免疫耐受-醫(yī)學(xué)知識(shí)講座優(yōu)質(zhì)課件

免疫耐受醫(yī)學(xué)知識(shí)講座免疫耐受醫(yī)學(xué)知識(shí)講座1

概述1.免疫耐受(immunologicaltolerance,IT):

機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所表現(xiàn)出 的特異性免疫不應(yīng)答或低應(yīng)答。

免疫耐受有時(shí)也稱“負(fù)免疫應(yīng)答”。

2.耐受原(toleragen)：誘導(dǎo)免疫耐受的Ag。 概述2免疫原免疫原免疫反應(yīng)

+++-4-6周7-14天7-14天正免疫應(yīng)答負(fù)免疫應(yīng)答免疫原免疫原免疫反應(yīng)-4-6周7-14天7-14天正負(fù)3免疫耐受的形成及表現(xiàn)第一節(jié)免疫耐受的形成及表現(xiàn)第一節(jié)4一、胚胎期及新生期免疫耐受現(xiàn)象在胚胎發(fā)育期，不成熟的T、B淋巴細(xì)胞

接觸自身Ag或外來Ag

形成對(duì)所接觸Ag的免疫耐受一、胚胎期及新生期免疫耐受現(xiàn)象在胚胎發(fā)育期，不成熟的T、B淋5互不排斥異卵雙胎小牛形成紅細(xì)胞嵌合體皮膚移植

不排斥無關(guān)皮膚移植小牛

排斥×證實(shí)：免疫耐受有Ag特異性1945年Owen發(fā)現(xiàn)天然免疫耐受:1、胚胎期嵌合體形成中的耐受互不排斥異卵雙胎小牛形成紅細(xì)胞嵌合體皮膚移植 不排斥×證62、胚胎期人工誘導(dǎo)的免疫耐受

1953年Medawar成功復(fù)制胚胎期 誘導(dǎo)免疫耐受的動(dòng)物模型。2、胚胎期人工誘導(dǎo)的免疫耐受7天然天然8Burnet等認(rèn)為：胚胎期免疫系統(tǒng)尚未發(fā)生成熟，Ag異物刺激導(dǎo)致該Ag特異性免疫細(xì)胞克隆被排除，從而產(chǎn)生免疫耐受。Burnet等認(rèn)為：胚胎期免疫系統(tǒng)尚未發(fā)生成熟，Ag異物刺激9

天然BSA可溶性BSA二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受Dresser證明成年鼠也可誘導(dǎo)免疫耐受胚胎鼠 成年鼠耐受 耐受 天然BSA二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受胚胎鼠耐受10

㈠抗原因素

1.抗原劑量：

⑴低帶耐受（low-zonetolerance）

概念：低劑量Ag誘導(dǎo)的IT。

原因：Ag劑量太低，不足以激活T、

B淋巴細(xì)胞。免疫耐受-醫(yī)學(xué)知識(shí)講座優(yōu)質(zhì)課件11⑵高帶耐受（high-zonetolerance）概念：原因：高劑量Ag誘導(dǎo)的IT。Ag劑量太高，誘導(dǎo)應(yīng)答細(xì)胞凋亡，或誘導(dǎo)Ts活化，抑制IR。⑵高帶耐受（high-zonetolerance）概念：12免疫耐受-醫(yī)學(xué)知識(shí)講座優(yōu)質(zhì)課件13(3)T、B細(xì)胞耐受的特點(diǎn)：T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受IT持續(xù)時(shí)間長(數(shù)月～數(shù)年)短(數(shù)周)誘導(dǎo)IT難易程度誘導(dǎo)IT所需Ag劑量

易低難 高(3)T、B細(xì)胞耐受的特點(diǎn)：T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受IT持續(xù)時(shí)142.抗原類型及劑型：

耐受原

小分子可溶性單體免疫原

大分子 顆粒性 聚合體原因：蛋白單體不易被Mφ吞噬處理， 不能被APC提呈。2.抗原類型及劑型： 耐受原免疫原原因：蛋白單體不易被Mφ15

3.抗原免疫途徑：

靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射“耐受分離”現(xiàn)象

口服耐受原易產(chǎn)生SIgA，形成局部粘膜 免疫；但卻致全身的IT。

“耐受分離”現(xiàn)象的意義：

治療移植免疫和自身免疫病。 3.抗原免疫途徑：164.抗原持續(xù)存在

在無活化APC提供的共刺激信號(hào)下， 單純被自身抗原反復(fù)刺激的特異應(yīng)答T細(xì) 胞，易發(fā)生活化而凋亡，致對(duì)自身抗原的 特異耐受。4.抗原持續(xù)存在175.抗原表位特點(diǎn)（耐受表位）HELN端表位C端表位誘導(dǎo)Treg活化

