甲亢藥物治療培訓(xùn)課件

主要內(nèi)容1甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選擇3ATD在特殊人群中的應(yīng)用4甲亢藥物治療1/3/2023主要內(nèi)容1甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選擇因甲狀腺腺體功能亢進(jìn)，產(chǎn)生甲狀腺激素過(guò)多而引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，稱甲狀腺功能亢進(jìn)癥，簡(jiǎn)稱甲亢。甲狀腺功能亢進(jìn)癥(Hyperthyroidism)2功能亢進(jìn)激素合成分泌興奮性，代謝亢進(jìn)滕衛(wèi)平.甲狀腺功能亢進(jìn)癥.見(jiàn):葛均波,徐永健,主編.內(nèi)科學(xué)(第8版).北京:人民衛(wèi)生出版社.2013;685-692.甲亢藥物治療1/3/2023因甲狀腺腺體功能亢進(jìn)，產(chǎn)生甲狀腺激素過(guò)多而引起以神經(jīng)、循環(huán)、中美兩國(guó)甲亢患病率調(diào)研結(jié)果1.HollowellJG,etal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(2):489-99.2.ShanZ,etal.Thyroid.2016;26(8):1125-30.(n=17,353)(n=15,008)甲亢患病率：約1.3%甲亢患病率：1.61%第3次美國(guó)健康及營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)查（NHANES）1，在全美人群中抽樣調(diào)查17353名居民，年齡≥12歲2011-2012年中國(guó)10城市流調(diào)2，在我國(guó)中部和東部10個(gè)城市共抽樣調(diào)查15,008名居民，年齡≥15歲3甲亢藥物治療1/3/2023中美兩國(guó)甲亢患病率調(diào)研結(jié)果1.HollowellJG,其他原因包括：毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(TMNG)、毒性腺瘤(TA)甲狀腺炎、碘甲亢、垂體性甲亢等1Graves病是甲亢的主要病因1.BrentGA.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2594-605.;2.RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-421.4甲亢病因以Graves病(GD)最常見(jiàn)1GD是TRAb刺激TSH受體而引起甲狀腺激素過(guò)度產(chǎn)生的一種自身免疫紊亂狀態(tài)2感染近期分娩生活壓力事件觸發(fā)因素1甲亢病因1TRAb=TSH受體抗體；TSH=促甲狀腺素甲亢藥物治療1/3/2023其他原因包括：毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(TMNG)、毒性腺瘤(T垂體抑制促甲狀腺素(TSH)心臟增加心率及收縮力甲亢心臟病肝臟促進(jìn)T3生成，降低總膽固醇及LDL骨骼增加骨轉(zhuǎn)換，骨量減少骨質(zhì)疏松，骨折生殖-男性勃起功能障礙，性欲降低生殖-女性月經(jīng)紊亂，妊娠婦女的早產(chǎn)、流產(chǎn)代謝增加產(chǎn)熱，提高耗氧量白色脂肪降低脂肪含量肌肉近端肌肉無(wú)力，易疲勞甲狀腺分泌T3、T4增加，甲亢危象Graves病對(duì)身體多器官多系統(tǒng)造成危害BrentGA.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2594-605.5T3=三碘甲腺原氨酸;T4=甲狀腺素;LDL=低密度脂蛋白甲亢藥物治療1/3/2023垂體抑制促甲狀腺素(TSH)心臟增加心率及收縮力肝臟促進(jìn)T3來(lái)自真實(shí)世界的研究顯示：甲亢多維度影響患者生存及生活質(zhì)量1.BrandtF,etal.EurJEndocrinol.

2015Nov;173(5):595-602.;2.BrandtF,etal.EurJEndocrinol.2014Dec27;170(2):341-8.;3.BrandtF,etal.PLoSOne.2013Jun20;8(6):e66711.;4.BrandtF,etal.Thyroid.2013Apr;23(4):408-13.;6甲亢顯著增加全因死亡風(fēng)險(xiǎn)42%4降低工作能力1增加需要住院治療的精神疾病風(fēng)險(xiǎn)2CVD、肺部疾病和DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加3對(duì)丹麥1942名成年甲亢患者，7768名非甲亢者和584名同性雙胞胎甲亢患者進(jìn)行評(píng)估，平均隨訪時(shí)間9年。從丹麥全國(guó)性數(shù)據(jù)庫(kù)中納入2631例甲亢患者，以1:4比例匹配非甲亢人群，平均隨訪6年，評(píng)估甲亢與精神疾患發(fā)病關(guān)系。從丹麥全國(guó)性數(shù)據(jù)庫(kù)中納入2631例甲亢患者及375名雙胞胎甲亢患者，平均隨訪6年，評(píng)估甲亢與其他疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。從丹麥全國(guó)性數(shù)據(jù)庫(kù)中納入1291例Graves病甲亢和861例毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫住院患者，以1:4比例匹配非甲亢人群，平均隨訪11年，評(píng)估其與死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。甲亢藥物治療1/3/2023來(lái)自真實(shí)世界的研究顯示：甲亢多維度影響患者生存及生活質(zhì)量1.對(duì)丹麥國(guó)家登記數(shù)據(jù)庫(kù)中1995至2011年間納入的232,447例至少測(cè)量TSH一次的個(gè)體，隨訪7.3年(中位時(shí)間)，甲亢接受治療與未經(jīng)治療患者死亡率的相關(guān)性。應(yīng)積極完善甲亢的治療

2016ETA大會(huì)報(bào)告MadsLillevang-Johansen.ExcessMortalityInHyperthyroidismIsDrivenByLackOfTreatment.Evidencefromapopulation-based,large-scale,lone-termfollow-up,danishregistry-study.7ExcessMortalityInHyperthyroidismIsDrivenByLackOfTreatment.Evidencefromapopulation-based,large-scale,lone-termfollow-up,Danishregistry-study.不完善的治療推動(dòng)了甲亢患者的超額死亡率甲亢治療患者與甲功正常者死亡風(fēng)險(xiǎn)相比無(wú)顯著差異大會(huì)報(bào)告HR

(95%CI)P值甲亢未治療VS.甲功正常甲亢(TSH＜0.3mIU/L)1.35(1.29-1.41)<0.0001甲亢治療VS.甲功正常1.00(0.94-1.06)甲亢藥物治療1/3/2023對(duì)丹麥國(guó)家登記數(shù)據(jù)庫(kù)中1995至2011年間納入的232,4甲亢是一組以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，我國(guó)的患病率為1.61%甲亢的主要病因是Graves病，屬甲狀腺激素過(guò)度產(chǎn)生的一種自身免疫紊亂狀態(tài)Graves病對(duì)身體多器官多系統(tǒng)造成危害應(yīng)積極完善甲亢的治療，甲亢治療后與甲功正常者死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異小結(jié)8甲亢藥物治療1/3/2023甲亢是一組以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要主要內(nèi)容9甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選擇3ATD在特殊人群中的應(yīng)用4甲亢藥物治療1/3/2023主要內(nèi)容9甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選擇一旦確診，有三種治療方法的選擇：2016ATA指南推薦Graves甲亢確診即需要開(kāi)始治療RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.10抗甲狀腺藥物(ATDs)手術(shù)治療(甲狀腺切除術(shù))131I治療(放射碘)

