阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)解讀課件

阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)解讀阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)解讀二、研發(fā)歷程一、藥物簡(jiǎn)介Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述臨床前研究簡(jiǎn)述Ⅱ期臨床研究簡(jiǎn)述Ⅲ期臨床研究簡(jiǎn)述三、結(jié)束語(yǔ)目錄二、研發(fā)歷程一、藥物簡(jiǎn)介Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述臨床前研究簡(jiǎn)述Ⅱ藥物簡(jiǎn)介通用名稱(chēng)：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱(chēng)：艾坦?分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用機(jī)制：高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成2007年4月經(jīng)CFDA批準(zhǔn)，獲得臨床研究批件（批件號(hào)2007L00842）甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式藥物簡(jiǎn)介通用名稱(chēng)：甲磺酸阿帕替尼片甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式PhaseIPhaseIIPhaseIIIPre-clinical阿帕替尼

:肺癌（II期完成，III期總結(jié)中）阿帕替尼:胃癌

阿帕替尼

:肝癌（II期完成，III期已在開(kāi)展）阿帕替尼

:乳腺癌（總結(jié)中），結(jié)直腸癌（總結(jié)中）完成臨床前藥理毒理IND資料2006.2獲得I期臨床批件2007.4I期臨床研究完成2009.5獲得II/III期臨床批件2007.5I期臨床研究啟動(dòng)2011.12013.5II期（胃癌）研究完成獲批上市2010.10III期（胃癌）研究啟動(dòng)2008.82011.5II期（肝癌）研究啟動(dòng)2009.6II期（胃癌）研究啟動(dòng)III期（胃癌）研究結(jié)束2014.102010.3II期肺癌研究啟動(dòng)2004藥理毒理研究開(kāi)始阿帕替尼研發(fā)歷程PhaseIPhaseIIPhaseIIIPre-clHiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.VEGF增加血管通透性，導(dǎo)致纖維基質(zhì)沉積，誘發(fā)結(jié)締組織增生VEGF增強(qiáng)腫瘤侵襲和存活能力，發(fā)揮腫瘤干細(xì)胞作用VEGF具有招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞作用，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)VEGF與腫瘤的關(guān)系HiraLalGoeletal.NatureRe阿帕替尼對(duì)VEGFR2的活性較VEGFR1強(qiáng)35倍FerraraN,KerbelRS.Nature.2005Dec15;438(7070):967-74.Review.藥物作用機(jī)制FerraraN,KerbelRS.Nature.藥物作用機(jī)制藥物作用機(jī)制作用靶點(diǎn)IC50（nM）阿帕替尼VEGFR-170VEGFR-22VEGFR-3--PDGFR-β537c-kit420FLT-3--FGFR-1>10000Hu-LoweDD,ZouHY,GrazziniMLetal.ClinCancerRes.2008Nov15;14(22):7272-83.阿帕替尼對(duì)VEGFR-2的高度選擇性作用靶點(diǎn)IC50（nM）阿帕替尼VEGFR-170VEGFR阿帕替尼對(duì)不同受體酪氨酸激酶高表達(dá)的細(xì)胞株和轉(zhuǎn)染細(xì)胞株的作用細(xì)胞株表型IC50±SD(μM)A549EGFR1高表達(dá)25±7.1SK-OV-3ErbB2高表達(dá)44±2.8HT-29c-Kit、PDGFR中表達(dá)14±2.8MDA-MB-468EGFR1高表達(dá)16±1.4Swiss3T3PDGFR高表達(dá)67±4.2Flt1/NIHVEGFR1高表達(dá)（轉(zhuǎn)染）16.8±3.2KDR/N1H3T3VEGFR2高表達(dá)(轉(zhuǎn)染)4.5±1.7HUVECVEGFR2高表達(dá)(轉(zhuǎn)染)2.7±1.0Dataonfile.阿帕替尼對(duì)VEGFR-2高表達(dá)細(xì)胞株作用強(qiáng)阿帕替尼對(duì)不同受體酪氨酸激酶高表達(dá)的細(xì)胞株和轉(zhuǎn)染細(xì)胞株的作阿帕替尼臨床前單藥在移植瘤模型上的藥效阿帕替尼單用對(duì)胃癌、結(jié)腸癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明顯藥效作用。藥效模型劑量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200mg/kg39.3-80.7%人結(jié)腸癌Ls174t50-200mg/kg20.3-83.7%人結(jié)腸癌HCT-11650-200mg/kg41-81.2%人結(jié)腸癌HT-2950-200mg/kg37.2-74.5%人非小細(xì)胞肺癌A54950-200mg/kg29.2-72.8%人非小細(xì)胞肺癌NCI-H460100、200mg/kg43.1-78.8%小鼠肝癌H2250-200mg/kg43.3-84.7%小鼠S180肉瘤50-200mg/kg60.3-69.9%Dataonfile.阿帕替尼臨床前單藥在移植瘤模型上的藥效阿帕替尼單用對(duì)胃癌、結(jié)阿帕替尼臨床前單藥在移植瘤模型上的藥效阿帕替尼對(duì)人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的療效劑量關(guān)系明顯，藥效明顯強(qiáng)于PTK787(Vatalanib)Dataonfile.阿帕替尼臨床前單藥在移植瘤模型上的藥效阿帕替尼對(duì)人胃癌SC阿帕替尼臨床前聯(lián)合用藥在移植瘤模型上的藥效與L-OHP、5-Fu、ADR或DCX聯(lián)用，藥效都明顯增強(qiáng)。Dataonfile.藥效模型劑量抑瘤率人結(jié)腸癌HT-29阿帕替尼

