系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷治療進展

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷治療進展【摘要】目前普遍采用美國風(fēng)濕病學(xué)會1997年修訂的系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)，2009年ACR會議上SLICC對于ACRDSLE分類標(biāo)準(zhǔn)提出修訂。本文介紹系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)、診斷、治療原則的進展等?！娟P(guān)鍵詞】系統(tǒng)性紅斑狼瘡;診斷標(biāo)準(zhǔn);藥物治療;非藥物治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。累及多系統(tǒng)多器官，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病程遷延反復(fù)，好發(fā)于15?45歲生育年齡的女性，男女發(fā)病之比為1：7?9。1SLE診斷1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)目前普遍采用美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)（見表1）。表1美國風(fēng)濕病學(xué)院1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)SLE分類標(biāo)準(zhǔn)的11項中，符合4項或4項以上者，在除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后，可診斷SLE。其敏感性和特異性均較高，分別為95%和85%。需強調(diào)指出的是患者病情的初始或許不具備分類標(biāo)準(zhǔn)中的4條。隨著病情的進展而有4條以上或更多的項目。11條分類標(biāo)準(zhǔn)中，免疫學(xué)異常和高滴度抗核抗體更具有診斷意義。一旦患者免疫學(xué)異常，即便臨床診斷不夠條件，也應(yīng)密切隨訪，以便盡早作出診斷和及早治療。2009年ACR會議上SLICC對于ACRDSLE分類標(biāo)準(zhǔn)提出修訂。臨床分類標(biāo)準(zhǔn)：①急性或亞急性皮膚狼瘡表現(xiàn);②慢性皮膚狼瘡表現(xiàn);③口腔或鼻咽部潰瘍;④非瘢痕性禿發(fā);⑤炎性滑膜炎，并可觀察到2個或更多的外周關(guān)節(jié)有腫脹或壓痛，伴有晨僵;⑥漿膜炎;⑦腎臟病變：24h尿蛋白〉0.5g或出現(xiàn)紅細(xì)胞管形;⑧神經(jīng)病變：癲癇發(fā)作或精神病，多發(fā)性單神經(jīng)炎，脊髓炎，外周或腦神經(jīng)病變，腦炎;⑨溶血性貧血;⑩白細(xì)胞減少（至少1次細(xì)胞計數(shù)＜4000-mm-3域淋巴細(xì)胞減少（至少1次細(xì)胞計數(shù)＜1000?mm-3）;血小板減少癥（至少1次細(xì)胞計數(shù)＜100000?mm-3）。免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：①ANA滴度高于實驗室參照標(biāo)準(zhǔn)（LRR）;②抗口dsDNA抗體滴度高于LRR（除外ELISA法測:需2次高于LRR）;③抗DSm抗體陽性;④抗磷脂抗體：狼瘡抗凝物陽性/梅毒血清試驗假陽性/抗心磷脂抗體是正常水平的2倍以上或抗b2糖蛋白1中度以上滴度升高）;⑤補體減低：C3/C4/CH50;⑥有溶血性貧血但Coombs試驗陰性。確診條件:①腎臟病理證實為狼瘡腎炎并伴有ANA或抗DdsDNA抗體陽性;②以上臨床及免疫指標(biāo)中有4條以上標(biāo)準(zhǔn)符合（其中至少包含1個臨床指標(biāo)和1個免疫學(xué)指標(biāo)）。該標(biāo)準(zhǔn)敏感性為94%，特異性為92%。1.2鑒別診斷應(yīng)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、各種皮炎、癲癇病、精神病、特發(fā)性血小板減少性紫瘢、原發(fā)性腎小球腎炎、其他結(jié)締組織病、藥物性狼瘡等相鑒別。

