2016重癥患者的抗感染治療策略

重癥患者的抗感染治療策略

抗菌藥物優(yōu)化治療12重癥患者的易感性主要內(nèi)容3耐藥菌的個體化治療抗感染藥物(anti-infectiveagents)

是指治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、細(xì)菌、立克次體、螺旋體、真菌、原蟲、蠕蟲病等）所致感染的各種藥物?？刮⑸锼幬?anti-microbialagents)

含義較抗感染藥物略窄，不包括抗蠕蟲藥物。概念

抗生素(antibiotics)

原指在微量時對一些特異性微生物有殺滅或抑制作用的微生物次級代謝產(chǎn)物；后將化學(xué)方法合成的仿制品，具抗腫瘤、抗寄生蟲、免疫抑制等生物效應(yīng)的微生物產(chǎn)物，以及抗生素半合成衍生物統(tǒng)稱為抗生素。

抗菌藥物(antibacterialagents)

指具有殺滅或抑制細(xì)菌活性主要供全身應(yīng)用的各種抗生素及化學(xué)藥物（如磺胺類、喹喏酮類、硝基咪唑類、異煙肼等）。一、重癥患者的易感性感染性疾病與其他疾病的根本區(qū)分

應(yīng)重視致病原、宿主、藥物三者間辯證關(guān)系:致病原種類、數(shù)量、毒力宿主一般狀態(tài)、合并疾病、免疫功能藥物劑量、療程、體外活性、PK/PD、毒副作用對抗—耐藥發(fā)揮藥效致病免疫抵抗不良反應(yīng)藥物代謝重癥患者的易感性年齡基礎(chǔ)疾病意識狀態(tài)住院時間床單位運(yùn)用面積氣管切開及留置深靜脈導(dǎo)管等侵入性操作中性粒細(xì)胞削減癥糖尿病重度聯(lián)合免疫缺陷病過氧化酶缺乏廣譜抗生素留置導(dǎo)管重癥患者侵襲性真菌的高危因素大手術(shù)器官移植新生兒嚴(yán)峻疾病靜脈藥癮者高齡意識障礙長期住院應(yīng)激反應(yīng)重癥患者HAP緊急因素自身因素醫(yī)源性因素H2受體阻滯劑的應(yīng)用長時間運(yùn)用廣譜抗菌藥物運(yùn)用免疫抑制劑呼吸道侵襲性操作感染限制措施不力呼吸道和全身防衛(wèi)機(jī)能受損口咽部定植菌的誤吸（最重要感染途徑）胃十二指腸定植菌逆行和移位吸入帶菌的氣溶膠細(xì)菌生物被膜及醫(yī)務(wù)人員的手、呼吸機(jī)管道等。主要致病菌：革蘭氏陰性桿菌侵入性操作侵入性操作是重癥患者醫(yī)院感染的首要緊急因素置管（導(dǎo)尿管、經(jīng)口插管、氣切插管）>28天，醫(yī)院感染發(fā)生率達(dá)100%機(jī)械性損傷破壞機(jī)體正常的防御和屏障機(jī)制醫(yī)院感染意識障礙意識障礙吞咽、咳嗽等生理反射減弱或消逝痰、血和嘔吐物等不易排出長期留置導(dǎo)尿管下呼吸道堵塞肺部感染尿路感染二、抗菌藥物優(yōu)化治療合理應(yīng)用抗菌藥物的一個最佳目標(biāo)2005年4月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（TheNewEnglandJournalofMedicine）提出優(yōu)化抗菌治療概念。我國于2006年由多位感染病學(xué)專家提出并提倡?！?RDM：Rightpatient（有指征的病人）

Rightantibiotic（合適的抗菌藥物）

Dose（適當(dāng)而足夠的劑量和給藥次數(shù)）

Duration（合適的療程）

Maxima1outcome（盡可能好的療效）

Minimalresistance（盡可能低的耐藥）★2RDM的結(jié)果自然是醫(yī)療費(fèi)用下降?？咕幬锏呐R床應(yīng)用預(yù)防性應(yīng)用治療性應(yīng)用——閱歷治療因無法確定感染的病原微生物，推斷可能的病原體，參考本地區(qū)藥敏監(jiān)測結(jié)果，抗菌藥物必需覆蓋全部可能的微生物，常選用聯(lián)合治療或單一廣譜抗生素?！繕?biāo)治療確定病原體，選用窄譜、低毒性的抗菌藥物。首先，正確診斷是正確治療的前提！發(fā)熱的診斷與鑒別診斷急性發(fā)熱－WBC不高/淋巴%增高（無感染灶）－病毒！－WBC增高/中性粒%增高/核左移－可能細(xì)菌?。课?病原體？－原發(fā)性菌血癥？慢性發(fā)熱－布氏病、慢性感染灶？結(jié)核??？－非感染性發(fā)熱藥物熱、風(fēng)濕病、惡性腫瘤治療性應(yīng)用－閱歷治療評價病原體的耐藥性是否耐藥菌？