免疫耐受誘導(dǎo)Th活化

免疫應(yīng)答HEL:雞卵溶菌酶耐受原 表位5.抗原表位特點(diǎn)（耐受表位）HELN端C端誘導(dǎo)Tre18㈡機(jī)體方面的因素

年齡及發(fā)育階段

胚胎期>新生期>成年期 遺傳背景（動(dòng)物的種屬和品系）

大鼠、小鼠>兔、有蹄類、靈長類 生理狀態(tài) 免疫抑制狀態(tài)有利于誘導(dǎo)耐受。㈡機(jī)體方面的因素19

第二節(jié)免疫耐受機(jī)制一、中樞耐受

胚胎期及出生后T與B細(xì)胞發(fā)育的過 程中（未成熟T、B細(xì)胞），遇自身 抗原所形成的耐受。 第二節(jié)免疫耐受機(jī)制20

中樞耐受機(jī)制：克隆消除

在T、B細(xì)胞發(fā)育過程中，對(duì)自身Ag應(yīng)答 的細(xì)胞被克隆消除。

Burnet的克隆選擇學(xué)說:胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對(duì)該抗原的特異性細(xì)胞克隆即被清除或被抑制而成為“禁忌克隆”，機(jī)體將該抗原視為自身成份，出生后將不對(duì)此抗原產(chǎn)生應(yīng)答。Burnet 中樞耐受機(jī)制：克隆消除對(duì)此抗原產(chǎn)生應(yīng)答。Burnet21上頁下頁返回退出上頁下頁返回退出22上頁下頁返回退出上頁下頁返回退出23意義:

T、B細(xì)胞的陰性選擇使正常機(jī)體得以建立

針對(duì)自身抗原的中樞免疫耐受。 若陰性選擇發(fā)生障礙，可致自身免疫病。意義:24

二、外周耐受概念：指成熟的T、B細(xì)胞，遇內(nèi)源性或 外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答。 誘導(dǎo)胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原：

體內(nèi)各組織細(xì)胞普遍存在的自身抗原 組織特異性抗原 二、外周耐受25

外周潛在自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞克隆存在的原因：

骨髓及胸腺基質(zhì)細(xì)胞所表達(dá)的是體內(nèi)各組織細(xì)胞表達(dá)的共同Ag，而針對(duì)外周器官組織特異性Ag的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆并未在胸腺和骨髓中被清除； 自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的抗原識(shí)別受體與胸腺或骨髓上皮細(xì)胞表面多肽-MHC分子復(fù)合物親和力過低→逃避陰性選擇 外周潛在自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞克隆存在的原因：26（一）克隆清除(clonaldeletion)：

對(duì)外周組織特異性自身抗原應(yīng)答的T細(xì)胞克隆的TCR，與APC提呈的高濃度組織特異性自身抗原高親和力結(jié)合，導(dǎo)致此類T細(xì)胞凋亡、克隆清除。

（一）克隆清除(clonaldeletion)：27自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異Ag并存，在正常情況下，不引起自身免疫病的發(fā)生?？赡茉颍海ǘ┟庖吆鲆?immunologicalignorance)

自身組織特異性Ag濃度低，不足以誘導(dǎo)APC和初始T

活化 。原因：缺乏T細(xì)胞活化的第一信號(hào)自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異Ag并存，在正常情況下，不28(三)克隆失能(clonalanergy)及不活化

存在于外周淋巴器官的針對(duì)組織特異性 自身抗原的T、B細(xì)胞克隆，有機(jī)會(huì)接觸 自身抗原，但不會(huì)活化，其原因是：不成熟DC提呈自身Ag，但低表達(dá)B7及MHC-Ⅱ類分子，且不能產(chǎn)生IL-12組織細(xì)胞表達(dá)自身Ag，但不表達(dá)B7及CD40等協(xié)同刺激分子不能產(chǎn)生T細(xì)胞活化信號(hào)2

