抗生素作用機制及耐藥機制

關于抗生素作用機制及耐藥機制第一頁，共十六頁，2022年，8月28日抗菌藥物的發(fā)展簡史1877年Pasteur和Joubert1928年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素1939年Florey和Chain制備青霉素1941年青霉素治療成功—抗生素化療的新紀元1935年Domagk—第一個磺胺藥進入臨床試驗，開始現(xiàn)代微生物的藥物治療時代第二頁，共十六頁，2022年，8月28日抗菌藥物的作用機制第三頁，共十六頁，2022年，8月28日抗菌藥物作用機制

作用部位抗菌藥物抑制細胞壁合成

β內(nèi)酰胺類：如青霉素、頭孢菌素類，碳青霉碳青霉烯類、單環(huán)β內(nèi)酰胺類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑、萬古霉素、桿菌肽、磷霉素、異煙肼干擾胞漿膜的功能

多粘菌素、兩性霉素、制霉菌素、咪唑類：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白質(zhì)合成

四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類、林可霉素類、克林霉素類、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑類抑制核酸合成喹諾酮類、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒藥影響葉酸代謝磺胺類、對氨基水楊酸、乙胺丁醇

第四頁，共十六頁，2022年，8月28日細菌的耐藥性第五頁，共十六頁，2022年，8月28日概念耐藥性（drugresistance）是指細菌對藥物所具有的相對抵抗性。耐藥性的程度以該藥對細菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床常以藥物的治療濃度小于最小抑菌濃度為敏感，反之為耐藥。第六頁，共十六頁，2022年，8月28日細菌對抗菌藥物的耐藥性種類

第七頁，共十六頁，2022年，8月28日

指細菌對某些抗菌藥物天然不敏感。與種屬有關，主要是缺乏藥物作用的靶位，如二性霉素B可與真菌細胞膜的固醇類結合，改變其通透性，發(fā)揮抗真菌作用。細菌細胞膜則無固醇類，故對二性霉素B具有固有耐藥性。

革蘭陰性菌因有外膜，對作用于肽聚糖類的多種藥物均不敏感。（一）固有耐藥性：第八頁，共十六頁，2022年，8月28日

由于DNA的改變使其獲得耐藥性原因：

1、基因突變?nèi)珂溍顾氐陌形皇?0S亞基上的p12蛋白，當染色體上str基因突變后，p12蛋白構型改變，藥物不能與其結合而產(chǎn)生耐藥性

2、質(zhì)粒介導的耐藥性

幾乎所有致病菌均有耐藥性質(zhì)粒，可通過接合、轉導、轉化的方式傳遞，環(huán)境中的抗生素可促進質(zhì)粒的擴散及耐藥菌的存活。

3、轉座因子介導的耐藥性

IS不帶有性狀基因，只編碼轉座酶

Tn帶有耐藥基因和轉座基因，可轉移細菌的耐藥性（二）獲得耐藥性：第九頁，共十六頁，2022年，8月28日1、細菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶

β—內(nèi)酰胺酶2、抗菌藥物作用靶位改變3、改變細菌細胞壁的通透性4、主動外排作用5、形成細菌生物被膜細菌對抗菌藥物的耐藥機制第十頁，共十六頁，2022年，8月28日1、β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase）

由細菌染色體或質(zhì)粒編碼，革蘭陽性菌為胞外酶，革蘭陰性菌則位于漿內(nèi)，可破壞青霉素和頭孢菌素類結構中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其失去抗菌活性。目前發(fā)現(xiàn)的已有190多種，依其作用的特異性及敏感性分為四類，A、B型多見，C、D型少見（p131表9-2）。鈍化酶（modifiedenzyme）的產(chǎn)生第十一頁，共十六頁，2022年，8月28日β—內(nèi)酰胺酶的分類A類酶（Bush2類的大多數(shù)）青霉素酶（2a）、經(jīng)典廣譜酶（2b）

ESBLs(2be)、

2br耐酶抑制劑廣譜酶(IRTs)

碳青霉烯酶（2f）B類酶（Bush3類）金屬酶C類酶（Bush１類）

AmpC酶D類酶（Bush2d）鄰氯西林酶、青霉素酶

第十二頁，共十六頁，2022年，8月28日2、氨基糖甙類鈍化酶（aminoglycoside-modifiedenzymes）可通過羧基磷酸化或羧基腺苷?；顾幬锝Y構改變，失去抗菌作用。依機理不同分為22種。一種抗生素可被多種鈍化酶所作用，同一種酶又可作用于幾種結構相似的藥物。由于氨基糖甙類抗生素結構相似，常有交叉耐藥現(xiàn)象。鈍化酶（modifiedenzyme）的產(chǎn)生第十三頁，共十六頁，2022年，8月28日3、氯霉素乙酰轉移酶（chloramphenicolacetyltransferase）由質(zhì)粒編碼，使氯霉素乙酰化而失去活性。以已酰輔酶A為輔酶，可使氨基糖苷類藥物如鏈霉素、卡那霉素等已?；耆Щ?。4、甲基化酶

金葡菌質(zhì)?？删幋a一種甲基化酶，使50S亞基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化，從而對紅霉素耐藥。鈍化酶（modifiedenzyme）的產(chǎn)生第十四頁，共十六頁，2022年，8月28日藥物作用靶位的改