第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥課件

第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥1優(yōu)選第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥優(yōu)選第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥2癲癇的定義：大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電，并向周圍正常組織擴散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的反復(fù)發(fā)作的慢性腦部疾病。表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作，突然發(fā)作，短暫的運動、感覺或精神異常，伴有異常腦電圖。發(fā)病率：全球人口0.5~1%。癲癇癲癇的定義：大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電，并向周圍正常組織擴散3大發(fā)作小發(fā)作精神運動性發(fā)作腦電圖大發(fā)作小發(fā)作精神運動腦電圖4癲癇發(fā)作的病因反復(fù)發(fā)作癲癇發(fā)作的病因反復(fù)發(fā)作5癲癇的分型局限性發(fā)作全身性發(fā)作

單純性（意識尚存）

復(fù)合性（意識受損）大發(fā)作（強直－陣攣）小發(fā)作（失神性發(fā)作）肌陣攣性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)精神運動性發(fā)作局限性發(fā)作全身性發(fā)作單純性（意識尚存）復(fù)合性（意識受損）大6

癲癇治療的現(xiàn)狀

藥物治療為主減少或阻止發(fā)作，不能預(yù)防和治愈長期甚至終身治療

常見的抗癲癇藥的作用方式改變細(xì)胞膜對離子的通透性（如Na+，Ca2+

）。增強GABA能神經(jīng)的中樞抑制作用。抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸）的中樞興奮作用。病灶神經(jīng)元異常放電或其擴散（傳導(dǎo)）癲癇治療的現(xiàn)狀常見的抗癲癇藥的作用方式7常用抗癲癇藥物

苯妥英鈉卡馬西平苯巴比妥、撲米酮乙琥胺丙戊酸鈉苯二氮卓類上述傳統(tǒng)藥物—一線藥物1990年至今發(fā)展的新藥—備選藥物常用抗癲癇藥物苯妥英鈉上述傳統(tǒng)藥物—一線藥物8苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。?938年開始使用的非鎮(zhèn)靜催眠性抗癲癇藥苯妥因（二苯乙內(nèi)酰脲）苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┍酵滓颍?體內(nèi)過程吸收：口服吸收不規(guī)則，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度需6~10天；不宜作肌內(nèi)注射（強堿性）；癲癇持續(xù)狀態(tài)時可作靜脈注射分布：廣泛，血漿蛋白結(jié)合率85～90％消除：經(jīng)肝藥酶的羥化代謝失活，與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)腎排泄

<10μg/ml一級動力學(xué)消除，t1/2=6~24h>10μg/ml零級動力學(xué)消除，t1/2=20~60h血藥濃度個體差異大，用藥個體化，血藥濃度監(jiān)測體內(nèi)過程吸收：口服吸收不規(guī)則，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度需6~10天；10可致葉酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸治療.治療外周神經(jīng)痛:如三叉神經(jīng)、舌咽神過敏反應(yīng)少，且與卡馬西平少有交叉。對精神運動性發(fā)作，療效近似卡馬西平。抑制突觸傳遞的強直后增強（posttetanicpotentiation,PTP）。發(fā)作的首選藥;對精神運動性發(fā)還可見血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)：白細(xì)胞、血小板減少等.病灶神經(jīng)元異常放電或其擴散（傳導(dǎo)）表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作，突然發(fā)作，短暫的運動、感覺或精神異常，伴有異常腦電圖。丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）肝損害，40％用藥最初幾個月出現(xiàn)無癥狀的肝損害，12歲以下多藥合用易致肝壞死。較高濃度可阻斷Na+和L、N型Ca2+通道.不宜作肌內(nèi)注射（強堿性）；卡馬西平不良反應(yīng)價格貴，與苯巴比妥比無特殊的優(yōu)點乙琥胺（ethosuximide）藥理作用及臨床應(yīng)用1.抗癲癇:治療癲癇大發(fā)作和單純局限性發(fā)作的首選藥;對精神運動性發(fā)作也有效;不用于小發(fā)作的治療2.治療外周神經(jīng)痛:如三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等疼痛3.抗心律失?？焖傩褪倚孕穆墒С？芍氯~酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸11抗癲癇作用機制阻止病灶異常放電的擴散，但不能阻止病灶本身的放電。抑制突觸傳遞的強直后增強（posttetanicpotentiation,PTP）。治療濃度阻斷電壓依賴性的Na+通道，抑制動作電位產(chǎn)生。治療濃度阻斷電壓依賴性的Ca2+通道治療濃度選擇性阻斷L型和N型Ca2+通道，對T型Ca2+通道無效。抑制鈣調(diào)素激酶活性。抗癲癇作用機制阻止病灶異常放電的擴散，但不能阻12強直后增強（PTP）返回強直后增強（PTP）返回13↓