T細(xì)胞克隆無能(三)克隆失能(clonalanergy)及不活化不成熟D29

（四）免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用1、自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）

(CD4+CD25+Foxp3+）(1)直接與靶細(xì)胞接觸而發(fā)揮抑制作用；(2)nTreg分泌TGF-βIL-10、IL-35抑制免疫應(yīng)答 （四）免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用(1)直接與靶細(xì)胞接觸而發(fā)揮抑制作30Th3分泌TGF-β抑制Th1直接抑制細(xì)胞Ir(2)Tr1細(xì)胞Tr1分泌IL-10、TGF-β

抑制Mφ間接抑制細(xì)胞Ir2、誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg）

(1)Th3細(xì)胞Th3分泌TGF-β抑制Th1直接抑(2)Tr1細(xì)胞Tr131（五）免疫隔離部位的Ag在生理?xiàng)l件下不致IR

免疫隔離部位：

指體內(nèi)某些與免疫系統(tǒng)在解剖位置上隔 絕的部位。

如：腦、眼的前房部位、胎盤等。（五）免疫隔離部位的Ag在生理?xiàng)l件下不致IR32第三節(jié)免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)第三節(jié)免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)33

一、建立免疫耐受生理性的免疫耐受，對(duì)自身組織抗原不應(yīng)答，則不發(fā)生自身免疫病。

同種異體器官移植、自身免疫病、超 敏反應(yīng)，需建立免疫耐受，以使受者 的T、B細(xì)胞不對(duì)供者器官的組織特異 性抗原產(chǎn)生應(yīng)答，保證移植物長期存 活。 一、建立免疫耐受341、口服免疫原

利用“耐受分離”現(xiàn)象

如：

口服MBP→局部CD4+T產(chǎn)生TGF-β、IL-4

→抑制Th1細(xì)胞的功能→緩解EAE1、口服免疫原352、靜脈注射抗原

靜脈注射無聚體的抗原，誘導(dǎo)IT。3、阻斷共刺激分子4、誘導(dǎo)免疫偏離5、移植骨髓及胸腺6、過繼輸入抑制性免疫細(xì)胞2、靜脈注射抗原36

二、打破免疫耐受生理性的對(duì)自身組織抗原耐受的打破，則自身應(yīng)答性T、B細(xì)胞克隆被活化，發(fā)生自身免疫病。打破對(duì)感染性病原體及腫瘤的免疫耐受

抗感染、抗腫瘤免疫 二、打破免疫耐受371、阻斷免疫抑制分子2、激活共刺激分子3、減少Treg的數(shù)量或者抑制其功能4、增強(qiáng)DC的功能5、細(xì)胞因子和抗體的合理使用1、阻斷免疫抑制分子38免疫耐受超敏反應(yīng)自身免疫病移植排斥反應(yīng)某些感染免疫耐受的臨床意義腫瘤誘導(dǎo)、維持終止免疫耐受超敏反應(yīng)病移植排斥某些感染免疫耐受的臨床意義腫瘤誘導(dǎo)39

思考題1、概念：免疫耐受、免疫忽視、克隆無能2、免疫耐受形成的主要機(jī)制。3、影響免疫耐受形成的因素主要有哪些？（抗原：劑量、性質(zhì)、進(jìn)入途徑；機(jī)體：年齡…）；免疫耐受的特點(diǎn)？4、免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)的關(guān)系？（在哪些情況下需打破免疫耐受？哪些情況下需建立免疫耐受？） 思考題40免疫耐受醫(yī)學(xué)知識(shí)講座免疫耐受醫(yī)學(xué)知識(shí)講座41

概述1.免疫耐受(immunologicaltolerance,IT):

機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所表現(xiàn)出 的特異性免疫不應(yīng)答或低應(yīng)答。

免疫耐受有時(shí)也稱“負(fù)免疫應(yīng)答”。

2.耐受原(toleragen)：誘導(dǎo)免疫耐受的Ag。 概述42免疫原免疫原免疫反應(yīng)

+++-4-6周7-14天7-14天正免疫應(yīng)答負(fù)免疫應(yīng)答免疫原免疫原免疫反應(yīng)-4-6周7-14天7-14天正負(fù)43免疫耐受的形成及表現(xiàn)第一節(jié)免疫耐受的形成及表現(xiàn)第一節(jié)44一、胚胎期及新生期免疫耐受現(xiàn)象在胚胎發(fā)育期，不成熟的T、B淋巴細(xì)胞