甲亢藥物治療1/3/2023一旦確診，有三種治療方法的選擇：2016ATA指南推薦Gra甲亢三種治療方法的利弊R(shí)ossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.11131I破壞性治療，發(fā)生不可逆甲減，需終身替代治療可加重Graves眼病避免手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和ATD的潛在副作用ATD需頻繁監(jiān)測(cè)甲功ATD的潛在副作用疾病復(fù)發(fā)的可能非破壞性治療藥源性甲減可逆可避免手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和輻射暴露優(yōu)勢(shì)不足手術(shù)破壞性治療，發(fā)生不可逆的甲減，需終身替代治療存在術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)快速和完全控制甲亢避免放射線暴露和ATD的潛在副作用ATD=抗甲狀腺藥物甲亢藥物治療1/3/2023甲亢三種治療方法的利弊R(shí)ossDS,etal.ThyGraves病本質(zhì)上是一種自身免疫性疾病，藥物、131I、手術(shù)都不是病因性治療1ATD已有七十年的使用經(jīng)驗(yàn)，依然是治療Graves病的主要手段12藥物治療療效較確切，副作用較明了，且不會(huì)破壞甲狀腺組織而131I治療后甲減并發(fā)癥的出現(xiàn)難以避免，手術(shù)治療可能導(dǎo)致永久性甲減發(fā)生2321作用機(jī)制明確：抑制甲狀腺合成甲狀腺激素Graves病的特征是TSH與TSAb結(jié)合導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞增生和甲狀腺激素合成、分泌過(guò)多，其臨床表現(xiàn)主要是循環(huán)中甲狀腺激素過(guò)多引起11.滕衛(wèi)平.甲狀腺功能亢進(jìn)癥.見(jiàn):葛均波,徐永健,主編.內(nèi)科學(xué)(第8版).北京:人民衛(wèi)生出版社,2013,686.2.2007中國(guó)甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進(jìn)癥.中華內(nèi)科雜志.2007;46(10):876-82.ATD=抗甲狀腺藥物；TSH=促甲狀腺素;TSAb=甲狀腺刺激抗體甲亢藥物治療1/3/2023Graves病本質(zhì)上是一種自身免疫性疾病，藥物、131I、手全球范圍內(nèi)ATD治療是主要選擇趨勢(shì)1.BurchHB,etal.JClinEndocrinolMetab.2012;97(12):4549-58.;2.RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-421.TES=內(nèi)分泌協(xié)會(huì)；ATA=美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)；AACE=美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)；ATD=抗甲狀腺藥物；RAI=放射性碘13北美洲40.5%拉丁美洲73.8%歐洲中東66.7%亞太70.6%85.7%歐亞以ATD治療為主，美國(guó)醫(yī)生最常選擇放射碘治療，但近幾年有下降趨勢(shì)，而ATD治療有上升趨勢(shì)2來(lái)自TES/ATA/AACE在2011年發(fā)起的調(diào)研：3個(gè)協(xié)會(huì)共計(jì)730名會(huì)員參與Graves病臨床治療方式的在線問(wèn)卷調(diào)查，參與者來(lái)自北美、歐洲、拉丁美洲、亞太和中東等5個(gè)地區(qū)1甲亢藥物治療1/3/2023全球范圍內(nèi)ATD治療是主要選擇趨勢(shì)1.BurchHB,e緩解可能性高的患者(特別是女性，輕度甲亢，甲狀腺輕度腫大，TRAb陰性或低滴度的患者)妊娠年老體弱者合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病不能耐受手術(shù)者預(yù)期生命有限或不能遵循放射安全守則者接受過(guò)手術(shù)或有頸部照射史的患者無(wú)法由高手術(shù)量甲狀腺外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)者中到重度活動(dòng)性Graves眶病者適用于ATD治療的患者特點(diǎn)RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-142114ATD=抗甲狀腺藥物；TRAb=TSH受體抗體；TSH=促甲狀腺素甲亢藥物治療1/3/2023緩解可能性高的患者(特別是女性，輕度甲亢，甲狀腺輕度腫大，TATD常用藥物及作用機(jī)制OkosiemeOE,etal.ExpertOpinPharmacother.2016;17(15):2005-17.ATD分類化學(xué)名稱作用機(jī)制常用名規(guī)格咪唑類甲巰咪唑（MMI）主要通過(guò)抑制甲狀腺組織內(nèi)的過(guò)氧化物酶及碘的有機(jī)化、氧化、耦聯(lián)等過(guò)程，減少甲狀腺素合成賽治10mg他巴唑5mg嘧啶類丙基硫氧嘧啶（PTU）既有抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶，又可抑制外周組織T4向T3轉(zhuǎn)化丙賽優(yōu)50mg15甲亢藥物治療1/3/2023ATD常用藥物及作用機(jī)制OkosiemeOE,etal主要內(nèi)容16甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選擇3ATD在特殊人群中的應(yīng)用4甲亢藥物治療1/3/2023主要內(nèi)容16甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選來(lái)自美國(guó)1991年到2008年的國(guó)家監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析顯示，選擇ATD治療Graves病的處方量不斷增加1PTU鑒于其與罕見(jiàn)但可能致命的肝壞死風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)在被歸入二線治療藥物的位置2MMI超過(guò)PTU成為美國(guó)最常用ATD1.EmilianoAB,etal.JClinEndocrinolMetab.2010;95(5):2227-33.2.OkosiemeOE,etal.ExpertOpinPharmacother.2016;17(15):2005-17.17MMIPTUMMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶;ATD=抗甲狀腺藥物甲亢藥物治療1/3/2023來(lái)自美國(guó)1991年到2008年的國(guó)家監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析顯示，選擇A2016ATA指南推薦RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.18ATD治療的每一個(gè)Graves病患者均應(yīng)使用MMI進(jìn)行治療。除了在妊娠早期、甲亢危象、對(duì)MMI治療不敏感同時(shí)又拒絕RAI或手術(shù)治療的患者推薦選用PTU外。強(qiáng)烈推薦

ATD=抗甲狀腺藥物;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶甲亢藥物治療1/3/20232016ATA指南推薦RossDS,etal.Thy2016ATA指南中ATD的治療目標(biāo)RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.19ATD已經(jīng)使用了七十年。治療的目的是盡可能快速和安全地恢復(fù)患者甲狀腺功能。治療目標(biāo)

ATD=抗甲狀腺藥物;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶甲亢藥物治療1/3/20232016ATA指南中ATD的治療目標(biāo)RossDS,et使甲功恢復(fù)正常的時(shí)間：MMI顯著少于PTUOkamuraK,etal.JClinEndocrinolMetab.1987;65(4):719-23.20回顧性研究比較Graves病患者M(jìn)MI和PTU的療效：MMI組66人，10mg每日3次；PTU組17人，100mg每日3次；結(jié)果顯示，MMI組平均6.7周即可使甲功恢復(fù)正常，顯著少于PTU組P<0.05甲亢藥物治療1/3/2023使甲功恢復(fù)正常的時(shí)間：MMI顯著少于PTUOkamuraK日本一項(xiàng)由4所醫(yī)院參與的前瞻性對(duì)照研究，比較MMI與PTU治療Graves甲亢的療效。診斷為Graves甲亢的患者分為MMI30mg/d組(n=135)和PTU300mg/d組(n=114)使FT4正?；幕颊弑壤篗MI治療12周顯著優(yōu)于PTUNakamuraH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007;92(6):2157-62.FT4=游離甲狀腺素;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶21P=0.066P=0.057P=0.001治療后FT4正?；颊弑壤?%)甲亢藥物治療1/3/2023日本一項(xiàng)由4所醫(yī)院參與的前瞻性對(duì)照研究，比較MMI與PTU治治療新診重度GD患者：MMI使更多患者FT4達(dá)標(biāo)NakamuraH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007;92(6):2157-62.22FT4=游離甲狀腺素;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶FT4正常化患者比例(%)