—了解耐藥病原體流行狀況

參考代表性治療/依靠本院及科室資料

—個體化用藥

病人來源：社區(qū)、醫(yī)院高齡、基礎(chǔ)疾病、近期抗菌藥物、近期住院、侵襲性操作

閱歷性抗感染治療－藥物選擇的基本原則抗菌譜組織穿透性耐藥性－參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料平安性－藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費(fèi)用/效益－失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高優(yōu)化抗菌治療的具體實(shí)施：到位而不越位。關(guān)鍵是提高初始閱歷性治療的成功率：⑴正確的診斷和對致病病原體的估計(jì)。閱歷性治療不是醫(yī)師個人的閱歷或用藥喜好，是充分收集病人的臨床資料并做出合理的分析與推斷；要對流行病學(xué)資料及其規(guī)律有充分的理解和駕馭。⑵充分評估宿主因素：基礎(chǔ)疾病，某些特定感染的緊急因素，不利于感染限制的全身和局部因素等。⑶參考指南和本院/科室耐藥狀況以及在通曉抗菌藥物基本學(xué)問的基礎(chǔ)上選擇藥物和制定給藥方案。重點(diǎn)是：早期（earlystage）恰當(dāng)（appropriate）足夠（adequate）以往提倡的“抗菌藥物能簡潔不高檔，能窄譜不廣譜，能口服不注射”有確定主動意義，但不全面。對重癥患者應(yīng)提倡“到位而不越位”。從抗菌藥物合理與優(yōu)化應(yīng)用到閱歷性治療

的最佳“陣型”—331-321抗菌藥物的合理與優(yōu)化治療：(331)1.合理應(yīng)用抗菌藥物的三個基本依據(jù)2.抗感染治療的三個常用方案3.合理應(yīng)用抗菌藥物的一個最佳目標(biāo)—優(yōu)化治療成功的閱歷性治療：(321)1.閱歷性抗菌治療的三個步驟2.閱歷性抗菌治療的兩個金方法3.閱歷性抗菌治療的一個終極目標(biāo)—目標(biāo)治療合理選擇抗菌藥物需參照的三個依據(jù)相應(yīng)學(xué)科制定的指南指南是依據(jù)大量的循證醫(yī)學(xué)探討結(jié)果提出的治療建議參照細(xì)菌流行病學(xué)特點(diǎn)不同地區(qū)、城市及醫(yī)院，甚至科室間的流行病學(xué)特點(diǎn)及耐藥狀況存在差異，應(yīng)參照當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥物選擇合理的治療方案藥物的抗菌譜，抗菌活性，藥代動力學(xué)，適應(yīng)證及平安性等特點(diǎn)相應(yīng)學(xué)科制定的指南選擇抗菌藥物需參照的依據(jù)之一遵循指南舉薦用藥原則國外相應(yīng)學(xué)科的指南國內(nèi)相應(yīng)學(xué)科的指南參照細(xì)菌流行病學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥物需參照的依據(jù)之二關(guān)注流行病學(xué)變遷趨勢治療方案應(yīng)參照流行病學(xué)及藥敏數(shù)據(jù)抗菌藥物與耐藥菌株的關(guān)系抗菌藥物可能導(dǎo)致的耐藥菌株青霉素類近年來細(xì)菌對青霉素類抗菌藥物耐藥性日趨嚴(yán)重對青霉素敏感性降低的肺炎鏈球菌在全球范圍內(nèi)流行頭孢菌素類產(chǎn)超廣譜酶(ESBL)對第三/四代頭孢菌素耐藥碳青酶烯類碳青霉烯類可能導(dǎo)致銅綠假單胞菌耐藥，近年來出現(xiàn)的嗜麥芽窄食單胞菌往往是應(yīng)用碳青霉烯類的結(jié)果，該菌對碳青霉烯類高度耐藥大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥率超過75％氟喹喏酮類大腸埃希菌對氟喹喏酮耐藥率高農(nóng)、牧、漁業(yè)等領(lǐng)域廣泛大量使用該類藥物與人體耐藥率升高有關(guān)抗菌藥物的特點(diǎn)選擇抗菌藥物需參照的依據(jù)之三抗菌譜抗菌活性藥代動力學(xué)特點(diǎn)適應(yīng)證平安性時間與濃度依靠性抗菌藥物的區(qū)分