1.3SLE病情的判斷疾病的嚴(yán)重性：依據(jù)受累器官的部位和程度，出現(xiàn)腦受累表明病變嚴(yán)重;出現(xiàn)腎臟病變者，嚴(yán)重性高于僅有發(fā)熱、皮疹者。合并癥：有肺部或其他部位感染、高血壓、糖尿病等則往往使病情加重。輕型：發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、少量漿膜腔積液，無明顯系統(tǒng)受累。重型：具有上述癥狀，同時伴有一個或數(shù)個臟器受累，如狼瘡腎炎、狼瘡腦病、急性血管炎、間質(zhì)性肺炎、溶血性貧血、血小板減少性紫瘢、漿膜腔大量積液等。SLE活動指數(shù)(systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex，SLEDAI)是國際上最為常用的活動性判斷標(biāo)準(zhǔn)(表2)，其理論總積分為105分，但實際絕大多數(shù)病人積分小于45,活動積分在20以上者提示很明顯的活動。2SLE治療2.1SLE治療原則①早發(fā)現(xiàn)，早治療;②初次徹底治療，使之不再復(fù)發(fā);③治療方案及藥物劑量必須個體化，監(jiān)測藥物的不良反應(yīng);④定期檢查，維持治療;⑤病人教育，使之正確認(rèn)識疾病，恢復(fù)社會活動及提高生活質(zhì)量。表2臨床SLEDAI積分表SLEDAI積分對SLE病情的判斷：0?4分基本無活動;5?9分輕度活動;10?14分中度活動;>15分重度活動。2.2一般治療①心理治療;②急性活動期臥床休息，避免過勞;③及早發(fā)現(xiàn)和治療感染;④避免陽光暴曬和紫外線照射;⑤緩解期才可做防疫注射;⑥避免使用可能誘發(fā)狼瘡的藥物，如青霉素，磺胺類，保泰松，金制劑等藥物，容易誘發(fā)紅斑狼瘡癥狀;肼苯噠嗪，普魯卡因酰胺，氯丙嗪，甲基多巴，異煙肼等容易引起狼瘡樣綜合征?；颊邞?yīng)盡量避免使用這些藥物。2.3藥物治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的專家共識中藥物治療方案見表3。輕型SLE治療藥物包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、抗瘧藥、局部糖皮質(zhì)激素、小劑量糖皮質(zhì)激素、必要時免疫抑制藥。重型SLE治療藥物包括糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥(環(huán)磷酰胺、硫唑嘌吟、甲氨蝶吟、環(huán)抱素、霉酚酸酯等)。表3系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識[1]2.3.1激素治療激素是治療SLE的首選用藥，激素的使用應(yīng)個體化，具體用法用量見表4、表5。表4糖皮質(zhì)激素劑量選擇通常早晨1次口服，如病情無改善，可將每日潑尼松量分2?3次服用，或增加每日劑量。對有重要臟器受累，乃至出現(xiàn)狼瘡危象者，可以使用甲潑尼龍沖擊治療，劑量為500?1000mg，qd，連續(xù)3d為1療程，療程間隔期5?30d，間隔期和沖擊后需口服潑尼松0.5?1mg?kg-1?d-1。最大劑量一般不超過60mg-d-1。

糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)：向心性肥胖、皮膚變薄、血糖增高、血脂增高、高血壓、誘發(fā)感染、誘發(fā)和加重潰瘍、股骨頭無菌性壞死、骨質(zhì)疏松及病理性骨折等。減少激素的不良反應(yīng)：晨起一次頓服;加服保護胃黏膜藥物;使用短效激素：如潑尼松;同時使用鈣劑及維生素D;適度增加運動。表5SLE患者初始激素劑量及激素減量時間［2］誘導(dǎo)劑量為體重為70kg女性每日潑尼松劑量(mg)，ND表示不確定;1為口服，2為靜脈用藥。在風(fēng)濕性疾病的急性期，大劑量糖皮質(zhì)激素(60?80mg?d-1)有時可挽救生命，但應(yīng)用2?3個月后肯定會出現(xiàn)不良反應(yīng)，為避免激素不良反應(yīng)，病情基本控制后，可開始逐漸減量，輕癥病人這段時間可為1?2周，重癥病人一般需4?6周。應(yīng)根據(jù)病情，考慮效益/風(fēng)險進行調(diào)節(jié)，一般減量的指征是：①病情已控制;②對糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng);③出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng);④出現(xiàn)機會菌感染不能控制等。2.3.2免疫抑制藥治療免疫抑制藥有利于更好控制SLE活動，減少SLE的暴發(fā)，減少激素的用量。