Ca2+—鈣調(diào)蛋白↓蛋白磷酸化遞質(zhì)釋放去極化反應(yīng)突觸前突觸后苯妥英鈉抑制鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)↓減少Glu等釋放減弱突觸后反應(yīng)Ca2+依賴性激酶↓遞質(zhì)釋放去極化反應(yīng)突觸前突觸后苯妥英鈉抑制Ca2+依賴性14苯妥英鈉不良反應(yīng)給藥途徑有關(guān)的反應(yīng)口服引起胃腸道刺激反應(yīng)靜注過快可致心律失常，血壓下降.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)(神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng))口服過量可致急性中毒，血藥濃度達(dá)20μg/ml，可影響小腦－前庭功能;血藥濃度>40μg/ml可致精神錯亂；達(dá)50μg/ml可昏迷.苯妥英鈉不良反應(yīng)給藥途徑有關(guān)的反應(yīng)15慢性毒性反應(yīng)長期用藥20％可致牙齦增生,30％外周神經(jīng)炎.偶見可致精神異常，男性乳房增大，多毛，淋巴結(jié)腫大.肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速VitD的代謝，引起佝僂病、骨軟化癥，可用VitD治療.可致葉酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸治療.過敏反應(yīng)

皮膚瘙癢、皮疹，粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血，偶見肝損害，定期查血象和肝功能.致畸反應(yīng)

胎兒妥因綜合征：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂慢性毒性反應(yīng)16增強GABA能神經(jīng)的中樞抑制作用。上述傳統(tǒng)藥物—一線藥物抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸）的中樞興奮作用。口服吸收慢而不規(guī)則，2～4h達(dá)峰。靜注過快可致心律失常，血壓下降.療效不及氯硝西泮和丙戊酸鈉，治療濃度阻斷電壓依賴性的Ca2+通道治療濃度選擇性阻斷L型和N型Ca2+通道，對T型Ca2+通道無效。作也有效;不用于小發(fā)作的治療乙琥胺（ethosuximide）對三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉，為首選藥。第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥抑制L型Ca2＋通道。奧卡西平（2000年）：作用弱于卡馬西平；對精神運動性發(fā)作，療效近似卡馬西平。對三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉，為首選藥。奧卡西平（2000年）：作用弱于卡馬西平；抗癲癇藥：對精神運動性發(fā)作療效較好；增強GABA能神經(jīng)的中樞抑制作用。Ca2+—鈣調(diào)蛋白藥物相互作用苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.能加速多種藥物的代謝而降低藥效，如皮質(zhì)激素、避孕藥、口服抗凝藥等;氯霉素等肝藥酶抑制劑,可提高苯妥英鈉血藥濃度;與具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥－卡馬西平合用，彼此血藥濃度均下降.競爭結(jié)合血漿蛋白.保泰松、磺胺類、水楊酸類、BZ類藥物可提高苯妥英鈉血藥濃度。增強GABA能神經(jīng)的中樞抑制作用。藥物相互作用17苯巴比妥（魯米那）藥理作用與臨床應(yīng)用癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)療效好.對單純局限性發(fā)作及精神運動性發(fā)作有效.對小發(fā)作和嬰兒痙攣效差.有CNS抑制作用，故均不作為首選藥.優(yōu)點起效快、療效好、毒性小和價廉.缺點中樞抑制、易產(chǎn)生耐受性、強肝藥酶誘導(dǎo)劑.苯巴比妥（魯米那）18苯巴比妥作用機制

能抑制病灶放電和異常放電擴散增強GABA的功能，增加Cl－電導(dǎo).阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少遞質(zhì)釋放.較高濃度可阻斷Na+和L、N型Ca2+

通道.苯巴比妥作用機制19撲米酮（撲癇酮）

特點：在體內(nèi)代謝產(chǎn)物為苯巴比妥和苯乙丙二酰胺，原藥和代謝產(chǎn)物有抗癲癇作用臨床用途似苯巴比妥，主要用于癲癇大發(fā)作，也用于局限性發(fā)作，精神運動性發(fā)作的輔助藥常見ADR，鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈、復(fù)視等；還可見血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)：白細(xì)胞、血小板減少等.