P=0.057P=0.024P=0.04238.5%65.4%87.0%57.1%33.3%13.0%日本一項(xiàng)由4所醫(yī)院參與的前瞻性對(duì)照研究，比較MMI與PTU治療Graves甲亢的療效。診斷為Graves甲亢的患者分為MMI30mg/d組(n=135)和PTU300mg/d組(n=114)。將FT4≥7ng/dl的患者進(jìn)行亞組分析甲亢藥物治療1/3/2023治療新診重度GD患者：MMI使更多患者FT4達(dá)標(biāo)Nakamu30例新診Graves病患者，隨機(jī)接受MMI(n=15,15mg/d)或PTU(n=15,150mg/d)，連續(xù)12周降低血清TRAb活性：MMI治療8周降低TRAb水平顯著高于PTUHeCT,etal.ClinEndocrinol(Oxf),2004;60(6):676-68123TRAb=TRAb=TSH受體抗體;TRAb活性表示為125I標(biāo)記的牛TSH與TSH受體結(jié)合的抑制百分比；TSH=促甲狀腺素;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶PTUMMI***P<0.001甲亢藥物治療1/3/202330例新診Graves病患者，隨機(jī)接受MMI(n=15,MMI強(qiáng)效抑制甲狀腺激素合成OkamuraK,etal.JClinEndocrinolMetab.1987;65(4):719-23.抑制甲狀腺激素合成：MMI顯著強(qiáng)于PTU2424小時(shí)后甲狀腺激素合成被抑制的患者比例(%)P<0.001MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶日本研究，納入97名新診Graves甲亢患者進(jìn)行過(guò)氯酸鹽排泄試驗(yàn)檢查，其中6名未服用抗甲狀腺藥物，其余口服MMI或PTU治療，比較兩藥治療Graves甲亢的療效結(jié)果提示，MMI的甲狀腺過(guò)氧化物酶(TPO)活性抑制效果顯著強(qiáng)于PTU甲亢藥物治療1/3/2023MMI強(qiáng)效抑制OkamuraK,etal.JCliAERS：1968-2008年間，17歲以下年齡組中MMI無(wú)嚴(yán)重肝損報(bào)告PTU因嚴(yán)重肝臟不良反應(yīng)而被警告RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab.2010,95(7):3260-7.AERS=美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)；FDA=美國(guó)食品和藥物管理局25FDA建議：甲巰咪唑、放射性碘或外科手術(shù)不耐受的患者，可選擇使用PTUPTU可用于妊娠早期3個(gè)月或僅妊娠前使用CFDA建議：患者需知可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，服用丙硫氧嘧啶時(shí)需定期檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝生化指標(biāo)及腎功能，若出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。甲亢藥物治療1/3/2023AERS：1968-2008年間，17歲以下年齡組中MMI無(wú)Pubmed上搜索1993年至2015年相關(guān)文獻(xiàn)（應(yīng)用ATD藥物治療，ANCA或ANCA相關(guān)血管炎）145篇，共找到滿足條件患者261例。PTU引起的ANCA陽(yáng)性小血管炎更常見(jiàn)BalavoineAS,etal.Thyroid.2015;25(12):1273-81.26文獻(xiàn)復(fù)習(xí)：75%的ATD相關(guān)ANCA陽(yáng)性小血管炎報(bào)道源于PTU藥物治療研究發(fā)現(xiàn)ATD相關(guān)ANCA血管炎危險(xiǎn)因素：應(yīng)用PTU兒科人群長(zhǎng)期應(yīng)用ATD人群ANCA高滴度人群ANCA=抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶;CBM=卡比馬唑甲亢藥物治療1/3/2023Pubmed上搜索1993年至2015年相關(guān)文獻(xiàn)（應(yīng)用ATD國(guó)內(nèi)北大醫(yī)橫斷面院研究將216例甲亢患者分為4組：未治療組，PTU組，MMI組及MMI與PTU治療組，結(jié)果顯示PTU與引起ANCA陽(yáng)性血管炎相關(guān)，這種血管炎罕見(jiàn)于MMI中國(guó)人群研究亦顯示PTU引起的ANCA陽(yáng)性血管炎比例更高GaoY,etal.EndocrRes.2004;30(2):205-13.*，與未治療組相比差異顯著，P＜0.05陽(yáng)性患者占比(%)*(n=34)(n=62)(n=77)(n=43)27IFF=間接免疫熒光測(cè)定;ANCA=抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體;ANA=抗核抗體;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶甲亢藥物治療1/3/2023國(guó)內(nèi)北大醫(yī)橫斷面院研究將216例甲亢患者分為4組：未治療組，總不良反應(yīng)發(fā)生率：PTU顯著高于MMINakamuraH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007,92(6):2157-62.28來(lái)自日本的一項(xiàng)由4所醫(yī)院參與的前瞻性對(duì)照研究，比較MMI與PTU治療Graves甲亢的療效及副作用診斷為Graves甲亢的患者，分為MMI30mg/d組（n=135）和PTU300mg/d組（n=114）不良反應(yīng)包括皮疹、肝損、白細(xì)胞減少及其他P=0.007不良反應(yīng)發(fā)生率（%）MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶甲亢藥物治療1/3/2023總不良反應(yīng)發(fā)生率：PTU顯著高于MMINakamuraH,患者的依從性是決定GD治療有效的重要影響因素29MMI(1次/日)PTU(3次/日)VSGD=Graves病;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶治療12~18個(gè)月能盡可能減少?gòu)?fù)發(fā)RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.MMI依從性更好甲亢藥物治療1/3/2023患者的依從性是決定GD治療有效的重要影響因素29MMI(1MMI與PTU臨床應(yīng)用大比拼OkamuraK,etal.JClinEndocrinolMetab.1987;65(4):719-23;NakamuraH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007;92(6):2157-62;RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab.2010,95(7):3260-7;FumarolaA,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2010;118(10):678-84.特性MMIPTU療效甲狀腺激素正?；瘯r(shí)間（W）6.7±4.6周16.08±13.7周12w內(nèi)使FT4正常的患者比例96.5%78.3%機(jī)制甲狀腺激素合成抑制率72.5%28.6%安全性總不良反應(yīng)率PTU顯著高于MMI肝損發(fā)生率作用時(shí)間半衰期（h）6～81～2臨床作用持續(xù)時(shí)間（h）4012～24依從性患者依從性更好較差30甲亢藥物治療1/3/2023MMI與PTU臨床應(yīng)用大比拼OkamuraK,etal即“原創(chuàng)新藥”,研發(fā)過(guò)程極其復(fù)雜(從開(kāi)發(fā)到上市需經(jīng)過(guò)高通量篩選、理化特性研究、體內(nèi)外篩選和嚴(yán)格臨床試驗(yàn))原研藥久經(jīng)考驗(yàn)、質(zhì)量有保障1.原研藥與仿制品質(zhì)量差異對(duì)患者的影響.中華器官移植雜志.2009;30(1):插1頁(yè).;2.談原研藥與仿制藥的不同.北方藥學(xué).2011;8(8):83-4.31