ig75mg/kg43.1%奧沙利鉑

iv6mg/kg34.1%Apaig75mg/kg＋L-OHPiv6mg/kg58.6%人結(jié)腸癌阿帕替尼

ig75mg/kg39.9%5-氟尿嘧啶ip50mg/kg37.5%Apaig75mg/kg＋5-Fuip50mg/kg60.1%人NSCLCNCI-H460阿帕替尼

ig75mg/kg56.8%阿霉素

iv10mg/kg53.5%Apaig75mg/kg＋ADRiv10mg/kg82.2%人NSCLCNCI-H460阿帕替尼

ig75mg/kg56.8%多西他賽iv12mg/kg60%Apaig75mg/kg＋DCXiv12mg/kg88.1%阿帕替尼臨床前聯(lián)合用藥在移植瘤模型上的藥效與L-OHP、5-阿帕替尼臨床前聯(lián)合用藥在移植瘤模型上的藥效阿帕替尼與DCX聯(lián)合應(yīng)用對(duì)人NSCLC裸小鼠移植瘤的療效與多西他賽聯(lián)用，具有明顯的協(xié)同作用Dataonfile.阿帕替尼臨床前聯(lián)合用藥在移植瘤模型上的藥效阿帕替尼與DCX阿帕替尼口服給藥后在大鼠體內(nèi)的組織分布研究TissueLevelofYN968(ng/ml)組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿帕替尼在藥效靶器官（如肝、腸、胃和肺）中分布較高。Dataonfile.阿帕替尼口服給藥后在大鼠體內(nèi)的組織分布研究TissueLe阿帕替尼臨床前試驗(yàn)總結(jié)對(duì)VEGFR-2(KDR)具有專(zhuān)屬選擇抑制活性單用在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有顯著的抗腫瘤療效聯(lián)用細(xì)胞毒類(lèi)藥物如奧沙利鉑、5-Fu、多西他賽、阿霉素能明顯增加其療效口服給藥后，在藥效靶器官（肝、腸、胃、肺）分布較高有效劑量下動(dòng)物耐受性良好阿帕替尼臨床前試驗(yàn)總結(jié)對(duì)VEGFR-2(KDR)具有專(zhuān)屬選臨床前有效性及安全性結(jié)果支持進(jìn)入臨床研究。Ⅰ期臨床研究考察耐受性、安全性耐受性研究考察藥代動(dòng)力學(xué)特征藥代動(dòng)力學(xué)研究實(shí)體瘤患者單次給藥多次給藥食物藥代健康受試者單次給藥多次給藥Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述臨床前有效性及安全性結(jié)果支持進(jìn)入臨床研究。Ⅰ期臨床研究考察耐MTD/RPH2D：未出現(xiàn)DLT。850mg/天,N=6750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*DLT：高血壓3度1例、4度1例；手足綜合征3度1例。1000mg/天,N=3起始劑量*：1例患者服藥后第10天即進(jìn)展而出組，故增入1例。耐受性研究Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述MTD/RPH2D：850mg/天,N=6750mg/天,N健康受試者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究阿帕替尼在體內(nèi)吸收較快，血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間約為1.7~2.3h；平均消除半衰期為7.9~9.4h，可支持qd給藥。Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述健康受試者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究阿帕替尼在體內(nèi)吸收較快，血漿患者多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài)；半衰期為18.6h，性別差異不明顯；多次給藥后，蓄積不明顯。Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述患者多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài)；Ⅰ期臨床研臨床I期藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié)口服給藥后，吸收較快連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)下，患者半衰期為18.6h，可支持QD給藥多次給藥后，性別差異不明顯，無(wú)明顯蓄積現(xiàn)象

餐前或餐后給藥，對(duì)藥物吸收影響不大Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述臨床I期藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié)Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述胃癌直結(jié)腸癌肺癌乳腺癌鼻咽癌腎癌食管癌肝癌小腸間質(zhì)瘤左髂窩惡性神經(jīng)鞘瘤不可評(píng)價(jià)1711101100CR0000000000PR2200010010SD51534104100PD1712000001未評(píng)價(jià)即死亡3100000000ORR（%）18.18000100001000DCR（%）63.6687566.71001001001001000總計(jì)123257215211

阿帕替尼對(duì)不同實(shí)體瘤的療效情況Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述胃癌直結(jié)腸癌肺癌乳腺癌鼻咽癌腎癌食管癌肝癌小腸間質(zhì)瘤左髂窩惡序號(hào)研究對(duì)象主要研究者方案設(shè)計(jì)時(shí)間節(jié)點(diǎn)1晚期胃癌

李進(jìn)/秦叔逵隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心

2009.05～2011.052晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌張力隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心2010.01～2011.033晚期肝細(xì)胞癌秦叔逵隨機(jī)、開(kāi)放、多中心2010.08～2013.08開(kāi)展的Ⅱ期臨床研究目錄Ⅱ期臨床研究簡(jiǎn)述序號(hào)研究對(duì)象主要研究者方案設(shè)計(jì)時(shí)間節(jié)點(diǎn)1晚期胃癌

李進(jìn)/秦叔二線(xiàn)治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者（N=135）分層因素：根據(jù)受試者ECOG評(píng)分0或1RBSC+阿帕替尼750mg

qd（28天為1周期）（N=90）BSC+安慰劑（28天為1周期）（N=45）隨訪(fǎng)至疾病進(jìn)展80%中位PFS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心、探索性試驗(yàn)

