最新從分子病理臨床看結(jié)直腸癌精準醫(yī)學的機遇與挑戰(zhàn)課件

從分子病理看結(jié)直腸癌精準醫(yī)學的機遇與挑戰(zhàn)12021/5/7從分子病理看結(jié)直腸癌精準醫(yī)學的機遇與挑戰(zhàn)12021/5/7目錄精準醫(yī)學時代下的CRC診療CRC中分子標記物及其臨床意義未來CRC精確診斷的方向-體液22021/5/7目錄精準醫(yī)學時代下的CRC診療22021/5/7GLOBOCAN2012：EstimatedCancerIncidence,MortalityandPrevalenceWorldwidein201232021/5/7GLOBOCAN2012：EstimatedCancer1980198519901995200020052010MedianOS5-FUIrinotecanCapecitabineOxaliplatinCetuximabBevacizumabPanitumumabOS(Mos)3020100198019851990199520002005Yr2010Ziv-afliberceptRegorafenibChanging5-YearSurvivalExpectationsintheUnitedStatesforGICancers(1975-1977v2003-2009)5-YearSurvival(%)CancerSite1975-19772003-2009Colon/rectum5066結(jié)直腸癌5年生存期和OS的變化趨勢RobertJ.Mayeretal.JournalofClinicalOncology,Vol32,201442021/5/7198019851990NEnglJMed.

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Jun4;372(23):2229-34精準醫(yī)療目前已開始應(yīng)用于多種腫瘤的治療，精準醫(yī)療下的基因檢測與藥物治療同等重要。精準醫(yī)學的興起52021/5/7NEnglJMed.

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Jun4;372(2Figure1.ScopeofPrecisionMedicine.NEnglJMed.

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Jun4;372(23):2229-34精準醫(yī)學時代的診療流程精準醫(yī)療的需求是由許多疾病的異質(zhì)性本性所驅(qū)動的。新的診斷檢測對疾病進行了重新分類，具有重要的預(yù)后意義。當可獲得靶向治療時，臨床研究可評估療效、安全性和性價比，從而推動臨床指南的修改。臨床執(zhí)行需要得到注冊機構(gòu)、支付方、醫(yī)師和患者的共同接受。當臨床執(zhí)行時，這些人中的每個群體都有不同的視角、角色和動機。精準醫(yī)學=精確診斷+靶向治療62021/5/7Figure1.ScopeofPrecisionM明確腸癌患者的基因突變狀態(tài)是腸癌精確診斷的第一步WorldJGastroenterol2014January28;20(4):943-956N.Roperetal./CancerTreatmentReviews41(2015)385–390精準醫(yī)學中根據(jù)結(jié)直腸癌生物標志物設(shè)計的研究比例-KRAS和BRAF的研究比例最高結(jié)直腸癌中常見的生物標志物72021/5/7明確腸癌患者的基因突變狀態(tài)WorldJGastroent目錄精準醫(yī)學時代下的CRC診療CRC中分子標記物及其臨床意義未來CRC精確診斷的方向-體液82021/5/7目錄精準醫(yī)學時代下的CRC診療82021/5/7JangheeWooetal.Cancer2013;119:1941-50.KRASexon2野生型患者生存獲益更明顯92021/5/7JangheeWooetal.Cancer2013RAS基因的定義DeRoockW,etal.LancetOncol2010;11:753–762Sorichetal.AnnalsofOncology00:1–9,2014除KRASexon2外還發(fā)現(xiàn)有新的RAS突變KRASexon2Wild-type(~58%)KRASexon2mutant(~42%)AllRASWild-type(~47%)KRASexon2mutant(~42%)AllRASWild-type(~53%)AnyRASmutant(~53%)PriorUnderstandingResearchQuestionNewUnderstandingNewRASmutant(~11%)EXON2EXON3EXON4EXON3EXON4EXON21213596111714612135961117146KRASNRAS102021/5/7RAS基因的定義DeRoockW,etal.La9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。1月-231月-23Wednesday,January4,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。03:29:0403:29:0403:291/4/20233:29:04AM11、人總是珍惜為得到。1月-2303:29:0403:29Jan-2304-Jan-2312、人亂于心，不寬余請。03:29:0403:29:0403:29Wednesday,January4,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。1月-231月-2303:29:0403:29:04January4,202314、抱最大的希望，作最大的努力。04一月20233:29:04上午03:29:041月-2315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。一月233:29上午1月-2303:29January4,202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/1/43:29:0403:29:0404January202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。3:29:04上午3:29上午03:29:041月-23112021/5/79、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。12月-2212月結(jié)直腸癌中新RAS的突變比例Sorichetal.AnnalsofOncology00:1–9,2014NewRASTotalaOPUS26.3%5.9%9.3%6.8%5.1%0.8%PICCOLO9.8%NRb3.7%c6.3%dNRbNE17.6%4.8%b5.0%4.2%3.0%b1.1%20.5%4.6%7.9%2.3%5.8%0.0%PRIME17.4%3.7%b5.6%3.4%4.1%b0.0%FIRE-316.0%4.3%b4.9%c3.8%2.0%b0.0%PEAK20.1%4.1%7.7%5.4%5.9%0.0%COIN8.4%2.1%bNE0.9%e3.0%bNECRYSTAL14.7%3.3%5.6%3.5%2.8%0.9%SUMMARY119.9%(16.7%,23.4%)4.3%(3.3%,5%)6.7%(5.7%,7.9%)3.8%(3.0%,4.8%)4.8%(3.4%,6.8%)0.5%(0.2%,1.2%)KRASExon35961KRASExon4117146NRASExon4117146NRASExon21213NRASExon35961122021/5/7結(jié)直腸癌中新RAS的突變比例Sorichetal.AnnRAS野生型患者靶向治療獲益更加明顯1.HeinemannV,etal.ASCO2013(AbstractNo.LBA3506);2.StintzingS,etal.ECC2013(AbstractNo.LBA17);