價格貴，與苯巴比妥比無特殊的優(yōu)點

撲米酮（撲癇酮）特點：20卡馬西平

carbamazepine（酰胺咪嗪）

(1974年)卡馬西平carbamazepine21體內(nèi)過程

口服吸收慢而不規(guī)則，2～4h達(dá)峰。經(jīng)肝藥酶代謝產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物－環(huán)氧卡馬西平效果與母藥相似。肝藥酶誘導(dǎo)劑，單次給藥t1/2=36h，久用t1/2縮短。體內(nèi)過程22藥理作用與臨床應(yīng)用抗癲癇藥：對精神運動性發(fā)作療效較好；單純局限性發(fā)作、大發(fā)作有效；對小發(fā)作效果差。對三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉，為首選藥。抗躁狂作用，可用于鋰鹽無效的躁狂癥。治療尿崩癥，機制不明。藥理作用與臨床應(yīng)用23作用機制阻滯Na+通道以及Ca2+通道，抑制病灶及周圍神經(jīng)元放電。增強GABA在突觸后的抑制效應(yīng)。作用機制阻滯Na+通道以及Ca2+通道，抑制病灶及周圍神經(jīng)24丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）癲癇治療的現(xiàn)狀（酰胺咪嗪）(1974年)抗癲癇藥：對精神運動性發(fā)作療效較好；增強GABA在突觸后的抑制效應(yīng)。作也有效;不用于小發(fā)作的治療丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）血藥濃度個體差異大，用藥個體化，血藥濃度監(jiān)測丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）缺點中樞抑制、易產(chǎn)生耐受性、強肝藥酶誘導(dǎo)劑.奧卡西平（2000年）：作用弱于卡馬西平；消除：經(jīng)肝藥酶的羥化代謝失活，與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)腎排泄丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）抗癲癇藥：對精神運動性發(fā)作療效較好；抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸）的中樞興奮作用。作也有效;不用于小發(fā)作的治療偶見可致精神異常，男性乳房增大，多毛，淋巴結(jié)腫大.苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┮溢罚╡thosuximide）偶見粒細(xì)胞缺乏癥，再障。缺點中樞抑制、易產(chǎn)生耐受性、強肝藥酶誘導(dǎo)劑.

卡馬西平不良反應(yīng)用藥早期的不良反應(yīng)眩暈、惡心、嘔吐、視力模糊較常見，共濟失調(diào)、手指震顫，水鈉潴留等少見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)骨髓抑制，肝損害，剝脫性皮炎奧卡西平（2000年）：作用弱于卡馬西平；過敏反應(yīng)少，且與卡馬西平少有交叉。丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）25乙琥胺（ethosuximide）

特點：只對失神小發(fā)作有效，首選藥。療效不及氯硝西泮和丙戊酸鈉，但副作用和耐受性較少見。偶見粒細(xì)胞缺乏癥，再障。機制：抑制丘腦T型Ca2+通道。高于治療濃度，抑制Na+，K+-ATP酶和GABA轉(zhuǎn)氨酶。乙琥胺（ethosuximide）26丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）

丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）

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丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）藥理作用與臨床應(yīng)用廣譜抗癲癇藥。對大發(fā)作療效不如苯妥英鈉和苯巴比妥，但對二藥無效者可有效。對精神運動性發(fā)作，療效近似卡馬西平。對失神小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但有肝毒性，不作首選藥。是大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。

丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）28抗癲癇作用機制增強腦內(nèi)GABA作用：抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶和琥珀酸半醛脫氨酶。提高谷氨酸脫羧酶活性。抑制GABA轉(zhuǎn)運體。提高突觸后膜對GABA的反應(yīng)性。抑制電壓敏感性Na+通道抑制L型Ca2＋通道?？拱d癇作用機制29突觸后抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶代謝谷氨酸脫羧酶再攝取轉(zhuǎn)運體丙戊酸鈉（+）（—）（—）突觸后抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶代謝谷氨酸脫羧酶再攝取轉(zhuǎn)運體丙戊酸鈉30增強GABA的功能，增加Cl－電導(dǎo).可致葉酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸治療.過敏反應(yīng)少，且與卡馬西平少有交叉。阻止病灶異常放電的擴散，但不能阻止病灶本身的放電。丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）癲癇持續(xù)狀態(tài)時可作靜脈注射卡馬西平不良反應(yīng)作也有效;不用于小發(fā)作的治療只對失神小發(fā)作有效，首選藥。治療濃度阻斷電壓依賴性的Ca2+通道治療濃度選擇性阻斷L型和N型Ca2+通道，對T型Ca2+通道無效。苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┍憩F(xiàn)：反復(fù)發(fā)作，突然發(fā)作，短暫的運動、感覺或精神異常，伴有異常腦電圖。作也有效;不用于小發(fā)作的治療過敏反應(yīng)少，且與卡馬西平少有交叉。臨床用途似苯巴比妥，主要用于癲癇大發(fā)作，也用于局限性發(fā)作，精神運動性發(fā)作的輔助藥癲癇治療的現(xiàn)狀只對失神小發(fā)作有效，首選藥。苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┨岣咄挥|后膜對GABA的反應(yīng)性。只對失神小發(fā)作有效，首選藥。只對失神小發(fā)作有效，首選藥。胎兒妥因綜合征：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作，突然發(fā)作，短暫的運動、感覺或精神異常，伴有異常腦電圖。對精神運動性發(fā)作，療效近似卡馬西平?？芍氯~酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸治療.經(jīng)和坐骨神經(jīng)等疼痛抑制L型Ca2＋通道。抗躁狂作用，可用于鋰鹽無效的躁狂癥。奧卡西平（2000年）：作用弱于卡馬西平；高于治療濃度，抑制Na+，K+-ATP酶和GABA轉(zhuǎn)氨酶?？乖昕褡饔?，可用于鋰鹽無效的躁狂癥。1938年開始使用的非鎮(zhèn)靜催眠性抗癲癇藥對失神小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但有肝毒性，不作首選藥。作也有效;不用于小發(fā)作的治療丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）苯巴比妥（魯米那）增強GABA的功能，增加Cl－電導(dǎo).苯巴比妥（魯米那）丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）增強GABA能神經(jīng)的中樞抑制作用。增強腦內(nèi)GABA作用：消除：經(jīng)肝藥酶的羥化代謝失活，與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)腎排泄常見的抗癲癇藥的作用方式口服吸收慢而不規(guī)則，2～4h達(dá)峰。對三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉，為首選藥。對失神小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但有肝毒性，不作首選藥。可致葉酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸治療.經(jīng)和坐骨神經(jīng)等疼痛肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速VitD的代謝，引起佝僂病、癲癇治療的現(xiàn)狀苯妥因（二苯乙內(nèi)酰脲）苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。κ裥“l(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但有肝毒性，不作首選藥。丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）抗躁狂作用，可用于鋰鹽無效的躁狂癥。肝損害，40％用藥最初幾個月出現(xiàn)無癥狀的肝損害，12歲以下多藥合用易致肝壞死。表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作，突然發(fā)作，短暫的運動、感覺或精神異常，伴有異常腦電圖?？乖昕褡饔茫捎糜阡圎}無效的躁狂癥。偶見粒細(xì)胞缺乏癥，再障。

不良反應(yīng)一過性消化系統(tǒng)癥狀；CNS癥狀少見。肝損害，40％用藥最初幾個月出現(xiàn)無癥狀的肝損害，12歲以下多藥合用易致肝壞死。少數(shù)出現(xiàn)皮疹、脫發(fā)、血小板減少等。

增強GABA的功能，增加Cl－電導(dǎo).只對失神小發(fā)作有效，首31第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥32優(yōu)選第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥優(yōu)選第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥33癲癇的定義：大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電，并向周圍正常組織擴散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的反復(fù)發(fā)作的慢性腦部疾病。表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作，突然發(fā)作，短暫的運動、感覺或精神異常，伴有異常腦電圖。發(fā)病率：全球人口0.5~1%。癲癇癲癇的定義：大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電，并向周圍正常組織擴散34大發(fā)作小發(fā)作精神運動性發(fā)作腦電圖大發(fā)作小發(fā)作精神運動腦電圖35癲癇發(fā)作的病因反復(fù)發(fā)作癲癇發(fā)作的病因反復(fù)發(fā)作36癲癇的分型局限性發(fā)作全身性發(fā)作