主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS

次要終點(diǎn)指標(biāo)：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究二線(xiàn)治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者分層因素：RBSC+研究關(guān)鍵結(jié)論：明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個(gè)月

V.S安慰劑1.9個(gè)月不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究研究關(guān)鍵結(jié)論：治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究主要研究終點(diǎn):至疾病進(jìn)展時(shí)間（TimetoProgression，TTP)次要研究終點(diǎn):總生存期（OS），客觀(guān)緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，生活質(zhì)量評(píng)分，安全性。研究設(shè)計(jì)：?jiǎn)伪邸㈦S機(jī)、開(kāi)放、多中心研究

腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計(jì)法研究目的：評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片治療晚期肝細(xì)胞癌的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝細(xì)胞癌患者中的給藥方案(N=121)(n=70)(n=51)阿帕替尼

750mg,P.O.,Q.D.主要入選標(biāo)準(zhǔn)

無(wú)法手術(shù)和肝動(dòng)脈介入治療未經(jīng)過(guò)分子靶向治療和系統(tǒng)化療Child-pugh肝功能評(píng)級(jí)：A級(jí)；BCLC分期：B或C期ECOG評(píng)分0-2阿帕替尼850mg,P.O.,Q.D.RANDOMIZATION治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期的臨床研究主要研究終點(diǎn):至疾病進(jìn)展時(shí)間（TimetoProgr組別mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750mg3.39.8P值P>0.05P>0.05表1兩組的mTTP、mOS組別第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850mg10.058.68.648.6750mg2.064.70.037.3P值P>0.05P>0.05P>0.05P>0.05表2

第2周期和第3周期結(jié)束時(shí)兩組的ORR及DCR治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期有效性結(jié)果組別mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750不良事件組別合計(jì)不良事件n(%)Ⅲ—Ⅴ度不良事件n(%)轉(zhuǎn)氨酶升高850mg7044（62.9）8（11.4）

750mg5125（49.0）7（13.7）膽紅素升高850mg7044（62.9）8（11.4）

750mg5124（47.1）8(15.7)高血壓850mg7036(51.4)3(4.3)

750mg5125(49.0)7(13.7)蛋白尿850mg7033（47.1）1（1.4）

750mg5124（47.1）2（3.9）谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶升高850mg7030（42.9）13(18.6)

750mg516（31.4）5(9.8)手足綜合征850mg7029（41.4）4（5.7）

750mg5115（29.4）4（7.8）血小板計(jì)數(shù)降低850mg7027(38.6)6(8.6)

750mg5123(45.1)7(13.7)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低850mg7021(30.0)3(4.3)

750mg5117(33.3)2(3.9)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低850mg7018(25.7)4(5.7)

750mg5116(31.4)3(5.9)腹痛850mg7018（25.7）4(5.7)

750mg517（13.7）0（0.0）乏力850mg7017（24.3）3（4.3）

750mg519（17.7）2（3.9）常見(jiàn)不良事件（發(fā)生率≥10%）均為可預(yù)期、可耐受、可逆轉(zhuǎn)、可恢復(fù)治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期安全性結(jié)果不良事件組別合計(jì)不良事件Ⅲ—Ⅴ度不良事件轉(zhuǎn)氨酶升高850mg(N=360)(n=240)(n=120)安慰劑

阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.

主要入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡≥18嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)病理學(xué)確診的HCC系統(tǒng)化療或索拉非尼靶向治療失敗或不可耐受Child-Pugh肝功評(píng)級(jí)：A級(jí)和較好的B級(jí)（≤7分）；BCLC分期：B-C期ECOG評(píng)分0-1RANDOMIZATION80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、全國(guó)多中心主要研究終點(diǎn):總生存期（OS）治療晚期肝細(xì)胞癌Ⅲ期臨床研究(N=360)(n=240)(n=120)安慰劑主主要研究終點(diǎn):無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-freesurvival，PFS)次要研究終點(diǎn):客觀(guān)緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），

總生存期（OS），安全性。研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)。研究目的：評(píng)價(jià)晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性

探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的給藥方案(N=144)(n=48)(n=48)主要入選項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)

病史二線(xiàn)治療失敗可測(cè)量病灶ECOG評(píng)分0or1合適的肝腎功能B：Apatinb850mgPOQD(n=48)RANDOMIZATIONC：Apatinib425mgPOBIDA：Placebo模擬片POQD治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床研究主要研究終點(diǎn):無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-fr阿帕替尼治療晚期胃癌的療效顯著優(yōu)于安慰劑阿帕替尼：850mgqd

vs425mgbid有效性：PFS（3.9個(gè)月vs3.4個(gè)月)、OS(5.2個(gè)月vs4.6個(gè)月)安全性：AE發(fā)生率(89.4%vs95.6%)耐受性：劑量調(diào)整率(12.8%vs32.6%)便捷性：qdvsbid阿帕替尼Ⅲ期給藥方案推薦為850mgqd治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)論阿帕替尼治療晚期胃癌的療效顯著優(yōu)于安慰劑治療晚期胃癌的Ⅱ期主要研究單位及研究者：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李進(jìn)教授

中國(guó)人民解放軍第八一醫(yī)院秦叔逵教授統(tǒng)計(jì)負(fù)責(zé)單位：南京醫(yī)科大學(xué)流行病與統(tǒng)計(jì)學(xué)系

于浩教授全國(guó)共38家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與研究甲磺酸阿帕替尼片治療晚期胃癌隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究治療晚期胃癌Ⅲ期臨床研究主要研究單位及研究者：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院治療晚期胃癌Ⅲ期臨床研究

隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(N=92)隨訪(fǎng)至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析

分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個(gè)，>2個(gè)主要研究終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)、客觀(guān)緩解率（ORR）、

疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL)、安全性R治療晚期胃癌Ⅲ期臨床研究隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，主要研究終點(diǎn)––OS(FAS)分組例數(shù)mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑914.7(3.6-5.4)6.5m4.7m+CensoredLogrankP=0.0149——

阿帕替尼

----安慰劑存活率總生存期（月）FAS集中，試驗(yàn)組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)1.8個(gè)月(P=0.0149)主要研究終點(diǎn)––OS(FAS)分組例數(shù)mOS(95主要研究終點(diǎn)––OS(PPS)分組例數(shù)mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰劑715.0(4.3-5.9)7.6m5.0m——

阿帕替尼

----安慰劑+CensoredLogrankP=0.0027存活率總生存期（月）PPS集中，試驗(yàn)組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)2.6個(gè)月（P=0.0027）主要研究終點(diǎn)––OS(PPS)分組例數(shù)mOS(952.6m1.8m——

安慰劑——

阿帕替尼存活率無(wú)疾病進(jìn)展期（月）分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)安慰劑911.8(1.4-1.9)FAS集中，試驗(yàn)組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.8個(gè)月（P<0.0001）次要研究重點(diǎn)––PFS(FAS)2.6m1.8m——安慰劑無(wú)疾病進(jìn)展期（月）分組例數(shù)mPF2.8m1.9m——

安慰劑——

阿帕替尼分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)安慰劑711.9(1.1-1.7)無(wú)疾病進(jìn)展期（月）PPS集中，試驗(yàn)組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.9個(gè)月（P<0.0001）次要研究重點(diǎn)––PFS(PPS)存活率2.8m1.9m——安慰劑分組例數(shù)mPFS(95%CI次要研究終點(diǎn)––ORR*、DCR***客觀(guān)緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P值中心研究者評(píng)價(jià)ORR2.84%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%<0.0001IRC評(píng)價(jià)ORR1.70%0.00%0.5532DCR31.82%10.99%0.0002次要研究終點(diǎn)––ORR*、DCR***客觀(guān)緩解率（ORR療效小結(jié)阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線(xiàn)治療失敗晚期胃癌患者的生存期（P＝0.0149）阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線(xiàn)治療失敗晚期胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（P<0.0001）阿帕替尼組患者DCR優(yōu)于安慰劑組療效小結(jié)阿帕替尼組患者DCR優(yōu)于安慰劑組藥物暴露及劑量調(diào)整阿帕替尼(N=176)安慰劑(N=91)平均用藥周期數(shù)/月2.9(2.70個(gè)月)1.9(1.77個(gè)月)因不良事件調(diào)整劑量劑量調(diào)整(n,%)37(21.0)3(3.3)平均用藥強(qiáng)度(%)86.286.5藥物暴露及劑量調(diào)整阿帕替尼安慰劑平均用藥周期數(shù)/月2.9(不良事件一覽阿帕替尼(N=176)安慰劑(N=91)全部不良事件98.3%90.1%III-IV度不良事件60.2%41.8%嚴(yán)重不良事件15.3%16.5%與藥物相關(guān)的SAE6.6%6.2%死亡或轉(zhuǎn)歸死亡的嚴(yán)重不良事件12.1%8.5%不良事件一覽阿帕替尼安慰劑全部不良事件98.3%90.1%I常見(jiàn)血液學(xué)不良事件（發(fā)生率≥10%）不良事件試驗(yàn)組(n=176)對(duì)照組(n=91)P值白細(xì)胞減少40.34%8.79%<0.0001中性粒細(xì)胞減少37.50%9.89%<0.0001血小板下降25.00%6.59%0.0002血紅蛋白降低25.00%24.18%1.0000常見(jiàn)血液學(xué)不良事件（發(fā)生率≥10%）不良事件試驗(yàn)組對(duì)照組P常見(jiàn)非血液學(xué)不良事件（發(fā)生率≥10%）非血液學(xué)試驗(yàn)組(n=176)對(duì)照組(n=91)P值蛋白尿47.73%16.48%<0.0001高血壓35.23%5.49%<0.0001手足綜合癥27.84%2.20%<0.0001腹瀉11.36%3.30%0.0361膽紅素升高24.43%14.29%0.0582食欲減退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459轉(zhuǎn)氨酶升高27.84%21.98%0.3763堿性磷酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血癥13.07%8.79%0.4202乳酸脫氫酶升高10.23%13.19%0.5404腹痛15.82%17.58%0.7297便潛血13.64%14.29%0.8544γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高16.48%16.48%1.0000常見(jiàn)非血液學(xué)不良事件（發(fā)生率≥10%）非血液學(xué)試驗(yàn)組(n=AE阿帕替尼(N=176)安慰劑(N=91)血液學(xué)n(%)中性粒細(xì)胞減少10(5.7%)1(1.1%)血紅蛋白降低11(6.3%)4(4.4%)非血液學(xué)n(%)蛋白尿4(2.3%)0高血壓8(4.6%)0手足綜合征15(8.5%)0轉(zhuǎn)氨酶升高14(8.0%)4(4.4%)膽紅素升高13(7.4%)6(6.6%)GGT升高11(6.3%)6(6.6%)腹痛3(1.7%)4(4.4%)消化道出血3(1.7%)3(3.3%)低磷血癥9(5.1%)2(2.2%)III-IV級(jí)不良事件發(fā)生率(≥3%)AE阿帕替尼安慰劑血液學(xué)n(%)中性粒細(xì)胞減少10(臨床特別關(guān)注的不良反應(yīng)，n(%)AE名稱(chēng)試驗(yàn)組安慰劑組N=176N=91全部III-IV全部III-IV骨髓抑制白細(xì)胞減少64(36.4)3(1.7)8(8.8)0中性粒細(xì)胞減少60(34.1)10(5.7)9(9.9)1(1.1)血小板減少41(23.3)5(2.8)6(6.6)1(1.1)貧血32(18.1)9(5.1）22(24.4)3(3.3)心臟毒性心電圖異常5(2.8)1(1.1)1(1.1)0急性心梗1(0.6)1(0.6)00出血黑便21(11.9)2(1.14)13(14.2)3(3.3)嘔血1(0.6)1(0.6)00咯血1(0.6)1(0.6)00腸梗阻1(0.6)1(0.6)00蛋白尿78(44.3)4(2.3)15(16.5)0肝臟毒性轉(zhuǎn)氨酶升高35(19.9)11(6.3)10(11.0)2(2.2)總膽紅素升高29(16.5)4(2.3)9(9.9)5(5.5)高血壓62(35.2)8(4.5)8(4.6)0手足綜合癥49(27.8)15(8.5)1(1.1)0臨床特別關(guān)注的不良反應(yīng)，n(%)AE名稱(chēng)試驗(yàn)組安慰劑組N=1安全性小結(jié)阿帕替尼組藥物暴露時(shí)間明顯長(zhǎng)于安慰劑組。與Ⅱ期臨床試驗(yàn)的安全性觀(guān)察結(jié)果基本吻合。多數(shù)不良事件發(fā)生可預(yù)期、可耐受、可控制、可逆轉(zhuǎn)。安全性小結(jié)阿帕替尼組藥物暴露時(shí)間明顯長(zhǎng)于安慰劑組。結(jié)論阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線(xiàn)治療失敗晚期胃癌患者生存期和無(wú)進(jìn)展生存期

