藥物化學(xué)之循環(huán)系統(tǒng)-β-受體阻滯劑課件

第一節(jié)β-受體阻滯劑人體知覺（痛苦、舒適）的產(chǎn)生是通過突觸部位（神經(jīng)元末梢）分泌神經(jīng)遞質(zhì)（第一信使），神經(jīng)遞質(zhì)隨后到達(dá)人體效應(yīng)器細(xì)胞上，與效應(yīng)器細(xì)胞上的受體特異性結(jié)合。神經(jīng)遞質(zhì)：乙酰膽堿和去甲腎上腺素是最重要的神經(jīng)遞質(zhì)什么是β受體阻滯劑遞質(zhì)：受體阻滯劑藥物競爭性與受體結(jié)合，結(jié)合后妨礙正常遞質(zhì)與受體的結(jié)合，結(jié)果阻滯原有的作用，稱為受體阻滯劑。β-受體阻滯劑的臨床應(yīng)用高血壓

高血壓的產(chǎn)生是交感神經(jīng)興奮的結(jié)果，交感神經(jīng)興奮，去甲腎上腺素釋放增加，作用于β受體，使心肌收縮，心輸出量增加而血壓升高。β-受體阻滯劑可使心輸出量下降而發(fā)揮降血壓作用。心絞痛

由于β受體興奮時心肌收縮力增強(qiáng)，做功增加，心臟耗氧量增加，心肌缺氧產(chǎn)生心絞痛，因此β-受體阻滯劑通過減弱心肌收縮力而治療心絞痛。心律失常

β-受體阻滯劑阻滯心臟β受體，抑制交感神經(jīng)興奮所致的鈉電流和鈣電流，通過減慢傳導(dǎo)來治療心律失常。β-受體阻滯劑分類①非選擇性β-受體阻滯劑：同一劑量對β1和β2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用②選擇性β1受體阻滯劑③非典型的β受體阻滯劑：對α受體、β受體都有阻滯作用第一類非選擇性β-受體阻滯劑普萘洛爾的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

芳環(huán)結(jié)構(gòu)：萘氧基仲醇結(jié)構(gòu)：丙醇異丙胺屬于芳氧丙醇胺類藥物*C2為手性碳，S構(gòu)型（左旋體）活性強(qiáng)，藥用品為外消旋體213發(fā)現(xiàn)1948年Ahlquist首次提出腎上腺素受體有α和β兩種亞型50年代中期Black提出對冠心病治療新思路1956～1957年Black開始尋找和研究β受體阻滯劑3,4-二氯異丙腎上腺素（DCI）的發(fā)現(xiàn)普萘洛爾的合成

三個部分α-萘酚氯代環(huán)氧丙烷異丙胺普萘洛爾的合成路線普萘洛爾合成中雜質(zhì)的檢查未反應(yīng)完的α-萘酚，與對重氮苯磺酸鹽反應(yīng)出現(xiàn)橙紅色鹽酸普萘洛爾的理化性質(zhì)強(qiáng)堿弱酸鹽在酸溶液中，側(cè)鏈氧化分解溶于水、乙醇，微溶于氯仿對熱穩(wěn)定注意避光保存普萘洛爾的體內(nèi)代謝

水解成α-萘酚側(cè)鏈氧化成羧基其它非選擇性β-受體阻滯劑

——結(jié)構(gòu)改造得長效藥物（降壓藥）

吲哚洛爾：每周只需服藥1-2次波引洛爾：可產(chǎn)生96h作用前藥化納多洛爾：每日只需服一次非選擇性β受體阻滯劑的缺點(diǎn)阻滯β2受體→支氣管收縮，對支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病可誘發(fā)或加重哮喘。使哮喘患者使用受到限制

心房以β1為主，但支氣管平滑肌以β2受體為主選擇性β1受體阻滯劑，降低了藥物的副作用4-醚取代4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類化合物阿替洛爾美托洛爾主要為4-取代苯氧丙醇胺類化合物４４酒石酸美托洛爾的合成路線第三類非典型的β受體阻滯劑α1興奮引起血管收縮，藥物同時具α1和β受體阻滯作用，具有協(xié)同作用設(shè)計了使同一分子兼具α1和β受體阻滯作用的藥物用于重癥高血壓代表藥：拉貝洛爾、卡維地洛β-受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系

１基本結(jié)構(gòu)：芳基乙醇胺類或芳氧基丙醇胺類，其中在芳氧丙醇胺類中，用電子等排體S，CH2或N－CH3取代醚氧原子，都使活性降低芳基乙醇胺類芳氧基丙醇胺類１用任何不能轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基的基團(tuán)取代醇羥基，活性消失（做成前藥）Ｓ構(gòu)型異構(gòu)體活性強(qiáng)，Ｒ構(gòu)型活性降低或消失，藥用外消旋體。２３β-受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系

５４小結(jié)普萘洛