3.DouillardJ-Y,etal.ASCO2011(AbstractNo.3510);4.DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed2013;369:1023–1034;

5.KarthausM,etal.ECC2013(AbstractNo.2262)TrialStudyarms*MedianOSHR(95%CI)KRASwtexon2△RASwt△FIRE-31,2

Cet+FOLFIRI(n=297)

vs

bev+FOLFIRI(n=295)28.7vs25.00.77(0.62–0.96)3.733.1vs25.6

0.70(0.53–0.92)7.5PRIME3,4Pani+FOLFOX4(n=325)vsFOLFOX4(n=331)23.8vs19.40.83(0.70–0.98)4.425.8vs20.20.77(0.64–0.94)5.6PEAK5Pani+mFOLFOX6(n=142)vs

bev+mFOLFOX6(n=143)34.2vs24.30.62(0.44?0.89)9.941.3vs28.90.63(0.39–1.02),12.4*SamplesizesrefertoKRASwt(exon2)population將KRASexon2擴展到RAS進行分析，可以進一步提高EGFR單抗類藥物對更適合人群的有效率。RAS野生型患者靶向治療獲益更加明顯1.HeinemannEMA和MHRA明確需要檢測RAS基因狀態(tài)142021/5/7EMA和MHRA明確需要檢測RAS基因狀態(tài)142021/5/BardelliandSiena,JClinOncol2010