單純性（意識尚存）

復(fù)合性（意識受損）大發(fā)作（強直－陣攣）小發(fā)作（失神性發(fā)作）肌陣攣性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)精神運動性發(fā)作局限性發(fā)作全身性發(fā)作單純性（意識尚存）復(fù)合性（意識受損）大37

癲癇治療的現(xiàn)狀

藥物治療為主減少或阻止發(fā)作，不能預(yù)防和治愈長期甚至終身治療

常見的抗癲癇藥的作用方式改變細(xì)胞膜對離子的通透性（如Na+，Ca2+

）。增強GABA能神經(jīng)的中樞抑制作用。抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸）的中樞興奮作用。病灶神經(jīng)元異常放電或其擴散（傳導(dǎo)）癲癇治療的現(xiàn)狀常見的抗癲癇藥的作用方式38常用抗癲癇藥物

苯妥英鈉卡馬西平苯巴比妥、撲米酮乙琥胺丙戊酸鈉苯二氮卓類上述傳統(tǒng)藥物—一線藥物1990年至今發(fā)展的新藥—備選藥物常用抗癲癇藥物苯妥英鈉上述傳統(tǒng)藥物—一線藥物39苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。?938年開始使用的非鎮(zhèn)靜催眠性抗癲癇藥苯妥因（二苯乙內(nèi)酰脲）苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。┍酵滓颍?0體內(nèi)過程吸收：口服吸收不規(guī)則，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度需6~10天；不宜作肌內(nèi)注射（強堿性）；癲癇持續(xù)狀態(tài)時可作靜脈注射分布：廣泛，血漿蛋白結(jié)合率85～90％消除：經(jīng)肝藥酶的羥化代謝失活，與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)腎排泄

<10μg/ml一級動力學(xué)消除，t1/2=6~24h>10μg/ml零級動力學(xué)消除，t1/2=20~60h血藥濃度個體差異大，用藥個體化，血藥濃度監(jiān)測體內(nèi)過程吸收：口服吸收不規(guī)則，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度需6~10天；41可致葉酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸治療.治療外周神經(jīng)痛:如三叉神經(jīng)、舌咽神過敏反應(yīng)少，且與卡馬西平少有交叉。對精神運動性發(fā)作，療效近似卡馬西平。抑制突觸傳遞的強直后增強（posttetanicpotentiation,PTP）。發(fā)作的首選藥;對精神運動性發(fā)還可見血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)：白細(xì)胞、血小板減少等.病灶神經(jīng)元異常放電或其擴散（傳導(dǎo)）表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作，突然發(fā)作，短暫的運動、感覺或精神異常，伴有異常腦電圖。丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）肝損害，40％用藥最初幾個月出現(xiàn)無癥狀的肝損害，12歲以下多藥合用易致肝壞死。較高濃度可阻斷Na+和L、N型Ca2+通道.不宜作肌內(nèi)注射（強堿性）；卡馬西平不良反應(yīng)價格貴，與苯巴比妥比無特殊的優(yōu)點乙琥胺（ethosuximide）藥理作用及臨床應(yīng)用1.抗癲癇:治療癲癇大發(fā)作和單純局限性發(fā)作的首選藥;對精神運動性發(fā)作也有效;不用于小發(fā)作的治療2.治療外周神經(jīng)痛:如三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等疼痛3.抗心律失?？焖傩褪倚孕穆墒С？芍氯~酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸42抗癲癇作用機制阻止病灶異常放電的擴散，但不能阻止病灶本身的放電。抑制突觸傳遞的強直后增強（posttetanicpotentiation,PTP）。治療濃度阻斷電壓依賴性的Na+通道，抑制動作電位產(chǎn)生。治療濃度阻斷電壓依賴性的Ca2+通道治療濃度選擇性阻斷L型和N型Ca2+通道，對T型Ca2+通道無效。抑制鈣調(diào)素激酶活性。抗癲癇作用機制阻止病灶異常放電的擴散，但不能阻43強直后增強（PTP）返回強直后增強（PTP）返回44↓

