2021肥胖相關性腎病的治療進展

2021肥胖相關性腎病的治療進展隨著飲食習慣與生活方式改變，肥胖人群比例急劇攀升，已逐漸成為21世紀困擾人類的重大醫(yī)學難題。截至2014年，全球肥胖人數(shù)已超過6億，而中國已成為肥胖人數(shù)最多的國家。據(jù)最新流行病學資料顯示，我國超重人數(shù)已達3.25億，肥胖發(fā)生率上升至12%。1974年，Weisinger等首次報道了嚴重肥胖患者伴有大量蛋白尿，人們才開始真正認識到肥胖對腎臟的損害，即肥胖相關性腎?。∣RG）?，F(xiàn)今，ORG已成為慢性腎臟疾?。–KD）的重要組成，越來越多的證據(jù)表明，肥胖已成為CKD的重要獨立危險因素。發(fā)展趨勢多項研究數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)腎活檢確診的ORG檢出率從1986—1990年間的0.2%逐漸上升至1996—2000年間的2.0%，并在2001—2015年間上升至2.7%。這些數(shù)據(jù)表明，由肥胖引起的腎臟損傷正以幾何指數(shù)增長，然而中國的ORG相關流行病學數(shù)據(jù)卻相當有限。由于中國肥胖人群巨大，多數(shù)患者未進行尿檢，故實際ORG患者群可能更大，無疑ORG的未來發(fā)病率將進一步增高。臨床特征目前，針對亞洲患者ORG診斷依據(jù)包括：肥胖患者［體重指數(shù)（BMI）>28（kg/m2）］在持續(xù)蛋白尿，腎活檢下發(fā)現(xiàn)腎小球肥大，伴或不伴局灶

性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS），電鏡下可觀察到上皮細胞足突融合，排除其他腎臟疾病方能診斷。由于ORG臨床表現(xiàn)不具特異性，因此ORG臨床診斷并非易事。ORG一般多見于青年男性，起病隱匿，以非大量蛋白尿（＜3.5g/d）伴或不伴腎功能減退為主要特征；即使患者出現(xiàn)大量蛋白尿，也以無水腫、無低蛋白血癥和與典型腎病綜合征不相稱的高脂血癥為特征；ORG患者的蛋白尿穩(wěn)定且緩慢進展，但其中也有10%~33%的患者可發(fā)展為終末期腎?。‥SRD）,并與腎小球呈FSGS或腎小球硬化的百分比相關。正因為ORG存在這些臨床特征，臨床上ORG與表現(xiàn)為典型腎病綜合征的原發(fā)性FSGS應加以區(qū)別（表1）。表10RG相關性FSGS與原發(fā)性FSGS在臨床表現(xiàn)及病理改變的區(qū)別指林年腦臨昧表現(xiàn)大部分為中年（平均年齡在37Ts歲）緩慢進展的窗白尿，典型腎病綜合征不常見（VS%）年腦臨昧表現(xiàn)大部分為中年（平均年齡在37Ts歲）緩慢進展的窗白尿，典型腎病綜合征不常見（VS%）蛋白尿類型和血清白蛋白多為非大量蛋白尿（；血水平臨原進程腎/礴肥大電鏡下足突清白蛋白正常緩慢幾乎100好存在"0%腎小球表面區(qū)域大部分為兒童和青少年突發(fā)性鼠白尿，系伴有典綜合征夢為大量蛋白尿（＞3.5小低蛋白血癥快速不常見，積1口%=5。％腎小球表面區(qū)域注：ORG肥胖相關性腎病iP^S局灶性節(jié)段性腎小球硬化發(fā)病機制ORG涉及一系列復雜的發(fā)病機制，主要通過脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、腎交感神經(jīng)系統(tǒng)、炎癥和氧化應激