抗EGFR靶向治療的受益分析Responder(15%)PIK3CAmutatedand/orPTENloss(15-20%)BRAFmutated(8%)KRAS/PIK3CAmutatedBRAF/PIK3CAmutatedKRAS-NRASmutated(35-45%)20-25%???152021/5/7BardelliandSiena,JClinOnc存在V600EBRAF突變的患者的預(yù)后較差nengljmed361;1july2,2009ArnaudD.Rothetal.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY.VOLUME28.NUMBER3.2010162021/5/7存在V600EBRAF突變的患者的預(yù)后較差nenglj評估3個基因的突變狀態(tài)提高了療效預(yù)測DeRoockW,etal.LancetOncol2010;11:753–762172021/5/7評估3個基因的突變狀態(tài)提高了療效預(yù)測DeRoockW,PrognosticvalueofBRAFV600EandKRASexon2mutationsinmicrostatellitestable,stageIIIcoloncancerpatientstreatedwithadjuvantFOLFOX+/-cetuximab.<br/>Apooledanalysisof3934patientsfromthePETACC8andN0147trials.PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting接受輔助FOLFOX+/-西妥昔單抗治療、微衛(wèi)星穩(wěn)定性、III期結(jié)腸癌中BRAFV600E突變和KRAS2外顯子突變的預(yù)后意義182021/5/7PrognosticvalueofBRAFV600EObjectivePresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting192021/5/7ObjectivePresentedByJulienTSlide13PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting202021/5/7Slide13PresentedByJulienTaSlide14PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting212021/5/7Slide14PresentedByJulienTaSlide15PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting222021/5/7Slide15PresentedByJulienTaSlide16PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting232021/5/7Slide16PresentedByJulienTaSlide17PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting242021/5/7Slide17PresentedByJulienTa結(jié)論在這個大樣本的合并分析中，顯示III期結(jié)腸癌、接受輔助FOLFOX+/-西妥昔單抗治療、MSS中BRAFV600E突變或KRAS2外顯子突變是TTR,SAR,OS的獨立預(yù)后不良因素將來的臨床研究需要考慮這些因素作為重要的分層因素在將來的臨床實踐中，對III期結(jié)腸癌患者需考慮檢測MSI,RAS,BRAF252021/5/7結(jié)論在這個大樣本的合并分析中，顯示III期結(jié)腸癌、接受輔助F2015V1NCCN指南-檢測結(jié)直腸癌患者RAS和BRAF基因狀態(tài)262021/5/72015V1NCCN指南262021/5/GuidelinesforRASTestinginColorectalCancer272021/5/7GuidelinesforRASTestingin2015ASCO結(jié)直腸癌分子檢測指南（草案）RoxanneNelson,NewGuidelinesonColorectalCancerMolecularTesting,April02,2015282021/5/72015ASCO結(jié)直腸癌分子檢測指南（草案）RoxanneBRAF和KRAS/NRAS(exons2,3,4)在mCRC一線治療中作為分子標記物的意義KRAS/NRAS（exons2、3、4）突變目前，KRAS（exons2、3、4）和NRAS（exons2、3、4）的突變狀態(tài)用于預(yù)測EGFR抑制劑治療mCRC患者的療效。RAS突變的患者不能從單抗類藥物治療中獲益。除了KRASexon2外，其他RAS突變也將成為臨床檢查的一部分。BRAF突變BRAF突變具有預(yù)后意義。BRAF突變的結(jié)直腸癌患者預(yù)后明顯較差。結(jié)直腸癌患者抗EGFR靶向治療療效與BRAF基因狀態(tài)的相關(guān)性還需進一步的研究。292021/5/7BRAF和KRAS/NRAS(exons2,3,Figure1.SignalTransductionPathwaysControlledbytheActivationofEGFR.FortunatoCiardiello.etal.2008.nengljmed358;11應(yīng)用多種生物標志物比單獨應(yīng)用一種標志物更加有效-mab其他信號通路的激活可導(dǎo)致RAS野生型mCRC患者對EGFR抑制劑治療耐藥302021/5/7Figure1.SignalTransduction目錄精準醫(yī)學時代下的CRC診療CRC中分子標記物及其臨床意義未來CRC精確診斷的方向-體液312021/5/7目錄精準醫(yī)學時代下的CRC診療312021/5/7從初始檢測發(fā)展到實時監(jiān)測

