慢性乙型肝炎治療的進(jìn)展

關(guān)于慢性乙型肝炎治療的進(jìn)展第一頁，共三十八頁，2022年，8月28日HBV感染的流行情況

?全世界HBV感染者:3.5億

?中國HBV感染者:1.2億

?

慢性乙型肝炎:3000萬

?20%可發(fā)展為肝硬化

?1%－5%可發(fā)展為肝癌

第二頁，共三十八頁，2022年，8月28日慢性乙型肝炎的特點慢性乙型肝炎HBV持續(xù)復(fù)制肝臟病變持續(xù)存在和發(fā)展第三頁，共三十八頁，2022年，8月28日

慢性乙型肝炎的抗HBV治療

一.干擾素α

二.核苷類似物

三.免疫調(diào)節(jié)劑(一)非特異性免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽、胸腺素α1、左旋咪唑、中藥等。(二)HBV特異性免疫調(diào)節(jié)劑

Pre-S2和S蛋白疫苗

CTL多肽疫苗

DNA疫苗第四頁，共三十八頁，2022年，8月28日慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進(jìn)展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間最大限度地長期抑制或消除HBV第五頁，共三十八頁，2022年，8月28日持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝

病情進(jìn)展的主要病因第六頁，共三十八頁，2022年，8月28日HBVDNA水平與肝癌的相關(guān)性(臺灣隊列研究:3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪)第七頁，共三十八頁，2022年，8月28日肝癌病死率與基線HBV病毒載量關(guān)系1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時間(年)HBVDNA<103

cp/mL低水平HBVDNA1.6x103-<105cp/mLRR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA>105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0)第八頁，共三十八頁，2022年，8月28日HBeAg和肝癌的關(guān)系肝癌累積發(fā)生率(%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-1243567810years9024681210臺灣對11893例乙肝病人的長期隨訪,研究HBeAg和肝癌的關(guān)系第九頁，共三十八頁，2022年，8月28日HBeAg轉(zhuǎn)換可以有效減少肝硬化的發(fā)生率1.LiawYFetal.Hepatology1988;2.LiawYFetal.2005;3.Hsuetal.Hepatology2002;肝硬化例數(shù)

%/年HBeAg(+)1 509 3 35 2.4

(+)(+)2 134 6.8 3.5(+)(-)2

74 6.8 1.5HBeAg血清轉(zhuǎn)換3

269 8.6 21 0.9狀態(tài)例數(shù)隨訪(年)第十頁，共三十八頁，2022年，8月28日抗病毒治療的一般適應(yīng)證

ALT≥2×ULN如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；ALT<2×ULN肝組織學(xué)：KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死HBVDNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；

具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療第十一頁，共三十八頁，2022年，8月28日對達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽性，且ALT異常，可根據(jù)肝穿刺病理結(jié)果，如G2炎癥壞死需要抗病毒治療。應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常第十二頁，共三十八頁，2022年，8月28日干擾素治療慢性乙型肝炎普通干擾素

聚乙二醇干擾素第十三頁，共三十八頁，2022年，8月28日普通-干擾素治療HBeAg陽性慢乙肝薈萃分析37%33%8%2%17%01020304050HBVDNA<106拷貝/mLHBeAg消失HBsAg陰性干擾素未治療12%對15個RCTs的薈萃分析(837例病人)IFN5to10MIU每周三次，4至6個月病人比例％第十四頁，共三十八頁，2022年，8月28日普通-干擾素治療HBeAg陰性慢乙肝薈萃分析HBVDNA-nALT兩者都應(yīng)答HBsAg-干擾素6-12個月對照組28%29%24%2.5%10%0%0%6.4%02040Hadziyannisetal,JHepatol1990;11:S133-S136Fattovichetal,Hepatology1992;15(4):584-589Loketal,Gastroenterology2001;120:1835患者%第十五頁，共三十八頁，2022年，8月28日PEG-IFN-2a和普通干擾素治療比較25%39%35%33%26%35%IFN4.5MIUtiwPEG-IFNa-2a180ugqwHBeAg轉(zhuǎn)陰率(%)HBeAg轉(zhuǎn)陰率n=46n=51n=51n=51HBVDNA轉(zhuǎn)陰率ALT正常率HBeAg轉(zhuǎn)換率25%25%n=46n=46n=51n=46第十六頁，共三十八頁，2022年，8月28日PEG-IFN-2a治療的聯(lián)合應(yīng)答率*

顯著優(yōu)于普通干擾素12%28%24%?獲得應(yīng)答的病人*(%)4.5MIUIFN-2an=51n=46所有劑量組n=143?P=0.036Cooksleyetal.JVH2003第十七頁，共三十八頁，2022年，8月28日干擾素治療能顯著減輕肝組織炎癥Knodell指數(shù)下降Hepatology,1997,26:1621-162510.39.35.39.8024681012背景資料42例慢性乙肝患者6MU,tiw×24月隨訪12月以上*治療組治療前后對比P=0.01治療前治療后干擾素對照組治對照組療組對照組對照組對照組對照組第十八頁，共三十八頁，2022年，8月28日干擾素治療患者的生存率更高累積生存率(%)02468 10 12