阿帕替尼試驗(yàn)組不良反應(yīng)類(lèi)型及發(fā)生率與已上市的同類(lèi)小分子VEGFR抑制劑常見(jiàn)不良事件一致，且多數(shù)不良事件可控阿帕替尼的批準(zhǔn)將為二線(xiàn)治療失敗晚期胃癌患者提供新的治療選擇結(jié)論阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線(xiàn)治療失敗晚期胃癌患者生存期和Apa研究對(duì)胃癌的治療有重大意義全球第一個(gè)晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后被證實(shí)安全有效的抗血管生成靶向藥胃癌靶向藥物中唯一一個(gè)口服制劑，極大提高患者依從性為胃癌化療失敗患者提供新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案Apa研究對(duì)胃癌的治療有重大意義全球第一個(gè)晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)解讀課件阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)解讀阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)解讀二、研發(fā)歷程一、藥物簡(jiǎn)介Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述臨床前研究簡(jiǎn)述Ⅱ期臨床研究簡(jiǎn)述Ⅲ期臨床研究簡(jiǎn)述三、結(jié)束語(yǔ)目錄二、研發(fā)歷程一、藥物簡(jiǎn)介Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述臨床前研究簡(jiǎn)述Ⅱ藥物簡(jiǎn)介通用名稱(chēng)：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱(chēng)：艾坦?分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用機(jī)制：高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成2007年4月經(jīng)CFDA批準(zhǔn)，獲得臨床研究批件（批件號(hào)2007L00842）甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式藥物簡(jiǎn)介通用名稱(chēng)：甲磺酸阿帕替尼片甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式PhaseIPhaseIIPhaseIIIPre-clinical阿帕替尼