是腸癌精確診斷的下一步Fig.2Mechanismsofresistancetoanti-EGFRmoAbsinmCRCTable1Biomarkersofprimaryandacquiredresistancetoanti-EGFRmoAbsinmCRCpatientsandpotentialalternativetherapeuticstrategiesSimonettaM.Letoetal.JMolMed(2014)92:709–722322021/5/7從初始檢測發(fā)展到實時監(jiān)測

是腸癌精確診斷的下一步Fig.2MultipleKRASmts,3/24SingleKRASmts,6/24KRASWT,15/24KRASstatusofctDNAinpanitumumab-treatedpatientswithmCRCfollowingPDKRASmts(codons12/13)weredetectedwithasensitiveassay(BEAMing)Seriallyacquiredserumsamplesweretested(collextedat4-weekintervalsuntilPD)

KRAS野生型mCRC患者進行panitumumab治療產(chǎn)生獲得性耐藥的分子進化DiazLA,etal.Nature2012;486;537?540化療耐藥KRAS野生型mCRC患者接受panitumumab單藥治療直到進展，用ctDNA檢測KRAS突變Panitumumab治療后發(fā)現(xiàn)9/24患者（38%）有突變其中3個患者有多種KRAS突變，可能與多個轉(zhuǎn)移灶有關(guān)332021/5/7MultipleSingleKRASWT,KRAS抗EGFR治療結(jié)直腸癌患者血液中出現(xiàn)KRAS突變Fig.1.EmergenceofcirculatingmutantKRAS.DiazLA,etal.Nature2012;486;537?540342021/5/7抗EGFR治療結(jié)直腸癌患者血液中出現(xiàn)KRAS突變Fig.Bettegowdaetal.SciTranslMed.2014February19;6(224):224ra24.