(年份)5075100治療組P=0.018對照組隨訪時間（年）Hepatology,1999,29:971-975第十九頁，共三十八頁，2022年，8月28日干擾素治療患者原發(fā)性肝癌發(fā)生率降低HCC累積發(fā)病率(%)502502468 10 12

(年份)對照組P=0.013

治療組隨訪時間（年）Hepatology,1999,29:971-975第二十頁，共三十八頁，2022年，8月28日干擾素治療慢性乙型肝炎

根據(jù)5項長期隨訪（5-10年）研究結(jié)果：

干擾素治療完全應(yīng)答者的長期持續(xù)應(yīng)答率：80%-90%,HBsAg陰轉(zhuǎn)率：25%-65%，但亞洲患者極少陰轉(zhuǎn)

KorenmanJetal,AnnInternMed1991;114:629LauDT,etal,Gastroenterology1997;113:1660niederau,cetal,NEnglJMed1996;334:1422LokASF,etal,Gastroenterology1993;105:1833LinSM,etal,Hepatology1999;29:976

NEngJMed1996;334:1422Gastroenterology1997;113:1660Hepatology1997;26:1338Hepatology1999;30:257Gastroenterology1993;105:1833Hepatology1999;29:971Hepatology1997;26:1621第二十一頁，共三十八頁，2022年，8月28日干擾素治療慢性乙肝小結(jié)持久完全應(yīng)答率：20-40%

幾點共識：

●

適應(yīng)證：ALT升高(>3-5ULN)、HBeAg和HBVDNA陽性的慢性乙型肝炎

●

禁忌證：重型肝炎和失代償期肝硬化

●

不宜用于慢性HBV攜帶者和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎

●

劑量和療程：5MUtiw,療程：6個月

●

完全應(yīng)答者多數(shù)可獲持久療效

●

干擾素應(yīng)答者可降低肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生

●

不良反應(yīng)較多、較大

第二十二頁，共三十八頁，2022年，8月28日核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定第二十三頁，共三十八頁，2022年，8月28日拉米夫定治療HBeAg陽性慢乙肝5年結(jié)果27375456633842656977010203040506070809012345療程（年）HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者(%)ALT1ULN(n=41)ALT2ULN(n=26)第二十四頁，共三十八頁，2022年，8月28日拉米夫定治療HBeAg陰性患者4年Gaiaetal.AlimentPharmacolTher.2004;20:287.患者%月22744294n=836660398344059010012243648病毒學(xué)應(yīng)答病毒反彈755025N=940/7肝癌應(yīng)答者中第二十五頁，共三十八頁，2022年，8月28日拉米夫定長期治療可延緩疾病進(jìn)展

野生型

(n=221)YMDD變異

(n=209)(49%)隨機化之后的時間(月)0510152025061218243036安慰劑(n=215)YMDD變異

野生型安慰劑5%13%21%疾病進(jìn)展的患者比例%第二十六頁，共三十八頁，2022年，8月28日阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙肝MarcellinPetal.2004AASLD;Abstract1135ALT復(fù)常HBVDNA<3logcopies/mlHBeAg陰轉(zhuǎn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換(PCR方法<1000copies/mL)%第二十七頁，共三十八頁，2022年，8月28日阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙肝

5年研究結(jié)果(ITT)

68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者(%)血清HBVDNA

<1000拷貝/mLALT

正?；委煏r間(周)48961441924896144192n: 6958696555645364595567%24069%240第二十八頁，共三十八頁，2022年，8月28日恩替卡韋治療48周時

HBVDNA<300c/mLETV(n=354)LVD(n=355)ETV(n=325)LVD(n=313)ETV(n=141)LVD(n=145)67患者比例％369072191

P<0.001P<0.001P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020第二十九頁，共三十八頁，2022年，8月28日恩替卡韋治療48周時組織學(xué)改善情況ETV(n=314)LVD(n=314)ETV(n=296)LVD(n=287)ETV(n=124)LVD(n=116)72患者比例％6270615528

P=0.009P=0.01P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+第三十頁，共三十八頁，2022年，8月28日恩替卡韋治療HBeAg陽性慢乙肝

48周和96周時HBeAg血清轉(zhuǎn)換比例P=0.33LVDETV患者比例％48周時96周時第三十一頁，共三十八頁，2022年，8月28日替比夫定治療且未出現(xiàn)基因型耐藥

HBeAg陽性慢性乙肝患者累積e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（%）GLOBE與015研究中，HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB患者應(yīng)用替比夫定或拉米夫定治療2年。在這兩項研究接受替比夫定治療的患者中入組847名患者繼續(xù)替比夫定治療2年（2303研究），統(tǒng)計HBeAg陽性且未出現(xiàn)基因型耐藥患者中累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。替比夫定治療至4年患者的e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率逐年增加第三十二頁，共三十八頁，2022年，8月28日替比夫定一年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)25%HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(%)*亞洲人群數(shù)據(jù)目前中國上市的核苷（酸）類似物共有四種。我們對其大型臨床研究中1年的e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)進(jìn)行對比。素比伏?顯示出了高e抗原血清