:肺癌（II期完成，III期總結(jié)中）阿帕替尼:胃癌

阿帕替尼

:肝癌（II期完成，III期已在開(kāi)展）阿帕替尼

:乳腺癌（總結(jié)中），結(jié)直腸癌（總結(jié)中）完成臨床前藥理毒理IND資料2006.2獲得I期臨床批件2007.4I期臨床研究完成2009.5獲得II/III期臨床批件2007.5I期臨床研究啟動(dòng)2011.12013.5II期（胃癌）研究完成獲批上市2010.10III期（胃癌）研究啟動(dòng)2008.82011.5II期（肝癌）研究啟動(dòng)2009.6II期（胃癌）研究啟動(dòng)III期（胃癌）研究結(jié)束2014.102010.3II期肺癌研究啟動(dòng)2004藥理毒理研究開(kāi)始阿帕替尼研發(fā)歷程PhaseIPhaseIIPhaseIIIPre-clHiraLalGoeletal.NatureReviewsCancer.2013;13(12):871-882.VEGF增加血管通透性，導(dǎo)致纖維基質(zhì)沉積，誘發(fā)結(jié)締組織增生VEGF增強(qiáng)腫瘤侵襲和存活能力，發(fā)揮腫瘤干細(xì)胞作用VEGF具有招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞作用，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)VEGF與腫瘤的關(guān)系HiraLalGoeletal.NatureRe阿帕替尼對(duì)VEGFR2的活性較VEGFR1強(qiáng)35倍FerraraN,KerbelRS.Nature.2005Dec15;438(7070):967-74.Review.藥物作用機(jī)制FerraraN,KerbelRS.Nature.藥物作用機(jī)制藥物作用機(jī)制作用靶點(diǎn)IC50（nM）阿帕替尼VEGFR-170VEGFR-22VEGFR-3--PDGFR-β537c-kit420FLT-3--FGFR-1>10000Hu-LoweDD,ZouHY,GrazziniMLetal.ClinCancerRes.2008Nov15;14(22):7272-83.阿帕替尼對(duì)VEGFR-2的高度選擇性作用靶點(diǎn)IC50（nM）阿帕替尼VEGFR-170VEGFR阿帕替尼對(duì)不同受體酪氨酸激酶高表達(dá)的細(xì)胞株和轉(zhuǎn)染細(xì)胞株的作用細(xì)胞株表型IC50±SD(μM)A549EGFR1高表達(dá)25±7.1SK-OV-3ErbB2高表達(dá)44±2.8HT-29c-Kit、PDGFR中表達(dá)14±2.8MDA-MB-468EGFR1高表達(dá)16±1.4Swiss3T3PDGFR高表達(dá)67±4.2Flt1/NIHVEGFR1高表達(dá)（轉(zhuǎn)染）16.8±3.2KDR/N1H3T3VEGFR2高表達(dá)(轉(zhuǎn)染)4.5±1.7HUVECVEGFR2高表達(dá)(轉(zhuǎn)染)2.7±1.0Dataonfile.阿帕替尼對(duì)VEGFR-2高表達(dá)細(xì)胞株作用強(qiáng)阿帕替尼對(duì)不同受體酪氨酸激酶高表達(dá)的細(xì)胞株和轉(zhuǎn)染細(xì)胞株的作阿帕替尼臨床前單藥在移植瘤模型上的藥效阿帕替尼單用對(duì)胃癌、結(jié)腸癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明顯藥效作用。藥效模型劑量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200mg/kg39.3-80.7%人結(jié)腸癌Ls174t50-200mg/kg20.3-83.7%人結(jié)腸癌HCT-11650-200mg/kg41-81.2%人結(jié)腸癌HT-2950-200mg/kg37.2-74.5%人非小細(xì)胞肺癌A54950-200mg/kg29.2-72.8%人非小細(xì)胞肺癌NCI-H460100、200mg/kg43.1-78.8%小鼠肝癌H2250-200mg/kg43.3-84.7%小鼠S180肉瘤50-200mg/kg60.3-69.9%Dataonfile.阿帕替尼臨床前單藥在移植瘤模型上的藥效阿帕替尼單用對(duì)胃癌、結(jié)阿帕替尼臨床前單藥在移植瘤模型上的藥效阿帕替尼對(duì)人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的療效劑量關(guān)系明顯，藥效明顯強(qiáng)于PTK787(Vatalanib)Dataonfile.阿帕替尼臨床前單藥在移植瘤模型上的藥效阿帕替尼對(duì)人胃癌SC阿帕替尼臨床前聯(lián)合用藥在移植瘤模型上的藥效與L-OHP、5-Fu、ADR或DCX聯(lián)用，藥效都明顯增強(qiáng)。Dataonfile.藥效模型劑量抑瘤率人結(jié)腸癌HT-29阿帕替尼

ig75mg/kg43.1%奧沙利鉑

iv6mg/kg34.1%Apaig75mg/kg＋L-OHPiv6mg/kg58.6%人結(jié)腸癌阿帕替尼

ig75mg/kg39.9%5-氟尿嘧啶ip50mg/kg37.5%Apaig75mg/kg＋5-Fuip50mg/kg60.1%人NSCLCNCI-H460阿帕替尼

ig75mg/kg56.8%阿霉素

iv10mg/kg53.5%Apaig75mg/kg＋ADRiv10mg/kg82.2%人NSCLCNCI-H460阿帕替尼

ig75mg/kg56.8%多西他賽iv12mg/kg60%Apaig75mg/kg＋DCXiv12mg/kg88.1%阿帕替尼臨床前聯(lián)合用藥在移植瘤模型上的藥效與L-OHP、5-阿帕替尼臨床前聯(lián)合用藥在移植瘤模型上的藥效阿帕替尼與DCX聯(lián)合應(yīng)用對(duì)人NSCLC裸小鼠移植瘤的療效與多西他賽聯(lián)用，具有明顯的協(xié)同作用Dataonfile.阿帕替尼臨床前聯(lián)合用藥在移植瘤模型上的藥效阿帕替尼與DCX阿帕替尼口服給藥后在大鼠體內(nèi)的組織分布研究TissueLevelofYN968(ng/ml)組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿帕替尼在藥效靶器官（如肝、腸、胃和肺）中分布較高。Dataonfile.阿帕替尼口服給藥后在大鼠體內(nèi)的組織分布研究TissueLe阿帕替尼臨床前試驗(yàn)總結(jié)對(duì)VEGFR-2(KDR)具有專(zhuān)屬選擇抑制活性單用在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有顯著的抗腫瘤療效聯(lián)用細(xì)胞毒類(lèi)藥物如奧沙利鉑、5-Fu、多西他賽、阿霉素能明顯增加其療效口服給藥后，在藥效靶器官（肝、腸、胃、肺）分布較高有效劑量下動(dòng)物耐受性良好阿帕替尼臨床前試驗(yàn)總結(jié)對(duì)VEGFR-2(KDR)具有專(zhuān)屬選臨床前有效性及安全性結(jié)果支持進(jìn)入臨床研究。Ⅰ期臨床研究考察耐受性、安全性耐受性研究考察藥代動(dòng)力學(xué)特征藥代動(dòng)力學(xué)研究實(shí)體瘤患者單次給藥多次給藥食物藥代健康受試者單次給藥多次給藥Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述臨床前有效性及安全性結(jié)果支持進(jìn)入臨床研究。Ⅰ期臨床研究考察耐MTD/RPH2D：未出現(xiàn)DLT。850mg/天,N=6750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*DLT：高血壓3度1例、4度1例；手足綜合征3度1例。1000mg/天,N=3起始劑量*：1例患者服藥后第10天即進(jìn)展而出組，故增入1例。耐受性研究Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述MTD/RPH2D：850mg/天,N=6750mg/天,N健康受試者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究阿帕替尼在體內(nèi)吸收較快，血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間約為1.7~2.3h；平均消除半衰期為7.9~9.4h，可支持qd給藥。Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述健康受試者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究阿帕替尼在體內(nèi)吸收較快，血漿患者多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài)；半衰期為18.6h，性別差異不明顯；多次給藥后，蓄積不明顯。Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述患者多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài)；Ⅰ期臨床研臨床I期藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié)口服給藥后，吸收較快連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)下，患者半衰期為18.6h，可支持QD給藥多次給藥后，性別差異不明顯，無(wú)明顯蓄積現(xiàn)象