體液:檢測從腫瘤細胞中釋放出來的ctDNA及其臨床應(yīng)用

352021/5/7Bettegowdaetal.SciTranslMeEmilyCrowleyetal.Nat.Rev.Clin.Oncol.2013KunNieetal.TumorBiol2014腫瘤患者血液中的游離DNA的含量比正常人高其遺傳學特性與腫瘤基因組DNA相似ctDNA已從不同癌種的ctDNA中檢測到多種基因變異外周血循環(huán)腫瘤DNA可用于血液基因突變檢測362021/5/7EmilyCrowleyetal.Nat.Rev.Fig3.Detectionoftumor-specificDNAmutationsinthebloodofpatientstomonitorresponseandrelapsewithtargetedtherapies.Thisschematicdepictsarepresentationofapatientwithmetastaticcolorectalcancer.LuisA.etal.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY.VOLUME32NUMBER6FEBRUARY202014mCRC患者靶向治療的血液ctDNA檢測可用于療效檢測和復(fù)發(fā)預(yù)測372021/5/7Fig3.Detectionoftumor-specFig1.MethodologiesfordetectingcirculatingtumorDNA(ctDNA).檢測敏感性（突變DNA/總DNA）的技術(shù)挑戰(zhàn)ddPCR技術(shù)在ctDNA檢測中表現(xiàn)出良好的敏感性。LuisA.etal.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY.VOLUME32NUMBER6FEBRUARY202014382021/5/7Fig1.Methodologiesfordetec未來血液檢測可普及每一位結(jié)直腸癌患者作為無法獲取組織標本的補充，無創(chuàng)取樣后的檢測結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥實現(xiàn)實時動態(tài)監(jiān)測，提高全程管理水平指導(dǎo)用藥實時監(jiān)測循環(huán)而勻質(zhì)的cfDNA標本，在一定程度克服異質(zhì)性勻質(zhì)標本392021/5/7未來血液檢測可普及每一位結(jié)直腸癌患者作為無法獲取組織標本的補小結(jié)推薦轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)行腫瘤組織的全RAS和BRAF基因檢測，檢測可為后續(xù)治療方案的選擇做計劃。無創(chuàng)性動態(tài)監(jiān)測KRAS突變狀態(tài)等有助于改變治療策略從而提高療效。如何從循環(huán)血游離腫瘤DNA中準確檢測基因突變狀態(tài)是個挑戰(zhàn)。402021/5/7小結(jié)推薦轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)行腫瘤組織的全RAS和BRALeviA.Garraway.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY.VOLUME31NUMBER15MAY202013多個癌癥進行分子分型的時代基于生物標志物選擇患者的治療模式，大大改善了癌癥患者的預(yù)后2013年FDA、EMA分別批準了27個、13個抗腫瘤新藥資料來源：前瞻產(chǎn)業(yè)研究院整理412021/5/7LeviA.Garraway.JOURNALOFC癌癥的未來臨床研究設(shè)計：“傘狀”和“籃狀”對同一瘤種不同驅(qū)動基因使用相應(yīng)靶向藥物的研究對不同瘤種相同驅(qū)動基因使用同一靶向藥物的研究KaterinaPolitietal.ClinCancerRes;21(10)May15,2015克唑替尼A8081013臨床試驗MASTER試驗CLUSTER臨床試驗422021/5/7癌癥的未來臨床研究設(shè)計：“傘狀”432021/5/7432021/5/79、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。1月-231月-23Wednesday,January4,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。03:29:0403:29:0403:291/4/20233:29:04AM11、人總是珍惜為得到。1月-2303:29:0403:29Jan-2304-Jan-2312、人亂于心，不寬余請。03:29:0403:29:0403:29Wednesday,January4,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。1月-231月-2303:29:0403:29:04January4,202314、抱最大的希望，作最大的努力。04一月20233:29:04上午03:29:041月-2315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。一月233:29上午1月-2303:29January4,202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/1/43:29:0403:29:0404January202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。3:29:04上午3:29上午03:29:041月-23謝謝大家442021/5/79、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。12月-2212月從分子病理看結(jié)直腸癌精準醫(yī)學的機遇與挑戰(zhàn)452021/5/7從分子病理看結(jié)直腸癌精準醫(yī)學的機遇與挑戰(zhàn)12021/5/7目錄精準醫(yī)學時代下的CRC診療CRC中分子標記物及其臨床意義未來CRC精確診斷的方向-體液462021/5/7目錄精準醫(yī)學時代下的CRC診療22021/5/7GLOBOCAN2012：EstimatedCancerIncidence,MortalityandPrevalenceWorldwidein2012472021/5/7GLOBOCAN2012：EstimatedCancer1980198519901995200020052010MedianOS5-FUIrinotecanCapecitabineOxaliplatinCetuximabBevacizumabPanitumumabOS(Mos)3020100198019851990199520002005Yr2010Ziv-afliberceptRegorafenibChanging5-YearSurvivalExpectationsintheUnitedStatesforGICancers(1975-1977v2003-2009)5-YearSurvival(%)CancerSite1975-19772003-2009Colon/rectum5066結(jié)直腸癌5年生存期和OS的變化趨勢RobertJ.Mayeretal.JournalofClinicalOncology,Vol32,2014482021/5/7198019851990NEnglJMed.

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Jun4;372(23):2229-34精準醫(yī)療目前已開始應(yīng)用于多種腫瘤的治療，精準醫(yī)療下的基因檢測與藥物治療同等重要。精準醫(yī)學的興起492021/5/7NEnglJMed.

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Jun4;372(2Figure1.ScopeofPrecisionMedicine.NEnglJMed.