Ca2+—鈣調(diào)蛋白↓蛋白磷酸化遞質(zhì)釋放去極化反應(yīng)突觸前突觸后苯妥英鈉抑制鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)↓減少Glu等釋放減弱突觸后反應(yīng)Ca2+依賴性激酶↓遞質(zhì)釋放去極化反應(yīng)突觸前突觸后苯妥英鈉抑制Ca2+依賴性45苯妥英鈉不良反應(yīng)給藥途徑有關(guān)的反應(yīng)口服引起胃腸道刺激反應(yīng)靜注過快可致心律失常，血壓下降.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)(神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng))口服過量可致急性中毒，血藥濃度達(dá)20μg/ml，可影響小腦－前庭功能;血藥濃度>40μg/ml可致精神錯亂；達(dá)50μg/ml可昏迷.苯妥英鈉不良反應(yīng)給藥途徑有關(guān)的反應(yīng)46慢性毒性反應(yīng)長期用藥20％可致牙齦增生,30％外周神經(jīng)炎.偶見可致精神異常，男性乳房增大，多毛，淋巴結(jié)腫大.肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速VitD的代謝，引起佝僂病、骨軟化癥，可用VitD治療.可致葉酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸治療.過敏反應(yīng)

皮膚瘙癢、皮疹，粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血，偶見肝損害，定期查血象和肝功能.致畸反應(yīng)

胎兒妥因綜合征：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂慢性毒性反應(yīng)47增強GABA能神經(jīng)的中樞抑制作用。上述傳統(tǒng)藥物—一線藥物抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸）的中樞興奮作用。口服吸收慢而不規(guī)則，2～4h達(dá)峰。靜注過快可致心律失常，血壓下降.療效不及氯硝西泮和丙戊酸鈉，治療濃度阻斷電壓依賴性的Ca2+通道治療濃度選擇性阻斷L型和N型Ca2+通道，對T型Ca2+通道無效。作也有效;不用于小發(fā)作的治療乙琥胺（ethosuximide）對三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉，為首選藥。第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥抑制L型Ca2＋通道。奧卡西平（2000年）：作用弱于卡馬西平；對精神運動性發(fā)作，療效近似卡馬西平。對三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉，為首選藥。奧卡西平（2000年）：作用弱于卡馬西平；抗癲癇藥：對精神運動性發(fā)作療效較好；增強GABA能神經(jīng)的中樞抑制作用。Ca2+—鈣調(diào)蛋白藥物相互作用苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，其代謝酶為肝藥酶.能加速多種藥物的代謝而降低藥效，如皮質(zhì)激素、避孕藥、口服抗凝藥等;氯霉素等肝藥酶抑制劑,可提高苯妥英鈉血藥濃度;與具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥－卡馬西平合用，彼此血藥濃度均下降.競爭結(jié)合血漿蛋白.保泰松、磺胺類、水楊酸類、BZ類藥物可提高苯妥英鈉血藥濃度。增強GABA能神經(jīng)的中樞抑制作用。藥物相互作用48苯巴比妥（魯米那）藥理作用與臨床應(yīng)用癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)療效好.對單純局限性發(fā)作及精神運動性發(fā)作有效.對小發(fā)作和嬰兒痙攣效差.有CNS抑制作用，故均不作為首選藥.優(yōu)點起效快、療效好、毒性小和價廉.缺點中樞抑制、易產(chǎn)生耐受性、強肝藥酶誘導(dǎo)劑.苯巴比妥（魯米那）49苯巴比妥作用機制

能抑制病灶放電和異常放電擴散增強GABA的功能，增加Cl－電導(dǎo).阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少遞質(zhì)釋放.較高濃度可阻斷Na+和L、N型Ca2+

通道.苯巴比妥作用機制50撲米酮（撲癇酮）

特點：在體內(nèi)代謝產(chǎn)物為苯巴比妥和苯乙丙二酰胺，原藥和代謝產(chǎn)物有抗癲癇作用臨床用途似苯巴比妥，主要用于癲癇大發(fā)作，也用于局限性發(fā)作，精神運動性發(fā)作的輔助藥常見ADR，鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈、復(fù)視等；還可見血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)：白細(xì)胞、血小板減少等.