餐前或餐后給藥，對(duì)藥物吸收影響不大Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述臨床I期藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié)Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述胃癌直結(jié)腸癌肺癌乳腺癌鼻咽癌腎癌食管癌肝癌小腸間質(zhì)瘤左髂窩惡性神經(jīng)鞘瘤不可評(píng)價(jià)1711101100CR0000000000PR2200010010SD51534104100PD1712000001未評(píng)價(jià)即死亡3100000000ORR（%）18.18000100001000DCR（%）63.6687566.71001001001001000總計(jì)123257215211

阿帕替尼對(duì)不同實(shí)體瘤的療效情況Ⅰ期臨床研究簡(jiǎn)述胃癌直結(jié)腸癌肺癌乳腺癌鼻咽癌腎癌食管癌肝癌小腸間質(zhì)瘤左髂窩惡序號(hào)研究對(duì)象主要研究者方案設(shè)計(jì)時(shí)間節(jié)點(diǎn)1晚期胃癌

李進(jìn)/秦叔逵隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心

2009.05～2011.052晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌張力隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心2010.01～2011.033晚期肝細(xì)胞癌秦叔逵隨機(jī)、開(kāi)放、多中心2010.08～2013.08開(kāi)展的Ⅱ期臨床研究目錄Ⅱ期臨床研究簡(jiǎn)述序號(hào)研究對(duì)象主要研究者方案設(shè)計(jì)時(shí)間節(jié)點(diǎn)1晚期胃癌

李進(jìn)/秦叔二線(xiàn)治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者（N=135）分層因素：根據(jù)受試者ECOG評(píng)分0或1RBSC+阿帕替尼750mg

qd（28天為1周期）（N=90）BSC+安慰劑（28天為1周期）（N=45）隨訪(fǎng)至疾病進(jìn)展80%中位PFS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心、探索性試驗(yàn)

主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS

次要終點(diǎn)指標(biāo)：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究二線(xiàn)治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者分層因素：RBSC+研究關(guān)鍵結(jié)論：明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個(gè)月

V.S安慰劑1.9個(gè)月不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究研究關(guān)鍵結(jié)論：治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究主要研究終點(diǎn):至疾病進(jìn)展時(shí)間（TimetoProgression，TTP)次要研究終點(diǎn):總生存期（OS），客觀(guān)緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），AFP，生活質(zhì)量評(píng)分，安全性。研究設(shè)計(jì)：?jiǎn)伪?、隨機(jī)、開(kāi)放、多中心研究

腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計(jì)法研究目的：評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片治療晚期肝細(xì)胞癌的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝細(xì)胞癌患者中的給藥方案(N=121)(n=70)(n=51)阿帕替尼

750mg,P.O.,Q.D.主要入選標(biāo)準(zhǔn)

無(wú)法手術(shù)和肝動(dòng)脈介入治療未經(jīng)過(guò)分子靶向治療和系統(tǒng)化療Child-pugh肝功能評(píng)級(jí)：A級(jí)；BCLC分期：B或C期ECOG評(píng)分0-2阿帕替尼850mg,P.O.,Q.D.RANDOMIZATION治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期的臨床研究主要研究終點(diǎn):至疾病進(jìn)展時(shí)間（TimetoProgr組別mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750mg3.39.8P值P>0.05P>0.05表1兩組的mTTP、mOS組別第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850mg10.058.68.648.6750mg2.064.70.037.3P值P>0.05P>0.05P>0.05P>0.05表2

第2周期和第3周期結(jié)束時(shí)兩組的ORR及DCR治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期有效性結(jié)果組別mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750不良事件組別合計(jì)不良事件n(%)Ⅲ—Ⅴ度不良事件n(%)轉(zhuǎn)氨酶升高850mg7044（62.9）8（11.4）

750mg5125（49.0）7（13.7）膽紅素升高850mg7044（62.9）8（11.4）

750mg5124（47.1）8(15.7)高血壓850mg7036(51.4)3(4.3)

750mg5125(49.0)7(13.7)蛋白尿850mg7033（47.1）1（1.4）

750mg5124（47.1）2（3.9）谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶升高850mg7030（42.9）13(18.6)

750mg516（31.4）5(9.8)手足綜合征850mg7029（41.4）4（5.7）

750mg5115（29.4）4（7.8）血小板計(jì)數(shù)降低850mg7027(38.6)6(8.6)