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Jun4;372(23):2229-34精準醫(yī)學時代的診療流程精準醫(yī)療的需求是由許多疾病的異質(zhì)性本性所驅(qū)動的。新的診斷檢測對疾病進行了重新分類，具有重要的預(yù)后意義。當可獲得靶向治療時，臨床研究可評估療效、安全性和性價比，從而推動臨床指南的修改。臨床執(zhí)行需要得到注冊機構(gòu)、支付方、醫(yī)師和患者的共同接受。當臨床執(zhí)行時，這些人中的每個群體都有不同的視角、角色和動機。精準醫(yī)學=精確診斷+靶向治療502021/5/7Figure1.ScopeofPrecisionM明確腸癌患者的基因突變狀態(tài)是腸癌精確診斷的第一步WorldJGastroenterol2014January28;20(4):943-956N.Roperetal./CancerTreatmentReviews41(2015)385–390精準醫(yī)學中根據(jù)結(jié)直腸癌生物標志物設(shè)計的研究比例-KRAS和BRAF的研究比例最高結(jié)直腸癌中常見的生物標志物512021/5/7明確腸癌患者的基因突變狀態(tài)WorldJGastroent目錄精準醫(yī)學時代下的CRC診療CRC中分子標記物及其臨床意義未來CRC精確診斷的方向-體液522021/5/7目錄精準醫(yī)學時代下的CRC診療82021/5/7JangheeWooetal.Cancer2013;119:1941-50.KRASexon2野生型患者生存獲益更明顯532021/5/7JangheeWooetal.Cancer2013RAS基因的定義DeRoockW,etal.LancetOncol2010;11:753–762Sorichetal.AnnalsofOncology00:1–9,2014除KRASexon2外還發(fā)現(xiàn)有新的RAS突變KRASexon2Wild-type(~58%)KRASexon2mutant(~42%)AllRASWild-type(~47%)KRASexon2mutant(~42%)AllRASWild-type(~53%)AnyRASmutant(~53%)PriorUnderstandingResearchQuestionNewUnderstandingNewRASmutant(~11%)EXON2EXON3EXON4EXON3EXON4EXON21213596111714612135961117146KRASNRAS542021/5/7RAS基因的定義DeRoockW,etal.La9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。1月-231月-23Wednesday,January4,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。03:29:0403:29:0403:291/4/20233:29:04AM11、人總是珍惜為得到。1月-2303:29:0403:29Jan-2304-Jan-2312、人亂于心，不寬余請。03:29:0403:29:0403:29Wednesday,January4,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。1月-231月-2303:29:0403:29:04January4,202314、抱最大的希望，作最大的努力。04一月20233:29:04上午03:29:041月-2315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。一月233:29上午1月-2303:29January4,202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/1/43:29:0403:29:0404January202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。3:29:04上午3:29上午03:29:041月-23552021/5/79、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。12月-2212月結(jié)直腸癌中新RAS的突變比例Sorichetal.AnnalsofOncology00:1–9,2014NewRASTotalaOPUS26.3%5.9%9.3%6.8%5.1%0.8%PICCOLO9.8%NRb3.7%c6.3%dNRbNE17.6%4.8%b5.0%4.2%3.0%b1.1%20.5%4.6%7.9%2.3%5.8%0.0%PRIME17.4%3.7%b5.6%3.4%4.1%b0.0%FIRE-316.0%4.3%b4.9%c3.8%2.0%b0.0%PEAK20.1%4.1%7.7%5.4%5.9%0.0%COIN8.4%2.1%bNE0.9%e3.0%bNECRYSTAL14.7%3.3%5.6%3.5%2.8%0.9%SUMMARY119.9%(16.7%,23.4%)4.3%(3.3%,5%)6.7%(5.7%,7.9%)3.8%(3.0%,4.8%)4.8%(3.4%,6.8%)0.5%(0.2%,1.2%)KRASExon35961KRASExon4117146NRASExon4117146NRASExon21213NRASExon35961562021/5/7結(jié)直腸癌中新RAS的突變比例Sorichetal.AnnRAS野生型患者靶向治療獲益更加明顯1.HeinemannV,etal.ASCO2013(AbstractNo.LBA3506);2.StintzingS,etal.ECC2013(AbstractNo.LBA17);

3.DouillardJ-Y,etal.ASCO2011(AbstractNo.3510);4.DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed2013;369:1023–1034;