賽治?--進(jìn)口“原研藥”，2001年中國(guó)上市，品質(zhì)保證唯一進(jìn)口的甲巰咪唑，德國(guó)品質(zhì)研究和臨床試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)，規(guī)模大，療效確切上市后廣泛使用，強(qiáng)效快速以原研藥為參比，一般只需進(jìn)行生物等效性研究，不需做大規(guī)模臨床和研究試驗(yàn)原研藥1仿制藥2(主藥成分與原研藥一致，但輔料成分、工藝等缺并非總是一致)甲亢藥物治療1/3/2023即“原創(chuàng)新藥”,研發(fā)過(guò)程極其復(fù)雜原研藥久經(jīng)考驗(yàn)、質(zhì)量有保障1將72例中國(guó)甲亢患者分為治療組(賽治?+普萘洛爾)和對(duì)照組(國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑+普萘洛爾)，治療6個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示賽治?組的總有效率為91.7%，明顯高于國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑組的69.4%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)賽治?療效顯著優(yōu)于國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑陳莉華,等.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生.2013;51(18):66-7,69.32百分比(%)總有效率臨床控制顯效有效無(wú)效?甲亢藥物治療1/3/2023將72例中國(guó)甲亢患者分為治療組(賽治?+普萘洛爾)和對(duì)照組將72例中國(guó)甲亢患者分為治療組(賽治+普萘洛爾)和對(duì)照組(國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑+普萘洛爾)，治療6個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異明顯，賽治組明顯少于國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑組(P=0.029)賽治?不良反應(yīng)顯著少于國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑陳莉華,等.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生.2013;51(18):66-7,69.33發(fā)生率（%）總發(fā)生率13.9%36.1%發(fā)生例數(shù)(n)皮疹關(guān)節(jié)損害肝功能損害粒細(xì)胞缺乏?甲亢藥物治療1/3/2023將72例中國(guó)甲亢患者分為治療組(賽治+普萘洛爾)和對(duì)照組(國(guó)MMI治療甲亢的規(guī)范用藥及療程1.賽治?中國(guó)說(shuō)明書(shū)(2016年版).;2.OkosiemeOE,etal.ExpertOpinPharmacother.2016Oct;17(15):2005-17.依疾病嚴(yán)重程度：

20~40mg，1~2次

依病情逐步調(diào)整劑量減量時(shí)大約2~4周減藥一次34起始2~6周3個(gè)月減量FT3=游離三碘甲腺原氨酸;FT4=游離甲狀腺素;TSH=促甲狀腺素;MMI=甲巰咪唑

減少甲亢復(fù)發(fā)，預(yù)防甲減主要目標(biāo)：使FT4濃度在

正常范圍維持期注意事項(xiàng)2初始治療(日劑量)11~2年甲功正常后，2.5~10mg，建議早餐后每日一次服用病情嚴(yán)重患者，劑量可以適當(dāng)增加維持治療(日劑量)1每隔4~6周監(jiān)測(cè)FT3、FT4及TSH2療程：通常6月~2年。從統(tǒng)計(jì)學(xué)看，延長(zhǎng)療程可使緩解率增加1因存在甲功波動(dòng)，需定期監(jiān)測(cè)甲功2維持甲亢藥物治療1/3/2023MMI治療甲亢的規(guī)范用藥及療程1.賽治?中國(guó)說(shuō)明書(shū)(20161990至2008年多項(xiàng)多位學(xué)者對(duì)抗甲藥物治療療程和復(fù)發(fā)率關(guān)系的研究結(jié)果?？梢?jiàn)治療時(shí)間小于12個(gè)月大大增加復(fù)發(fā)率，而治療時(shí)間大于18個(gè)月復(fù)發(fā)率無(wú)顯著降低，因此最佳治療時(shí)間在12至18個(gè)月之間。ATD的最佳治療時(shí)間為12至18個(gè)月FumarolaA,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2010;118(10):678-84.35甲亢藥物治療1/3/20231990至2008年多項(xiàng)多位學(xué)者對(duì)抗甲藥物治療療程和復(fù)發(fā)率關(guān)甲亢停藥指標(biāo)及病情緩解的判定停藥1年，血清TSH及甲狀腺激素正常者為甲亢緩解TSH=促甲狀腺素；TRAb=TSH受體抗體36停藥指標(biāo)1病情緩解的判定2MMI治療12-18個(gè)月TRAb陰性TSH正常1.RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-421.2.滕衛(wèi)平.甲狀腺功能亢進(jìn)癥.見(jiàn):葛均波,徐永健,主編.內(nèi)科學(xué),第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013,690.甲亢藥物治療1/3/2023甲亢停藥指標(biāo)及病情緩解的判定停藥1年，血清TSH及甲狀腺激素甲亢復(fù)發(fā)的治療1.賽治?中國(guó)說(shuō)明書(shū)(2016年版).2.RossDS,etal.Thyroid.2016;26(10):1343-421.3.2007中國(guó)甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進(jìn)癥.中華內(nèi)科雜志.2007;46(10):876-882.4.FumarolaA,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2010;118(10):678-84.ATD=抗甲狀腺藥物；MMI=甲巰咪唑根據(jù)患者意愿及客觀情況，可選擇：37ATD治療失敗或過(guò)敏中、重度甲亢復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)者甲狀腺較大or繼續(xù)低劑量MMI(2.5-10mg/日1)治療12-18個(gè)月2長(zhǎng)期應(yīng)用ATD131I治療3手術(shù)治療3131I與手術(shù)的并發(fā)癥均為甲減，需權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎選擇3應(yīng)重視ATD規(guī)范化治療，初始治療持續(xù)12-18個(gè)月可明顯減少?gòu)?fù)發(fā)4甲亢藥物治療1/3/2023甲亢復(fù)發(fā)的治療1.賽治?中國(guó)說(shuō)明書(shū)(2016年版).2.ATD治療期間的其他重點(diǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)及注意事項(xiàng)出現(xiàn)癢疹、黃疸、大便顏色變淺、尿色加深、關(guān)節(jié)痛、腹痛或腹脹、食欲減退、惡心或疲乏時(shí)，需監(jiān)測(cè)肝功能和肝細(xì)胞完整性出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛立即查白細(xì)胞白細(xì)胞＜4.0×109/L但中性粒細(xì)胞＞1.5×109/L時(shí)減量不停藥，加升白藥物中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L時(shí)需停藥1.RossDS,etal.Thyroid.2016;26(10):1343-421.2.2007中國(guó)甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進(jìn)癥.中華內(nèi)科雜志.2007;46(10):876-882.

3.滕衛(wèi)平.甲狀腺功能亢進(jìn)癥.見(jiàn):葛均波,徐永健,主編.內(nèi)科學(xué)(第8版).北京:人民衛(wèi)生出版社.2013;685-92.ATD治療前、后均需要監(jiān)測(cè)肝功能1白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)2,3治療前檢測(cè)肝功能和白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)是為了便于判斷這些指標(biāo)的異常是由甲亢本身引起還是ATD治療引起38甲亢藥物治療1/3/2023ATD治療期間的其他重點(diǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)及注意事項(xiàng)出現(xiàn)癢疹、黃疸、大主要內(nèi)容39甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選擇3ATD在特殊人群中的應(yīng)用4甲亢藥物治療1/3/2023主要內(nèi)容39甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選分娩后第一天，母親被診斷為Graves?。卓海Ｔ儐?wèn)病史：母親在過(guò)去1年不明原因體重下降28kg，孕期體重下降6kg新英格蘭雜志一篇病例報(bào)道

母體Graves病會(huì)對(duì)子代產(chǎn)生嚴(yán)重影響B(tài)isschopPH,etal.NEnglJMed.2014;370(13):1237.40分娩第1天診斷治療第5天嬰兒被診斷為“新生兒甲亢”：TSH<0.01μU/L（正常范圍0.5~5.0）;FT4>70pmol/L（正常范圍14~30）;促甲狀腺素結(jié)合抑制免疫球蛋白為56U/L（正常范圍<1.5）該嬰兒接受普萘洛爾、甲巰咪唑和碘化鉀治療5天內(nèi)，游離甲狀腺素水平達(dá)到正常，心動(dòng)過(guò)速得以解決TSH=促甲狀腺素;