接觸自身Ag或外來Ag

形成對(duì)所接觸Ag的免疫耐受一、胚胎期及新生期免疫耐受現(xiàn)象在胚胎發(fā)育期，不成熟的T、B淋45互不排斥異卵雙胎小牛形成紅細(xì)胞嵌合體皮膚移植

不排斥無關(guān)皮膚移植小牛

排斥×證實(shí)：免疫耐受有Ag特異性1945年Owen發(fā)現(xiàn)天然免疫耐受:1、胚胎期嵌合體形成中的耐受互不排斥異卵雙胎小牛形成紅細(xì)胞嵌合體皮膚移植 不排斥×證462、胚胎期人工誘導(dǎo)的免疫耐受

1953年Medawar成功復(fù)制胚胎期 誘導(dǎo)免疫耐受的動(dòng)物模型。2、胚胎期人工誘導(dǎo)的免疫耐受47天然天然48Burnet等認(rèn)為：胚胎期免疫系統(tǒng)尚未發(fā)生成熟，Ag異物刺激導(dǎo)致該Ag特異性免疫細(xì)胞克隆被排除，從而產(chǎn)生免疫耐受。Burnet等認(rèn)為：胚胎期免疫系統(tǒng)尚未發(fā)生成熟，Ag異物刺激49

天然BSA可溶性BSA二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受Dresser證明成年鼠也可誘導(dǎo)免疫耐受胚胎鼠 成年鼠耐受 耐受 天然BSA二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受胚胎鼠耐受50

㈠抗原因素

1.抗原劑量：

⑴低帶耐受（low-zonetolerance）

概念：低劑量Ag誘導(dǎo)的IT。

原因：Ag劑量太低，不足以激活T、

B淋巴細(xì)胞。免疫耐受-醫(yī)學(xué)知識(shí)講座優(yōu)質(zhì)課件51⑵高帶耐受（high-zonetolerance）概念：原因：高劑量Ag誘導(dǎo)的IT。Ag劑量太高，誘導(dǎo)應(yīng)答細(xì)胞凋亡，或誘導(dǎo)Ts活化，抑制IR。⑵高帶耐受（high-zonetolerance）概念：52免疫耐受-醫(yī)學(xué)知識(shí)講座優(yōu)質(zhì)課件53(3)T、B細(xì)胞耐受的特點(diǎn)：T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受IT持續(xù)時(shí)間長(數(shù)月～數(shù)年)短(數(shù)周)誘導(dǎo)IT難易程度誘導(dǎo)IT所需Ag劑量

易低難 高(3)T、B細(xì)胞耐受的特點(diǎn)：T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受IT持續(xù)時(shí)542.抗原類型及劑型：

耐受原

小分子可溶性單體免疫原

大分子 顆粒性 聚合體原因：蛋白單體不易被Mφ吞噬處理， 不能被APC提呈。2.抗原類型及劑型： 耐受原免疫原原因：蛋白單體不易被Mφ55

3.抗原免疫途徑：

靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射“耐受分離”現(xiàn)象

口服耐受原易產(chǎn)生SIgA，形成局部粘膜 免疫；但卻致全身的IT。

“耐受分離”現(xiàn)象的意義：

治療移植免疫和自身免疫病。 3.抗原免疫途徑：564.抗原持續(xù)存在

在無活化APC提供的共刺激信號(hào)下， 單純被自身抗原反復(fù)刺激的特異應(yīng)答T細(xì) 胞，易發(fā)生活化而凋亡，致對(duì)自身抗原的 特異耐受。4.抗原持續(xù)存在575.抗原表位特點(diǎn)（耐受表位）HELN端表位C端表位誘導(dǎo)Treg活化