包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌吟、霉酚酸酯、來氟米特、羥氯喹、白芍總苷、環(huán)抱素、雷公藤總苷等。環(huán)磷酰胺用法為10?16mg?kg-1靜脈滴注，每4周沖擊1次，沖擊6次，改為每3個月沖擊1次，至活動靜止后1年停止沖擊。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制(主要是白細(xì)胞下降，一般沖擊后10d左右白細(xì)胞最低。應(yīng)定期查血象，一旦出現(xiàn)抑制，易出現(xiàn)3系下降。沖擊治療造成的白細(xì)胞下降易恢復(fù))、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、性腺抑制、肝損害、出血性膀胱炎等。硫唑嘌吟療效不及環(huán)磷酰胺沖擊療法，尤其在控制腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)病變效果較差，而對漿膜炎、血液系統(tǒng)、皮疹等較好。用法1?2.5mg?kg-1?d-1，常用劑量50?100mg?d-1。不良反應(yīng)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等。少數(shù)對硫唑嘌吟極敏感者用藥短期就可出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)和造血危象，引起嚴(yán)重粒細(xì)胞和血小板缺乏癥，輕者停藥后血象多在2?3周內(nèi)恢復(fù)正常，重者則需按粒細(xì)胞缺乏或急性再生障礙性貧血處理，以后不宜再用。甲氨蝶吟療效不及環(huán)磷酰胺沖擊療法，但長期用藥耐受性較佳。劑量10?15mg，每周1次，或依據(jù)病情適當(dāng)加大劑量。主要用于關(guān)節(jié)炎、肌炎、漿膜炎和皮膚損害為主的SLE。其不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜糜爛、肝功能損害、骨髓抑制，偶見甲氨蝶吟導(dǎo)致的肺炎和肺纖維化。霉酚酸酯治療狼瘡性腎炎有效，多適用于SLE合并慢性腎功能不全。劑量為1.5?2.0g?d-1。骨髓、肝功抑制小，對腎損害小。主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞減低，感染及性腺抑制(發(fā)生率較環(huán)磷酰胺低)［3］。來氟米特能維持緩解狼瘡性腎炎，減少尿蛋白，穩(wěn)定腎臟功能，減少復(fù)發(fā);同時還能逆轉(zhuǎn)部分患者的腎臟病理，對難治性狼瘡性腎炎仍然有效，安全性良好［4］。初始劑量為40?60mg-d-1，分2?3次服用，2?3d后改為20mg-d-1維持。其不良反應(yīng)作用為白細(xì)胞減低及感染。

當(dāng)SLE有光過敏、皮疹(亞急性、慢性)效果好，羥氯喹為首選用藥。并可應(yīng)用于SLE緩解期治療，減少SLE復(fù)發(fā)。用法為0.2?0.4g?d-1,分1?2次服用。不良反應(yīng)包括：中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)肌肉反應(yīng)、眼反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、血液學(xué)反應(yīng)、腸胃道反應(yīng)、體重減輕等。許多不良反應(yīng)不是很嚴(yán)重的，例如視覺模糊多數(shù)是睫狀體調(diào)節(jié)障礙所致，該反應(yīng)具劑量相關(guān)性，停藥后可以逆轉(zhuǎn)。但如果出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變或視野缺損，就不能再服用本藥了。在治療過程中，這些不良反應(yīng)可以通過定期的臨床監(jiān)測加以避免［5］。白芍總苷該藥是目前抗風(fēng)濕用藥中唯一一種具有保肝作用的抗風(fēng)濕藥，安全性高，適合患者長期使用。尤其是對于老年、兒童、育齡期婦女、肝功能不好者。不良反應(yīng)為偶有軟便，不需處理，可以自行消失。可以口服復(fù)合維生素B20mg，tid，以緩解癥狀。環(huán)抱素對狼瘡性腎炎(特別是V型狼瘡腎炎)有效，環(huán)抱素劑量3?5mg?kg-1?d-1，分2次口服。用藥期間注意肝、腎功能及高血壓、高尿酸血癥、高血鉀等，有條件者應(yīng)測血藥濃度，調(diào)整劑量，血肌酐較用藥前升高30%，需要減藥或停藥［6］。