FT4=游離甲狀腺素甲亢藥物治療1/3/2023分娩后第一天，母親被診斷為Graves?。卓海Ｔ儐?wèn)病史：我國(guó)指南建議在準(zhǔn)備妊娠前控制好甲亢中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì).中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志.2012;15(7):385-403.41已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能控制至正常后考慮懷孕,131碘治療的甲亢患者至少需要6個(gè)月后懷孕如果Graves病患者選擇ATD治療，有下述推薦要點(diǎn):(1)MMI和PTU對(duì)母親和胎兒都有風(fēng)險(xiǎn)；(2)MMI有可能致胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)，所以建議計(jì)劃懷孕前停用MMI，改換PTU。妊娠T1期優(yōu)先選用PTU，MMI為二線選擇;(3)T1期過(guò)后，再改換為MMI，避免PTU的肝臟毒性發(fā)生。MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶;T1=孕早期甲亢藥物治療1/3/2023我國(guó)指南建議在準(zhǔn)備妊娠前控制好甲亢中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì),中所有藥物治療的兒童和青少年Graves病患者均應(yīng)選擇MMI治療(強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。兒童和青少年Graves病患者均應(yīng)選擇MMIRossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.42甲亢藥物治療1/3/2023所有藥物治療的兒童和青少年Graves病患者均應(yīng)選擇MMI治兒童MMI用藥方案及注意事項(xiàng)43賽治?中國(guó)說(shuō)明書(shū)(2016年版).；2.RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.43起始T3=三碘甲腺原氨酸;T4=甲狀腺素;TSH=促甲狀腺素;MMI=甲巰咪唑初始治療(日劑量)維持治療(日劑量)每月檢查甲狀腺功能(游離T4、總T3和TSH)每2-3個(gè)月檢查一次甲功正常依疾病嚴(yán)重程度：0.3-0.5mg/kg方案1嬰兒:?片1-5歲:?~?片5-10歲:?~1片10-18歲:1~2片以10mg/片規(guī)格為例方案2

注：嚴(yán)重的臨床或生化表現(xiàn)的甲亢所用劑量需增加50-100%0.2-0.3mg/kg劑量需減少50%或更多，以保持正常甲功，盡量避免使用“阻斷和替代法”減量甲亢藥物治療1/3/2023兒童MMI用藥方案及注意事項(xiàng)43賽治?中國(guó)說(shuō)明書(shū)(2016年所有藥物治療的Graves甲亢患者無(wú)特殊情況下均應(yīng)選擇MMI治療，MMI能夠快速起效，恢復(fù)甲功患者比例高，依從性好MMI總不良反應(yīng)發(fā)生率低于PTU，嚴(yán)重肝損及ANCA陽(yáng)性小血管炎發(fā)生率少賽治?是國(guó)內(nèi)唯一進(jìn)口甲巰咪唑，研究顯示賽治?療效顯著好于國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑片且不良反應(yīng)更少，是治療Graves病的良好選擇應(yīng)在準(zhǔn)備妊娠前控制好甲亢；兒童選擇ATD治療時(shí)指南推薦應(yīng)用MMI總結(jié)44甲亢藥物治療1/3/2023所有藥物治療的Graves甲亢患者無(wú)特殊情況下均應(yīng)選擇MMI謝謝聆聽(tīng)！45甲亢藥物治療1/3/2023謝謝聆聽(tīng)！45甲亢藥物治療12/29/2022主要內(nèi)容46甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選擇3ATD在特殊人群中的應(yīng)用4甲亢藥物治療1/3/2023主要內(nèi)容1甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選擇因甲狀腺腺體功能亢進(jìn)，產(chǎn)生甲狀腺激素過(guò)多而引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，稱甲狀腺功能亢進(jìn)癥，簡(jiǎn)稱甲亢。甲狀腺功能亢進(jìn)癥(Hyperthyroidism)47功能亢進(jìn)激素合成分泌興奮性，代謝亢進(jìn)滕衛(wèi)平.甲狀腺功能亢進(jìn)癥.見(jiàn):葛均波,徐永健,主編.內(nèi)科學(xué)(第8版).北京:人民衛(wèi)生出版社.2013;685-692.甲亢藥物治療1/3/2023因甲狀腺腺體功能亢進(jìn)，產(chǎn)生甲狀腺激素過(guò)多而引起以神經(jīng)、循環(huán)、中美兩國(guó)甲亢患病率調(diào)研結(jié)果1.HollowellJG,etal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(2):489-99.2.ShanZ,etal.Thyroid.2016;26(8):1125-30.(n=17,353)(n=15,008)甲亢患病率：約1.3%甲亢患病率：1.61%第3次美國(guó)健康及營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)查（NHANES）1，在全美人群中抽樣調(diào)查17353名居民，年齡≥12歲2011-2012年中國(guó)10城市流調(diào)2，在我國(guó)中部和東部10個(gè)城市共抽樣調(diào)查15,008名居民，年齡≥15歲48甲亢藥物治療1/3/2023中美兩國(guó)甲亢患病率調(diào)研結(jié)果1.HollowellJG,其他原因包括：毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(TMNG)、毒性腺瘤(TA)甲狀腺炎、碘甲亢、垂體性甲亢等1Graves病是甲亢的主要病因1.BrentGA.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2594-605.;2.RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-421.49甲亢病因以Graves病(GD)最常見(jiàn)1GD是TRAb刺激TSH受體而引起甲狀腺激素過(guò)度產(chǎn)生的一種自身免疫紊亂狀態(tài)2感染近期分娩生活壓力事件觸發(fā)因素1甲亢病因1TRAb=TSH受體抗體；TSH=促甲狀腺素甲亢藥物治療1/3/2023其他原因包括：毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(TMNG)、毒性腺瘤(T垂體抑制促甲狀腺素(TSH)心臟增加心率及收縮力甲亢心臟病肝臟促進(jìn)T3生成，降低總膽固醇及LDL骨骼增加骨轉(zhuǎn)換，骨量減少骨質(zhì)疏松，骨折生殖-男性勃起功能障礙，性欲降低生殖-女性月經(jīng)紊亂，妊娠婦女的早產(chǎn)、流產(chǎn)代謝增加產(chǎn)熱，提高耗氧量白色脂肪降低脂肪含量肌肉近端肌肉無(wú)力，易疲勞甲狀腺分泌T3、T4增加，甲亢危象Graves病對(duì)身體多器官多系統(tǒng)造成危害BrentGA.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2594-605.50T3=三碘甲腺原氨酸;T4=甲狀腺素;LDL=低密度脂蛋白甲亢藥物治療1/3/2023垂體抑制促甲狀腺素(TSH)心臟增加心率及收縮力肝臟促進(jìn)T3來(lái)自真實(shí)世界的研究顯示：甲亢多維度影響患者生存及生活質(zhì)量1.BrandtF,etal.EurJEndocrinol.