750mg5123(45.1)7(13.7)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低850mg7021(30.0)3(4.3)

750mg5117(33.3)2(3.9)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低850mg7018(25.7)4(5.7)

750mg5116(31.4)3(5.9)腹痛850mg7018（25.7）4(5.7)

750mg517（13.7）0（0.0）乏力850mg7017（24.3）3（4.3）

750mg519（17.7）2（3.9）常見(jiàn)不良事件（發(fā)生率≥10%）均為可預(yù)期、可耐受、可逆轉(zhuǎn)、可恢復(fù)治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅱ期安全性結(jié)果不良事件組別合計(jì)不良事件Ⅲ—Ⅴ度不良事件轉(zhuǎn)氨酶升高850mg(N=360)(n=240)(n=120)安慰劑

阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.

主要入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡≥18嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)病理學(xué)確診的HCC系統(tǒng)化療或索拉非尼靶向治療失敗或不可耐受Child-Pugh肝功評(píng)級(jí)：A級(jí)和較好的B級(jí)（≤7分）；BCLC分期：B-C期ECOG評(píng)分0-1RANDOMIZATION80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、全國(guó)多中心主要研究終點(diǎn):總生存期（OS）治療晚期肝細(xì)胞癌Ⅲ期臨床研究(N=360)(n=240)(n=120)安慰劑主主要研究終點(diǎn):無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-freesurvival，PFS)次要研究終點(diǎn):客觀(guān)緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），

總生存期（OS），安全性。研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)。研究目的：評(píng)價(jià)晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性

探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的給藥方案(N=144)(n=48)(n=48)主要入選項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)

病史二線(xiàn)治療失敗可測(cè)量病灶ECOG評(píng)分0or1合適的肝腎功能B：Apatinb850mgPOQD(n=48)RANDOMIZATIONC：Apatinib425mgPOBIDA：Placebo模擬片POQD治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床研究主要研究終點(diǎn):無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-fr阿帕替尼治療晚期胃癌的療效顯著優(yōu)于安慰劑阿帕替尼：850mgqd

vs425mgbid有效性：PFS（3.9個(gè)月vs3.4個(gè)月)、OS(5.2個(gè)月vs4.6個(gè)月)安全性：AE發(fā)生率(89.4%vs95.6%)耐受性：劑量調(diào)整率(12.8%vs32.6%)便捷性：qdvsbid阿帕替尼Ⅲ期給藥方案推薦為850mgqd治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)論阿帕替尼治療晚期胃癌的療效顯著優(yōu)于安慰劑治療晚期胃癌的Ⅱ期主要研究單位及研究者：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李進(jìn)教授

中國(guó)人民解放軍第八一醫(yī)院秦叔逵教授統(tǒng)計(jì)負(fù)責(zé)單位：南京醫(yī)科大學(xué)流行病與統(tǒng)計(jì)學(xué)系

于浩教授全國(guó)共38家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與研究甲磺酸阿帕替尼片治療晚期胃癌隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究治療晚期胃癌Ⅲ期臨床研究主要研究單位及研究者：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院治療晚期胃癌Ⅲ期臨床研究

隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(N=92)隨訪(fǎng)至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析

分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個(gè)，>2個(gè)主要研究終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)、客觀(guān)緩解率（ORR）、

疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL)、安全性R治療晚期胃癌Ⅲ期臨床研究隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，主要研究終點(diǎn)––OS(FAS)分組例數(shù)mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑914.7(3.6-5.4)6.5m4.7m+CensoredLogrankP=0.0149——

阿帕替尼

----安慰劑存活率總生存期（月）FAS集中，試驗(yàn)組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)1.8個(gè)月(P=0.0149)主要研究終點(diǎn)––OS(FAS)分組例數(shù)mOS(95主要研究終點(diǎn)––OS(PPS)分組例數(shù)mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰劑715.0(4.3-5.9)7.6m5.0m——

阿帕替尼

----安慰劑+CensoredLogrankP=0.0027存活率總生存期（月）PPS集中，試驗(yàn)組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)2.6個(gè)月（P=0.0027）主要研究終點(diǎn)––OS(PPS)分組例數(shù)mOS(952.6m1.8m——

安慰劑——

阿帕替尼存活率無(wú)疾病進(jìn)展期（月）分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)安慰劑911.8(1.4-1.9)FAS集中，試驗(yàn)組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.8個(gè)月（P<0.0001）次要研究重點(diǎn)––PFS(FAS)2.6m1.8m——安慰劑無(wú)疾病進(jìn)展期（月）分組例數(shù)mPF2.8m1.9m——

安慰劑——

阿帕替尼分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)安慰劑711.9(1.1-1.7)無(wú)疾病進(jìn)展期（月）PPS集中，試驗(yàn)組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.9個(gè)月（P<0.0001）次要研究重點(diǎn)––PFS(PPS)存活率2.8m1.9m——安慰劑分組例數(shù)mPFS(95%CI次要研究終點(diǎn)––ORR*、DCR***客觀(guān)緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P值中心研究者評(píng)價(jià)ORR2.84%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%<0.0001IRC評(píng)價(jià)ORR1.70%0.00%0.5532DCR31.82%10.99%0.0002次要研究終點(diǎn)––ORR*、DCR***客觀(guān)緩解率（ORR療效小結(jié)阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線(xiàn)治療失敗晚期胃癌患者的生存期（P＝0.0149）阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線(xiàn)治療失敗晚期胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（P<0.