5.KarthausM,etal.ECC2013(AbstractNo.2262)TrialStudyarms*MedianOSHR(95%CI)KRASwtexon2△RASwt△FIRE-31,2

Cet+FOLFIRI(n=297)

vs

bev+FOLFIRI(n=295)28.7vs25.00.77(0.62–0.96)3.733.1vs25.6

0.70(0.53–0.92)7.5PRIME3,4Pani+FOLFOX4(n=325)vsFOLFOX4(n=331)23.8vs19.40.83(0.70–0.98)4.425.8vs20.20.77(0.64–0.94)5.6PEAK5Pani+mFOLFOX6(n=142)vs

bev+mFOLFOX6(n=143)34.2vs24.30.62(0.44?0.89)9.941.3vs28.90.63(0.39–1.02),12.4*SamplesizesrefertoKRASwt(exon2)population將KRASexon2擴展到RAS進行分析，可以進一步提高EGFR單抗類藥物對更適合人群的有效率。RAS野生型患者靶向治療獲益更加明顯1.HeinemannEMA和MHRA明確需要檢測RAS基因狀態(tài)582021/5/7EMA和MHRA明確需要檢測RAS基因狀態(tài)142021/5/BardelliandSiena,JClinOncol2010

抗EGFR靶向治療的受益分析Responder(15%)PIK3CAmutatedand/orPTENloss(15-20%)BRAFmutated(8%)KRAS/PIK3CAmutatedBRAF/PIK3CAmutatedKRAS-NRASmutated(35-45%)20-25%???592021/5/7BardelliandSiena,JClinOnc存在V600EBRAF突變的患者的預(yù)后較差nengljmed361;1july2,2009ArnaudD.Rothetal.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY.VOLUME28.NUMBER3.2010602021/5/7存在V600EBRAF突變的患者的預(yù)后較差nenglj評估3個基因的突變狀態(tài)提高了療效預(yù)測DeRoockW,etal.LancetOncol2010;11:753–762612021/5/7評估3個基因的突變狀態(tài)提高了療效預(yù)測DeRoockW,PrognosticvalueofBRAFV600EandKRASexon2mutationsinmicrostatellitestable,stageIIIcoloncancerpatientstreatedwithadjuvantFOLFOX+/-cetuximab.<br/>Apooledanalysisof3934patientsfromthePETACC8andN0147trials.PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting接受輔助FOLFOX+/-西妥昔單抗治療、微衛(wèi)星穩(wěn)定性、III期結(jié)腸癌中BRAFV600E突變和KRAS2外顯子突變的預(yù)后意義622021/5/7PrognosticvalueofBRAFV600EObjectivePresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting632021/5/7ObjectivePresentedByJulienTSlide13PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting642021/5/7Slide13PresentedByJulienTaSlide14PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting652021/5/7Slide14PresentedByJulienTaSlide15PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting662021/5/7Slide15PresentedByJulienTaSlide16PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting672021/5/7Slide16PresentedByJulienTaSlide17PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting682021/5/7Slide17PresentedByJulienTa結(jié)論在這個大樣本的合并分析中，顯示III期結(jié)腸癌、接受輔助FOLFOX+/-西妥昔單抗治療、MSS中BRAFV600E突變或KRAS2外顯子突變是TTR,SAR,OS的獨立預(yù)后不良因素將來的臨床研究需要考慮這些因素作為重要的分層因素在將來的臨床實踐中，對III期結(jié)腸癌患者需考慮檢測MSI,RAS,BRAF692021/5/7結(jié)論在這個大樣本的合并分析中，顯示III期結(jié)腸癌、接受輔助F2015V1NCCN指南-檢測結(jié)直腸癌患者RAS和BRAF基因狀態(tài)702021/5/72015V1NCCN指南262021/5/GuidelinesforRASTestinginColorectalCancer712021/5/7GuidelinesforRASTestingin2015ASCO結(jié)直腸癌分子檢測指南（草案）RoxanneNelson,NewGuidelinesonColorectalCancerMolecularTesting,April02,2015722021/5/72015ASCO結(jié)直腸癌分子檢測指南（草案）RoxanneBRAF和KRAS/NRAS(exons2,3,4)在mCRC一線治療中作為分子標記物的意義KRAS/NRAS（exons2、3、4）突變目前，KRAS（exons2、3、4）和NRAS（exons2、3、4）的突變狀態(tài)用于預(yù)測EGFR抑制劑治療mCRC患者的療效。RAS突變的患者不能從單抗類藥物治療中獲益。除了KRASexon2外，其他RAS突變也將成為臨床檢查的一部分。BRAF突變BRAF突變具有預(yù)后意義。BRAF突變的結(jié)直腸癌患者預(yù)后明顯較差。結(jié)直腸癌患者抗EGFR靶向治療療效與BRAF基因狀態(tài)的相關(guān)性還需進一步的研究。732021/5/7BRAF和KRAS/NRAS(exons2,3,Figure1.SignalTransductionPathwaysControlledbytheActivationofEGFR.FortunatoCiardiello.etal.2008.nengljmed358;11應(yīng)用多種生物標志物比單獨應(yīng)用一種標志物更加有效-mab其他信號通路的激活可導(dǎo)致RAS野生型mCRC患者對EGFR抑制劑治療耐藥742021/5/7Figure1.SignalTransduction目錄精準醫(yī)學時代下的CRC診療CRC中分子標記物及其臨床意義未來CRC精確診斷的方向-體液752021/5/7目錄精準醫(yī)學時代下的CRC診療312021/5/7從初始檢測發(fā)展到實時監(jiān)測