2015Nov;173(5):595-602.;2.BrandtF,etal.EurJEndocrinol.2014Dec27;170(2):341-8.;3.BrandtF,etal.PLoSOne.2013Jun20;8(6):e66711.;4.BrandtF,etal.Thyroid.2013Apr;23(4):408-13.;51甲亢顯著增加全因死亡風(fēng)險(xiǎn)42%4降低工作能力1增加需要住院治療的精神疾病風(fēng)險(xiǎn)2CVD、肺部疾病和DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加3對(duì)丹麥1942名成年甲亢患者，7768名非甲亢者和584名同性雙胞胎甲亢患者進(jìn)行評(píng)估，平均隨訪時(shí)間9年。從丹麥全國(guó)性數(shù)據(jù)庫(kù)中納入2631例甲亢患者，以1:4比例匹配非甲亢人群，平均隨訪6年，評(píng)估甲亢與精神疾患發(fā)病關(guān)系。從丹麥全國(guó)性數(shù)據(jù)庫(kù)中納入2631例甲亢患者及375名雙胞胎甲亢患者，平均隨訪6年，評(píng)估甲亢與其他疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。從丹麥全國(guó)性數(shù)據(jù)庫(kù)中納入1291例Graves病甲亢和861例毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫住院患者，以1:4比例匹配非甲亢人群，平均隨訪11年，評(píng)估其與死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。甲亢藥物治療1/3/2023來(lái)自真實(shí)世界的研究顯示：甲亢多維度影響患者生存及生活質(zhì)量1.對(duì)丹麥國(guó)家登記數(shù)據(jù)庫(kù)中1995至2011年間納入的232,447例至少測(cè)量TSH一次的個(gè)體，隨訪7.3年(中位時(shí)間)，甲亢接受治療與未經(jīng)治療患者死亡率的相關(guān)性。應(yīng)積極完善甲亢的治療

2016ETA大會(huì)報(bào)告MadsLillevang-Johansen.ExcessMortalityInHyperthyroidismIsDrivenByLackOfTreatment.Evidencefromapopulation-based,large-scale,lone-termfollow-up,danishregistry-study.52ExcessMortalityInHyperthyroidismIsDrivenByLackOfTreatment.Evidencefromapopulation-based,large-scale,lone-termfollow-up,Danishregistry-study.不完善的治療推動(dòng)了甲亢患者的超額死亡率甲亢治療患者與甲功正常者死亡風(fēng)險(xiǎn)相比無(wú)顯著差異大會(huì)報(bào)告HR

(95%CI)P值甲亢未治療VS.甲功正常甲亢(TSH＜0.3mIU/L)1.35(1.29-1.41)<0.0001甲亢治療VS.甲功正常1.00(0.94-1.06)甲亢藥物治療1/3/2023對(duì)丹麥國(guó)家登記數(shù)據(jù)庫(kù)中1995至2011年間納入的232,4甲亢是一組以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，我國(guó)的患病率為1.61%甲亢的主要病因是Graves病，屬甲狀腺激素過(guò)度產(chǎn)生的一種自身免疫紊亂狀態(tài)Graves病對(duì)身體多器官多系統(tǒng)造成危害應(yīng)積極完善甲亢的治療，甲亢治療后與甲功正常者死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異小結(jié)53甲亢藥物治療1/3/2023甲亢是一組以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要主要內(nèi)容54甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選擇3ATD在特殊人群中的應(yīng)用4甲亢藥物治療1/3/2023主要內(nèi)容9甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選擇一旦確診，有三種治療方法的選擇：2016ATA指南推薦Graves甲亢確診即需要開(kāi)始治療RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.55抗甲狀腺藥物(ATDs)手術(shù)治療(甲狀腺切除術(shù))131I治療(放射碘)

甲亢藥物治療1/3/2023一旦確診，有三種治療方法的選擇：2016ATA指南推薦Gra甲亢三種治療方法的利弊R(shí)ossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.56131I破壞性治療，發(fā)生不可逆甲減，需終身替代治療可加重Graves眼病避免手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和ATD的潛在副作用ATD需頻繁監(jiān)測(cè)甲功ATD的潛在副作用疾病復(fù)發(fā)的可能非破壞性治療藥源性甲減可逆可避免手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和輻射暴露優(yōu)勢(shì)不足手術(shù)破壞性治療，發(fā)生不可逆的甲減，需終身替代治療存在術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)快速和完全控制甲亢避免放射線暴露和ATD的潛在副作用ATD=抗甲狀腺藥物甲亢藥物治療1/3/2023甲亢三種治療方法的利弊R(shí)ossDS,etal.ThyGraves病本質(zhì)上是一種自身免疫性疾病，藥物、131I、手術(shù)都不是病因性治療1ATD已有七十年的使用經(jīng)驗(yàn)，依然是治療Graves病的主要手段57藥物治療療效較確切，副作用較明了，且不會(huì)破壞甲狀腺組織而131I治療后甲減并發(fā)癥的出現(xiàn)難以避免，手術(shù)治療可能導(dǎo)致永久性甲減發(fā)生2321作用機(jī)制明確：抑制甲狀腺合成甲狀腺激素Graves病的特征是TSH與TSAb結(jié)合導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞增生和甲狀腺激素合成、分泌過(guò)多，其臨床表現(xiàn)主要是循環(huán)中甲狀腺激素過(guò)多引起11.滕衛(wèi)平.甲狀腺功能亢進(jìn)癥.見(jiàn):葛均波,徐永健,主編.內(nèi)科學(xué)(第8版).北京:人民衛(wèi)生出版社,2013,686.2.2007中國(guó)甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進(jìn)癥.中華內(nèi)科雜志.2007;46(10):876-82.ATD=抗甲狀腺藥物；TSH=促甲狀腺素;TSAb=甲狀腺刺激抗體甲亢藥物治療1/3/2023Graves病本質(zhì)上是一種自身免疫性疾病，藥物、131I、手全球范圍內(nèi)ATD治療是主要選擇趨勢(shì)1.BurchHB,etal.JClinEndocrinolMetab.2012;97(12):4549-58.;2.RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-421.TES=內(nèi)分泌協(xié)會(huì)；ATA=美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)；AACE=美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)；ATD=抗甲狀腺藥物；RAI=放射性碘58北美洲40.5%拉丁美洲73.8%歐洲中東66.7%亞太70.6%85.7%歐亞以ATD治療為主，美國(guó)醫(yī)生最常選擇放射碘治療，但近幾年有下降趨勢(shì)，而ATD治療有上升趨勢(shì)2來(lái)自TES/ATA/AACE在2011年發(fā)起的調(diào)研：3個(gè)協(xié)會(huì)共計(jì)730名會(huì)員參與Graves病臨床治療方式的在線問(wèn)卷調(diào)查，參與者來(lái)自北美、歐洲、拉丁美洲、亞太和中東等5個(gè)地區(qū)1甲亢藥物治療1/3/2023全球范圍內(nèi)ATD治療是主要選擇趨勢(shì)1.BurchHB,e緩解可能性高的患者(特別是女性，輕度甲亢，甲狀腺輕度腫大，TRAb陰性或低滴度的患者)妊娠年老體弱者合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病不能耐受手術(shù)者預(yù)期生命有限或不能遵循放射安全守則者接受過(guò)手術(shù)或有頸部照射史的患者無(wú)法由高手術(shù)量甲狀腺外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)者中到重度活動(dòng)性Graves眶病者適用于ATD治療的患者特點(diǎn)RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-142159ATD=抗甲狀腺藥物；TRAb=TSH受體抗體；TSH=促甲狀腺素甲亢藥物治療1/3/2023緩解可能性高的患者(特別是女性，輕度甲亢，甲狀腺輕度腫大，TATD常用藥物及作用機(jī)制OkosiemeOE,etal.ExpertOpinPharmacother.2016;17(15):2005-17.ATD分類化學(xué)名稱作用機(jī)制常用名規(guī)格咪唑類甲巰咪唑（MMI）主要通過(guò)抑制甲狀腺組織內(nèi)的過(guò)氧化物酶及碘的有機(jī)化、氧化、耦聯(lián)等過(guò)程，減少甲狀腺素合成賽治10mg他巴唑5mg嘧啶類丙基硫氧嘧啶（PTU）既有抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶，又可抑制外周組織T4向T3轉(zhuǎn)化丙賽優(yōu)50mg60甲亢藥物治療1/3/2023ATD常用藥物及作用機(jī)制OkosiemeOE,etal主要內(nèi)容61甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選擇3ATD在特殊人群中的應(yīng)用4甲亢藥物治療1/3/2023主要內(nèi)容16甲亢的病因及危害1甲亢的治療方法2ATD的臨床選來(lái)自美國(guó)1991年到2008年的國(guó)家監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析顯示，選擇ATD治療Graves病的處方量不斷增加1PTU鑒于其與罕見(jiàn)但可能致命的肝壞死風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)在被歸入二線治療藥物的位置2MMI超過(guò)PTU成為美國(guó)最常用ATD1.EmilianoAB,etal.JClinEndocrinolMetab.2010;95(5):2227-33.2.OkosiemeOE,etal.ExpertOpinPharmacother.2016;17(15):2005-17.62MMIPTUMMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶;ATD=抗甲狀腺藥物甲亢藥物治療1/3/2023來(lái)自美國(guó)1991年到2008年的國(guó)家監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析顯示，選擇A2016ATA指南推薦RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.63ATD治療的每一個(gè)Graves病患者均應(yīng)使用MMI進(jìn)行治療。除了在妊娠早期、甲亢危象、對(duì)MMI治療不敏感同時(shí)又拒絕RAI或手術(shù)治療的患者推薦選用PTU外。強(qiáng)烈推薦