等多種因素導致腎小球“高壓力、高濾過、高灌注”的“三高”現(xiàn)象，進而導致腎臟結構損傷（圖1）。肥胖'腎臟由流動力學'盅在r崎單位血貌流■t?FCSI4S肥胖'腎臟由流動力學'盅在r崎單位血貌流■t?FCSI4S*AugII?踽島親RAAS過度激活!將小球匠力（FSdRG注：ADP脂聯(lián)素；LEP瘦素；RES抵抗素；RSNS腎交感神經(jīng)系統(tǒng)；Ang口血管緊張素口；AT1R1型血管緊張素口受體；ROS活性氧簇；TGF-B轉化生長因子-B；TGF-BR轉化生長因子-B受體；TNF-a腫瘤壞死因子-a;NF-kB核因子-kB;AMPK磷酸腺苷蛋白激酶圖1ORG相關發(fā)病機制治療方法由于肥胖是ORG獨立危險因素，因此降低體重成為治療ORG的有效手段。另一方面，降低蛋白尿被認為是對ORG患者腎臟有明顯的保護作用。因此，阻斷RAAS以及減輕體重是目前治療ORG的主要措施。此外，針對ORG發(fā)病機制，還可采取其他有效措施來減緩腎小球濾過率（eGFR）的下降，延緩ESRD的進展。.減輕體重大量研究數(shù)據(jù)顯示，降低體重能顯著降低蛋白尿，且體重下降越多，蛋白尿減少越明顯。此外，更有研究人員發(fā)現(xiàn)低熱量飲食在糾正蛋白尿同時能顯著改善血壓、血脂異常，血漿腎素和醛固酮水平，空腹血糖水平和胰島素抵抗。然而，減肥手術比低熱量飲食更有效。Ngoh等發(fā)現(xiàn)對亞洲肥胖患者，減肥手術能降低腎臟高濾過負荷，尤其是對CKD3?5期的患者，減肥手術能改善腎功能并升高eGFR。值得注意的是，對腎功能不全的肥胖患者，減重手術有加重圍手術期并發(fā)癥發(fā)生的風險。因此對患有CKD和大量蛋白尿的ORG患者需要評估減肥手術的有效性和安全性。.血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素^受體拮抗劑前期研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者RAAS系統(tǒng)過度激活可能是由于脂肪組織能表達RAAS所包含的所有物質，如腎素、血管緊張素轉化酶（ACE）、血管緊張素口、醛固酮等。這說明脂肪組織高表達RAAS內物質可能是造成ORG的另一機制。然而臨床上血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素口受體拮抗劑（ARB）類藥物對ORG患者的治療效果了解較少。在一項臨床回顧性研究中，使用ACEI或ARB治療ORG患者可使其蛋白尿降至基線值的30%?80%。Mallamaci等指出雷米普利對肥胖和超重患者抗蛋白尿作用比BMI正?；颊吒鼮轱@著，并可減少ESRD事件發(fā)生。一些長期隨訪研究表明：通過RAAS阻滯劑減少蛋白尿的效果可隨時間推移而耗盡，特別在體重進一步增加或體重不再下降期間。Morales等發(fā)現(xiàn)醛固酮拮抗劑治療大量蛋白尿的肥胖患者可明顯且持續(xù)減少蛋白尿，提示鹽皮質激素受體的激活在肥胖和代謝綜合征中起著重要作用。.糾正胰島素抵抗胰島素抵抗在ORG發(fā)病過程中起重要作用。因此，糾正胰島素抵抗，增強胰島素敏感性也是治療ORG的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)胰島素增敏劑噻唑烷二酮類能改善胰島素抵抗，減輕腎功能障礙，防止腎功能進一步惡化。其機制可能是通過激活過氧化物酶體增殖物活化受體Y增強ADP作用，減輕白色脂肪組織炎癥反應，從而改善肥胖誘導的胰島素抵抗，減輕蛋白尿，修復腎臟損傷。新型葡萄糖鈉協(xié)同轉運體2抑制劑達格列凈能改善胰島素抵抗，高膽固醇血癥，肌酐清除率和腎臟氧化應激導致的腎功能不全。然而，達帕格列芬降低血壓、血肌酐、尿微量白蛋白及增加葡萄糖排泄的作用較二甲雙胍更明顯，且更能改善受損的腎臟胰島素信號傳導和腎小球屏障損害，故對ORG可能更有效。.其他治療方法基于ORG患者存在線粒體功能不全，因此線粒體靶向藥物也成為治療ORG的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)一種新型線粒體靶向抗氧化劑SS31通過上調促炎因子（TNF-a、NF-kB、TGFf），阻止腎小球內皮細胞及足細胞丟失，系膜增生和腎小球硬化。SS31是一種針對心磷脂的四肽類物質，能夠保護線粒體嵴，有效阻止高脂飲食引起的腎臟結構損傷。此外，Pierine等還發(fā)現(xiàn)番茄紅素可通過抑制NF-kB和TNF-a減輕氧化應激和炎癥作用從而預防和治療ORG。Stacchiotti等也發(fā)現(xiàn)褪黑素在預防線粒體氧化應激損傷方面發(fā)揮重要作用，并有利于修復損傷的線粒體結構。然而這些研究仍處于動物實驗階段，離臨床應用還很遙遠。綜上所述，ORG是一類由腎血流動力學改變、RAAS過度激活、胰島素抵抗、線粒體功能障礙、炎癥和脂質代謝異常引起的代謝性腎病。病理表現(xiàn)為腎小球肥大，伴或不伴FS