雷公藤總苷用法為每次20mg，tid，病情控制后可減量或間歇療法，一個月為1療程，對本病有一定療效。不良反應(yīng)較大，主要包括性腺的抑制、肝損害、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少等。2.3.3免疫球蛋白SLE繼發(fā)血小板減少，重癥SLE中與甲潑尼松沖擊聯(lián)合，重癥狼瘡合并感染，狼瘡患者血漿置換后替補治療。不作為首選，可作為輔助手段。0.4g?kg-1?d-1,靜脈滴注，連用3?5d為1療程。2.4血漿置換及免疫吸附治療見第5頁。2.5干細(xì)胞移植接受骨髓造血干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，大部分難治性狼瘡患者可以減輕疾病的活動，改善血清標(biāo)志物，穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)器官功能的惡化，顯示干細(xì)胞移植可能是治療難治性LN的有效手段［7-8］。2.6生物制劑見第5頁。3常用SLE治療方案3.1病情穩(wěn)定(SLEDAI0?4分)維持治療。3.2病情輕度活動(SLEDAI5?9分)

潑尼松0.5mg?kg-1?d-1（最大劑量<40mg?d-1）4周，繼以每周規(guī)律減量2.5mg至10mg?d-1維持;或糖皮質(zhì)激素+羥氯喹400mg?d-1;或糖皮質(zhì)激素+甲氨蝶吟0.3mg?kg-1每周（每周最大劑量《20mg）;或糖皮質(zhì)激素+來氟米特20mg?d-1。3.3病情中度活動（SLEDAI10?14分）糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺：潑尼松1mg?kg-1?d-1（最大劑量《60mg?d-1）4周，繼以規(guī)律減量（每周減-5mg至40mg-d-1或每周減-2.5mg至10mg-d-1）維持，環(huán)磷酰胺750mg-m-2連用4周后每周400mg靜脈注射或100mg?d-1的口服治療;或糖皮質(zhì)激素+霉酚酸酯30mg-kg-1-d-1（最大劑量《2000mg?d-1）。3.4病情重度活動（SLEDAI>15分）小劑量糖皮質(zhì)激素沖擊（甲潑尼龍200mg-d-1連用3d）或大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊（甲潑尼龍1000mg-d-1）+環(huán)磷酰胺，繼以按照病情中度活動治療方案治療?！緟⒖嘉墨I】BertsiasG，loannidisJPA，BoletisJ，etal.EULARrecommendationsforthemanagementofsystemiclupuserythematosus.ReportofaTaskForceoftheEULARStandingCommitteeforInternationalClinicalStudiesIncludingTherapeutics[J].AnnRheumDis，2008，67：195D205.AdHocWorkingGrouponSteroid[SparingCriteriainLupus.Criteriaforsteroid[sparingabilityofinterventionsinsystemiclupuserythematosus:reportofaconsensusmeeting[J].ArthritisRheum2004;50:3427D3431.LuF，TuY，PengX，etal.Aprospectivemulticentrestudyofmycophenolatemofetilcombinedwithprednisoloneasinductiontherapyin213patientswithactivelupusnephritis[J].Lupus，2008，17：622D629.ZhangFS，NieYK，JinXM,etal.Theefficacyandsafetyofleflunomidetherapyinlupusnephritisbyrepeatkidneybiopsy[J].Rheumatollnt,2009,29（11）:1331[1335.賴蓓，張春媚，夏群，等羥氯喹在風(fēng)濕病治療中眼部不良反應(yīng)的初步調(diào)查[J].藥物不良反應(yīng)雜志.2008，10（3）：177[179.AustinH.Lupusmembranousnephropathy:controlledtrialofprednisone，pulsecyclophosphamideandcyclosporineA[J].JAmSocNephrol