ATD=抗甲狀腺藥物;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶甲亢藥物治療1/3/20232016ATA指南推薦RossDS,etal.Thy2016ATA指南中ATD的治療目標(biāo)RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.64ATD已經(jīng)使用了七十年。治療的目的是盡可能快速和安全地恢復(fù)患者甲狀腺功能。治療目標(biāo)

ATD=抗甲狀腺藥物;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶甲亢藥物治療1/3/20232016ATA指南中ATD的治療目標(biāo)RossDS,et使甲功恢復(fù)正常的時(shí)間：MMI顯著少于PTUOkamuraK,etal.JClinEndocrinolMetab.1987;65(4):719-23.65回顧性研究比較Graves病患者M(jìn)MI和PTU的療效：MMI組66人，10mg每日3次；PTU組17人，100mg每日3次；結(jié)果顯示，MMI組平均6.7周即可使甲功恢復(fù)正常，顯著少于PTU組P<0.05甲亢藥物治療1/3/2023使甲功恢復(fù)正常的時(shí)間：MMI顯著少于PTUOkamuraK日本一項(xiàng)由4所醫(yī)院參與的前瞻性對(duì)照研究，比較MMI與PTU治療Graves甲亢的療效。診斷為Graves甲亢的患者分為MMI30mg/d組(n=135)和PTU300mg/d組(n=114)使FT4正?；幕颊弑壤篗MI治療12周顯著優(yōu)于PTUNakamuraH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007;92(6):2157-62.FT4=游離甲狀腺素;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶66P=0.066P=0.057P=0.001治療后FT4正常化患者比例(%)甲亢藥物治療1/3/2023日本一項(xiàng)由4所醫(yī)院參與的前瞻性對(duì)照研究，比較MMI與PTU治治療新診重度GD患者：MMI使更多患者FT4達(dá)標(biāo)NakamuraH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007;92(6):2157-62.67FT4=游離甲狀腺素;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶FT4正?；颊弑壤?%)

P=0.057P=0.024P=0.04238.5%65.4%87.0%57.1%33.3%13.0%日本一項(xiàng)由4所醫(yī)院參與的前瞻性對(duì)照研究，比較MMI與PTU治療Graves甲亢的療效。診斷為Graves甲亢的患者分為MMI30mg/d組(n=135)和PTU300mg/d組(n=114)。將FT4≥7ng/dl的患者進(jìn)行亞組分析甲亢藥物治療1/3/2023治療新診重度GD患者：MMI使更多患者FT4達(dá)標(biāo)Nakamu30例新診Graves病患者，隨機(jī)接受MMI(n=15,15mg/d)或PTU(n=15,150mg/d)，連續(xù)12周降低血清TRAb活性：MMI治療8周降低TRAb水平顯著高于PTUHeCT,etal.ClinEndocrinol(Oxf),2004;60(6):676-68168TRAb=TRAb=TSH受體抗體;TRAb活性表示為125I標(biāo)記的牛TSH與TSH受體結(jié)合的抑制百分比；TSH=促甲狀腺素;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶PTUMMI***P<0.001甲亢藥物治療1/3/202330例新診Graves病患者，隨機(jī)接受MMI(n=15,MMI強(qiáng)效抑制甲狀腺激素合成OkamuraK,etal.JClinEndocrinolMetab.1987;65(4):719-23.抑制甲狀腺激素合成：MMI顯著強(qiáng)于PTU6924小時(shí)后甲狀腺激素合成被抑制的患者比例(%)P<0.001MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶日本研究，納入97名新診Graves甲亢患者進(jìn)行過(guò)氯酸鹽排泄試驗(yàn)檢查，其中6名未服用抗甲狀腺藥物，其余口服MMI或PTU治療，比較兩藥治療Graves甲亢的療效結(jié)果提示，MMI的甲狀腺過(guò)氧化物酶(TPO)活性抑制效果顯著強(qiáng)于PTU甲亢藥物治療1/3/2023MMI強(qiáng)效抑制OkamuraK,etal.JCliAERS：1968-2008年間，17歲以下年齡組中MMI無(wú)嚴(yán)重肝損報(bào)告PTU因嚴(yán)重肝臟不良反應(yīng)而被警告RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab.2010,95(7):3260-7.AERS=美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)；FDA=美國(guó)食品和藥物管理局70FDA建議：甲巰咪唑、放射性碘或外科手術(shù)不耐受的患者，可選擇使用PTUPTU可用于妊娠早期3個(gè)月或僅妊娠前使用CFDA建議：患者需知可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，服用丙硫氧嘧啶時(shí)需定期檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝生化指標(biāo)及腎功能，若出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。甲亢藥物治療1/3/2023AERS：1968-2008年間，17歲以下年齡組中MMI無(wú)Pubmed上搜索1993年至2015年相關(guān)文獻(xiàn)（應(yīng)用ATD藥物治療，ANCA或ANCA相關(guān)血管炎）145篇，共找到滿足條件患者261例。PTU引起的ANCA陽(yáng)性小血管炎更常見(jiàn)BalavoineAS,etal.Thyroid.2015;25(12):1273-81.71文獻(xiàn)復(fù)習(xí)：75%的ATD相關(guān)ANCA陽(yáng)性小血管炎報(bào)道源于PTU藥物治療研究發(fā)現(xiàn)ATD相關(guān)ANCA血管炎危險(xiǎn)因素：應(yīng)用PTU兒科人群長(zhǎng)期應(yīng)用ATD人群ANCA高滴度人群ANCA=抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶;CBM=卡比馬唑甲亢藥物治療1/3/2023Pubmed上搜索1993年至2015年相關(guān)文獻(xiàn)（應(yīng)用ATD國(guó)內(nèi)北大醫(yī)橫斷面院研究將216例甲亢患者分為4組：未治療組，PTU組，MMI組及MMI與PTU治療組，結(jié)果顯示PTU與引起ANCA陽(yáng)性血管炎相關(guān)，這種血管炎罕見(jiàn)于MMI中國(guó)人群研究亦顯示PTU引起的ANCA陽(yáng)性血管炎比例更高GaoY,etal.EndocrRes.2004;30(2):205-13.*，與未治療組相比差異顯著，P＜0.05陽(yáng)性患者占比(%)*(n=34)(n=62)(n=77)(n=43)72IFF=間接免疫熒光測(cè)定;ANCA=抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體;ANA=抗核抗體;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶甲亢藥物治療1/3/2023國(guó)內(nèi)北大醫(yī)橫斷面院研究將216例甲亢患者分為4組：未治療組，總不良反應(yīng)發(fā)生率：PTU顯著高于MMINakamuraH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007,92(6):2157-62.73來(lái)自日本的一項(xiàng)由4所醫(yī)院參與的前瞻性對(duì)照研究，比較MMI與PTU治療Graves甲亢的療效及副作用診斷為Graves甲亢的患者，分為MMI30mg/d組（n=135）和PTU300mg/d組（n=114）不良反應(yīng)包括皮疹、肝損、白細(xì)胞減少及其他P=0.007不良反應(yīng)發(fā)生率（%）MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶甲亢藥物治療1/3/2023總不良反應(yīng)發(fā)生率：PTU顯著高于MMINakamuraH,患者的依從性是決定GD治療有效的重要影響因素74MMI(1次/日)PTU(3次/日)VSGD=Graves病;MMI=甲巰咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶治療12~18個(gè)月能盡可能減少?gòu)?fù)發(fā)RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.MMI依從性更好甲亢藥物治療1/3/2023患者的依從性是決定GD治療有效的重要影響因素29MMI(1MMI與PTU臨床應(yīng)用大比拼OkamuraK,etal.JClinEndocrinolMetab.1987;65(4):719-23;NakamuraH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007;92(6):2157-62;RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab.2010,95(7):3260-7;FumarolaA,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2010;118(10):678-84.特性MMIPTU療效甲狀腺激素正常化時(shí)間（W）6.7±4.6周16.08±13.7周12w內(nèi)使FT4正常的患者比例96.5%78.3%機(jī)制甲狀腺激素合成抑制率72.5%28.6%安全性總不良反應(yīng)率PTU顯著高于MMI肝損發(fā)生率作用時(shí)間半衰期（h）6～81～2臨床作用持續(xù)時(shí)間（h）4012～24依從性患者依從性更好較差75甲亢藥物治療1/3/2023MMI與PTU臨床應(yīng)用大比拼OkamuraK,etal即“原創(chuàng)新藥”,研發(fā)過(guò)程極其復(fù)雜(從開(kāi)發(fā)到上市需經(jīng)過(guò)高通量篩選、理化特性研究、體內(nèi)外篩選和嚴(yán)格臨床試驗(yàn))原研藥久經(jīng)考驗(yàn)、質(zhì)量有保障1.原研藥與仿制品質(zhì)量差異對(duì)患者的影響.中華器官移植雜志.2009;30(1):插1頁(yè).;2.談原研藥與仿制藥的不同.北方藥學(xué).2011;8(8):83-4.76

