉患者比例5SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.P<0.001

OR=0.67P<0.001

OR=0.33患兒比例（%）枸櫞酸咖啡因治療組需要治療的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）患者比例顯枸櫞酸咖啡因治療組提前一周撤機(jī)SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.咖啡因組n=963安慰劑組n=954OR值(95%CI)拔管時(shí)糾正胎齡29周30周P<0.001停用CPAP時(shí)糾正胎齡30周31周P<0.001停氧時(shí)糾正胎齡34周

35周P<0.001枸櫞酸咖啡因治療組提前一周撤機(jī)SchmidtBetal枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組死亡或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異?；純罕壤?SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-1902.P=0.008

OR=0.78與安慰劑組相比，枸櫞酸咖啡因治療組死亡或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異?；純罕壤@著降低患兒比例（%）枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組死亡或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異?；純罕壤?枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組腦癱患兒比例6SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-1902.P=0.009

OR=0.58患兒比例（%）與安慰劑組相比，枸櫞酸咖啡因治療組腦癱比例顯著降低枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組腦癱患兒比例6SchmidtBNEJM2006;354:2112-21NEJM2007;357:1893-1902證實(shí)咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停有效證實(shí)咖啡因的安全性(短期和長(zhǎng)期)咖啡因使用至糾正胎齡34周能減少BPD，PDA的發(fā)生率咖啡因使用至糾正胎齡34周能減少神經(jīng)發(fā)育障礙CAP研究小結(jié)NEJM2006;354:2112-21NEJM20內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢(shì)咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價(jià)值內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由CAP研究的亞組分析CAP研究中不同亞組：治療AOP、預(yù)防AOP以及幫助拔管三個(gè)不同亞組分析正壓通氣ETT和非損傷性或無輔助通氣的分析早期治療（<3天）和延遲治療（