價格貴，與苯巴比妥比無特殊的優(yōu)點

撲米酮（撲癇酮）特點：51卡馬西平

carbamazepine（酰胺咪嗪）

(1974年)卡馬西平carbamazepine52體內(nèi)過程

口服吸收慢而不規(guī)則，2～4h達(dá)峰。經(jīng)肝藥酶代謝產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物－環(huán)氧卡馬西平效果與母藥相似。肝藥酶誘導(dǎo)劑，單次給藥t1/2=36h，久用t1/2縮短。體內(nèi)過程53藥理作用與臨床應(yīng)用抗癲癇藥：對精神運動性發(fā)作療效較好；單純局限性發(fā)作、大發(fā)作有效；對小發(fā)作效果差。對三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉，為首選藥?？乖昕褡饔茫捎糜阡圎}無效的躁狂癥。治療尿崩癥，機制不明。藥理作用與臨床應(yīng)用54作用機制阻滯Na+通道以及Ca2+通道，抑制病灶及周圍神經(jīng)元放電。增強GABA在突觸后的抑制效應(yīng)。作用機制阻滯Na+通道以及Ca2+通道，抑制病灶及周圍神經(jīng)55丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）癲癇治療的現(xiàn)狀（酰胺咪嗪）(1974年)抗癲癇藥：對精神運動性發(fā)作療效較好；增強GABA在突觸后的抑制效應(yīng)。作也有效;不用于小發(fā)作的治療丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）血藥濃度個體差異大，用藥個體化，血藥濃度監(jiān)測丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）缺點中樞抑制、易產(chǎn)生耐受性、強肝藥酶誘導(dǎo)劑.奧卡西平（2000年）：作用弱于卡馬西平；消除：經(jīng)肝藥酶的羥化代謝失活，與葡萄糖醛酸結(jié)合后經(jīng)腎排泄丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）抗癲癇藥：對精神運動性發(fā)作療效較好；抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸）的中樞興奮作用。作也有效;不用于小發(fā)作的治療偶見可致精神異常，男性乳房增大，多毛，淋巴結(jié)腫大.苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖丁）乙琥胺（ethosuximide）偶見粒細(xì)胞缺乏癥，再障。缺點中樞抑制、易產(chǎn)生耐受性、強肝藥酶誘導(dǎo)劑.

卡馬西平不良反應(yīng)用藥早期的不良反應(yīng)眩暈、惡心、嘔吐、視力模糊較常見，共濟失調(diào)、手指震顫，水鈉潴留等少見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)骨髓抑制，肝損害，剝脫性皮炎奧卡西平（2000年）：作用弱于卡馬西平；過敏反應(yīng)少，且與卡馬西平少有交叉。丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）56乙琥胺（ethosuximide）

特點：只對失神小發(fā)作有效，首選藥。療效不及氯硝西泮和丙戊酸鈉，但副作用和耐受性較少見。偶見粒細(xì)胞缺乏癥，再障。機制：抑制丘腦T型Ca2+通道。高于治療濃度，抑制Na+，K+-ATP酶和GABA轉(zhuǎn)氨酶。乙琥胺（ethosuximide）57丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）

丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）

58

丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）藥理作用與臨床應(yīng)用廣譜抗癲癇藥。對大發(fā)作療效不如苯妥英鈉和苯巴比妥，但對二藥無效者可有效。對精神運動性發(fā)作，療效近似卡馬西平。對失神小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但有肝毒性，不作首選藥。是大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。

丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）59抗癲癇作用機制增強腦內(nèi)GABA作用：抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶和琥珀酸半醛脫氨酶。提高谷氨酸脫羧酶活性。抑制GABA轉(zhuǎn)運體。提高突觸后膜對GABA的反應(yīng)性。抑制電壓敏感性Na+通道抑制L型Ca2＋通道?？拱d癇作用機制60突觸后抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶代謝谷氨酸脫羧酶再攝取轉(zhuǎn)運體丙戊酸鈉（+）（—）（—）突觸后抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶代謝谷氨酸脫羧酶再攝取轉(zhuǎn)運體丙戊酸鈉61增強GABA的功能，增加Cl－電導(dǎo).可致葉酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細(xì)胞性貧血，用甲酰四氫葉酸治療.過敏反應(yīng)少，且與卡馬西平少有交叉。阻止病灶異常放電的擴散，但不能阻止病灶本