賽治?--進(jìn)口“原研藥”，2001年中國(guó)上市，品質(zhì)保證唯一進(jìn)口的甲巰咪唑，德國(guó)品質(zhì)研究和臨床試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)，規(guī)模大，療效確切上市后廣泛使用，強(qiáng)效快速以原研藥為參比，一般只需進(jìn)行生物等效性研究，不需做大規(guī)模臨床和研究試驗(yàn)原研藥1仿制藥2(主藥成分與原研藥一致，但輔料成分、工藝等缺并非總是一致)甲亢藥物治療1/3/2023即“原創(chuàng)新藥”,研發(fā)過(guò)程極其復(fù)雜原研藥久經(jīng)考驗(yàn)、質(zhì)量有保障1將72例中國(guó)甲亢患者分為治療組(賽治?+普萘洛爾)和對(duì)照組(國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑+普萘洛爾)，治療6個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示賽治?組的總有效率為91.7%，明顯高于國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑組的69.4%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)賽治?療效顯著優(yōu)于國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑陳莉華,等.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生.2013;51(18):66-7,69.77百分比(%)總有效率臨床控制顯效有效無(wú)效?甲亢藥物治療1/3/2023將72例中國(guó)甲亢患者分為治療組(賽治?+普萘洛爾)和對(duì)照組將72例中國(guó)甲亢患者分為治療組(賽治+普萘洛爾)和對(duì)照組(國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑+普萘洛爾)，治療6個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異明顯，賽治組明顯少于國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑組(P=0.029)賽治?不良反應(yīng)顯著少于國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑陳莉華,等.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生.2013;51(18):66-7,69.78發(fā)生率（%）總發(fā)生率13.9%36.1%發(fā)生例數(shù)(n)皮疹關(guān)節(jié)損害肝功能損害粒細(xì)胞缺乏?甲亢藥物治療1/3/2023將72例中國(guó)甲亢患者分為治療組(賽治+普萘洛爾)和對(duì)照組(國(guó)MMI治療甲亢的規(guī)范用藥及療程1.賽治?中國(guó)說(shuō)明書(shū)(2016年版).;2.OkosiemeOE,etal.ExpertOpinPharmacother.2016Oct;17(15):2005-17.依疾病嚴(yán)重程度：

20~40mg，1~2次

依病情逐步調(diào)整劑量減量時(shí)大約2~4周減藥一次79起始2~6周3個(gè)月減量FT3=游離三碘甲腺原氨酸;FT4=游離甲狀腺素;TSH=促甲狀腺素;MMI=甲巰咪唑

減少甲亢復(fù)發(fā)，預(yù)防甲減主要目標(biāo)：使FT4濃度在

正常范圍維持期注意事項(xiàng)2初始治療(日劑量)11~2年甲功正常后，2.5~10mg，建議早餐后每日一次服用病情嚴(yán)重患者，劑量可以適當(dāng)增加維持治療(日劑量)1每隔4~6周監(jiān)測(cè)FT3、FT4及TSH2療程：通常6月~2年。從統(tǒng)計(jì)學(xué)看，延長(zhǎng)療程可使緩解率增加1因存在甲功波動(dòng)，需定期監(jiān)測(cè)甲功2維持甲亢藥物治療1/3/2023MMI治療甲亢的規(guī)范用藥及療程1.賽治?中國(guó)說(shuō)明書(shū)(20161990至2008年多項(xiàng)多位學(xué)者對(duì)抗甲藥物治療療程和復(fù)發(fā)率關(guān)系的研究結(jié)果。可見(jiàn)治療時(shí)間小于12個(gè)月大大增加復(fù)發(fā)率，而治療時(shí)間大于18個(gè)月復(fù)發(fā)率無(wú)顯著降低，因此最佳治療時(shí)間在12至18個(gè)月之間。ATD的最佳治療時(shí)間為12至18個(gè)月FumarolaA,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2010;118(10):678-84.80甲亢藥物治療1/3/20231990至2008年多項(xiàng)多位學(xué)者對(duì)抗甲藥物治療療程和復(fù)發(fā)率關(guān)甲亢停藥指標(biāo)及病情緩解的判定停藥1年，血清TSH及甲狀腺激素正常者為甲亢緩解TSH=促甲狀腺素；TRAb=TSH受體抗體81停藥指標(biāo)1病情緩解的判定2MMI治療12-18個(gè)月TRAb陰性TSH正常1.RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-421.2.滕衛(wèi)平.甲狀腺功能亢進(jìn)癥.見(jiàn):葛均