免疫耐受誘導(dǎo)Th活化

免疫應(yīng)答HEL:雞卵溶菌酶耐受原 表位5.抗原表位特點(diǎn)（耐受表位）HELN端C端誘導(dǎo)Tre58㈡機(jī)體方面的因素

年齡及發(fā)育階段

胚胎期>新生期>成年期 遺傳背景（動(dòng)物的種屬和品系）

大鼠、小鼠>兔、有蹄類、靈長類 生理狀態(tài) 免疫抑制狀態(tài)有利于誘導(dǎo)耐受。㈡機(jī)體方面的因素59

第二節(jié)免疫耐受機(jī)制一、中樞耐受

胚胎期及出生后T與B細(xì)胞發(fā)育的過 程中（未成熟T、B細(xì)胞），遇自身 抗原所形成的耐受。 第二節(jié)免疫耐受機(jī)制60

中樞耐受機(jī)制：克隆消除

在T、B細(xì)胞發(fā)育過程中，對(duì)自身Ag應(yīng)答 的細(xì)胞被克隆消除。

Burnet的克隆選擇學(xué)說:胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對(duì)該抗原的特異性細(xì)胞克隆即被清除或被抑制而成為“禁忌克隆”，機(jī)體將該抗原視為自身成份，出生后將不對(duì)此抗原產(chǎn)生應(yīng)答。Burnet 中樞耐受機(jī)制：克隆消除對(duì)此抗原產(chǎn)生應(yīng)答。Burnet61上頁下頁返回退出上頁下頁返回退出62上頁下頁返回退出上頁下頁返回退出63意義:

T、B細(xì)胞的陰性選擇使正常機(jī)體得以建立

針對(duì)自身抗原的中樞免疫耐受。 若陰性選擇發(fā)生障礙，可致自身免疫病。意義:64

二、外周耐受概念：指成熟的T、B細(xì)胞，遇內(nèi)源性或 外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答。 誘導(dǎo)胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原：

體內(nèi)各組織細(xì)胞普遍存在的自身抗原 組織特異性抗原 二、外周耐受65

外周潛在自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞克隆存在的原因：

骨髓及胸腺基質(zhì)細(xì)胞所表達(dá)的是體內(nèi)各組織細(xì)胞表達(dá)的共同Ag，而針對(duì)外周器官組織特異性Ag的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆并未在胸腺和骨髓中被清除； 自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的抗原識(shí)別受體與胸腺或骨髓上皮細(xì)胞表面多肽-MHC分子復(fù)合物親和力過低→逃避陰性選擇 外周潛在自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞克隆存在的原因：66（一）克隆清除(clonaldeletion)：

對(duì)外周組織特異性自身抗原應(yīng)答的T細(xì)胞克隆的TCR，與APC提呈的高濃度組織特異性自身抗原高親和力結(jié)合，導(dǎo)致此類T細(xì)胞凋亡、克隆清除。

（一）克隆清除(clonaldeletion)：67自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異Ag并存，在正常情況下，不引起自身免疫病的發(fā)生?？赡茉颍海ǘ┟庖吆鲆?immunologicalignorance)

自身組織特異性Ag濃度低，不足以誘導(dǎo)APC和初始T

活化 。原因：缺乏T細(xì)胞活化的第一信號(hào)自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異Ag并存，在正常情況下，不68(三)克隆失能(clonalanergy)及不活化

存在于外周淋巴器官的針對(duì)組織特異性 自身抗原的T、B細(xì)胞克隆，有機(jī)會(huì)接觸 自身抗原，但不會(huì)活化，其原因是：不成熟DC提呈自身Ag，但低表達(dá)B7及MHC-Ⅱ類分子，且不能產(chǎn)生IL-12組織細(xì)胞表達(dá)自身Ag，但不表達(dá)B7及CD40等協(xié)同刺激分子不能產(chǎn)生T細(xì)胞活化信號(hào)2

T細(xì)胞克隆無能(三)克隆失能(clonalanergy)及不活化不成熟D69

（四）免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用1、自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）

(CD4+CD25+Foxp3+）(1)直接與靶細(xì)胞接觸而發(fā)揮抑制作用；(2)nTreg分泌TGF-βIL-10、IL-35抑制免疫應(yīng)答 （四）免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用(1)直接與靶細(xì)胞接觸而發(fā)揮抑制作70Th3分泌TGF-β抑制Th1直接抑制細(xì)胞Ir(2)Tr1細(xì)胞Tr1分泌IL-10、TGF-β

抑制Mφ間接抑制細(xì)胞Ir2、誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg）

(1)Th3細(xì)胞Th3分泌TGF-β抑制Th1直接抑(2)Tr1細(xì)胞Tr171（五）免疫隔離部位的Ag在生理?xiàng)l件下不致IR

免疫隔離部位：

指體內(nèi)某些與