是腸癌精確診斷的下一步Fig.2Mechanismsofresistancetoanti-EGFRmoAbsinmCRCTable1Biomarkersofprimaryandacquiredresistancetoanti-EGFRmoAbsinmCRCpatientsandpotentialalternativetherapeuticstrategiesSimonettaM.Letoetal.JMolMed(2014)92:709–722762021/5/7從初始檢測發(fā)展到實時監(jiān)測

是腸癌精確診斷的下一步Fig.2MultipleKRASmts,3/24SingleKRASmts,6/24KRASWT,15/24KRASstatusofctDNAinpanitumumab-treatedpatientswithmCRCfollowingPDKRASmts(codons12/13)weredetectedwithasensitiveassay(BEAMing)Seriallyacquiredserumsamplesweretested(collextedat4-weekintervalsuntilPD)

KRAS野生型mCRC患者進行panitumumab治療產(chǎn)生獲得性耐藥的分子進化DiazLA,etal.Nature2012;486;537?540化療耐藥KRAS野生型mCRC患者接受panitumumab單藥治療直到進展，用ctDNA檢測KRAS突變Panitumumab治療后發(fā)現(xiàn)9/24患者（38%）有突變其中3個患者有多種KRAS突變，可能與多個轉(zhuǎn)移灶有關(guān)772021/5/7MultipleSingleKRASWT,KRAS抗EGFR治療結(jié)直腸癌患者血液中出現(xiàn)KRAS突變Fig.1.EmergenceofcirculatingmutantKRAS.DiazLA,etal.Nature2012;486;537?540782021/5/7抗EGFR治療結(jié)直腸癌患者血液中出現(xiàn)KRAS突變Fig.Bettegowdaetal.SciTranslMed.2014February19;6(224):224ra24.

體液:檢測從腫瘤細胞中釋放出來的ctDNA及其臨床應(yīng)用

792021/5/7Bettegowdaetal.SciTranslMeEmilyCrowleyetal.Nat.Rev.Clin.Oncol.2013KunNieetal.TumorBiol2014腫瘤患者血液中的游離DNA的含量比正常人高其遺傳學特性與腫瘤基