投藥方法

代表藥物特點(diǎn)與分類時間依靠殺菌作用非濃度依靠無PAE青霉素類，四環(huán)素第一、二、三代頭孢氨曲南,阿齊霉素，

縮短投藥間隔，延長

輸注時間，盡量延長

超MIC時間濃度依靠殺菌作用濃度依靠有較好PAE氨基甙類，甲硝唑喹諾酮類提高血藥濃度，延長投藥間隔時間，可每日一次（介于二者之間殺菌作用非濃度依靠有確定PAE第四代頭孢碳青霉烯類，萬古霉素大環(huán)內(nèi)酯，林可霉素介于二者之間注：PAE—抗菌藥物后效應(yīng)優(yōu)化抗菌藥物的運(yùn)用劑量折點(diǎn)的問題：藥敏試驗(yàn)結(jié)果中有的藥物雖然顯示敏感，但其MIC值接近折點(diǎn)，實(shí)際應(yīng)用中常規(guī)劑量很難殺滅相應(yīng)的致病菌?？咕幬锍浞诌\(yùn)用的問題：因?yàn)榧?xì)菌耐藥、抗菌藥物劑量不足等因素導(dǎo)致起始階段未充分治療，因此大大增加感染的病死率。（防突變濃度的概念，MPC）優(yōu)化抗菌藥物運(yùn)用劑量的有效方法：碳青霉烯類（室溫下維持穩(wěn)定的時間有限）可分4次輸注，每次持續(xù)6小時，從而達(dá)到24小時持續(xù)輸注。β-內(nèi)酰胺類：可24小時持續(xù)輸注或延長單次輸注的時間。常用抗菌治療的三個方案合理選擇某種抗菌藥物當(dāng)然重要，然而，一個恰當(dāng)?shù)目咕委煼桨父鼮橹匾?.降階梯治療方案2.抗菌藥物干預(yù)策略3.短療程治療方案閱歷性抗菌治療的三個步驟1.分析細(xì)菌侵入的途徑，從而推想可能的致病菌種類；2.找尋可能的感染部位，明確感染的程度；3.評估細(xì)菌耐藥的狀況。感染性疾病診斷的再評估未能明確診斷的“感染”－是感染性疾病嗎？－感染部位？－感染的病原體？確定的感染性疾病－耐藥病原體的感染－特殊病原體的感染－特殊部位的感染－體內(nèi)裝置相關(guān)性感染

抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用指征⑴病原菌尚未查明的嚴(yán)峻感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)峻感染。⑵單一抗菌藥物不能限制的嚴(yán)峻感染，需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上復(fù)數(shù)菌感染，以及多重耐藥菌或泛耐藥菌感染。⑶單一抗菌藥物不能有效限制的感染性心內(nèi)膜炎或血流感染等重癥感染?？咕幬锏穆?lián)合應(yīng)用指征⑷需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、某些侵襲性真菌病。⑸毒性較大的抗菌藥物，聯(lián)合用藥時劑量可適當(dāng)削減，但需有臨床資料證明其同樣有效。聯(lián)合用藥時宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯(lián)合。三、耐藥菌的個體化治療

臨床關(guān)注的耐藥問題

Resistances

of

Clinical

Concerns革蘭陽性細(xì)菌

金葡菌–MRSA,

VISA,

VRSA VRE(地理上差別) 肺炎鏈球菌–青霉素和大環(huán)內(nèi)酯耐藥革蘭陰性細(xì)菌 腸桿菌科 ESBLs-喹諾酮,頭孢菌素,青霉素類,氨基糖苷類 碳青霉烯酶（KPC,NDM-1?）-碳青酶烯耐藥在中國出現(xiàn)和擴(kuò)散 非發(fā)酵菌(假單孢菌/不動桿菌)-常見/CRAB>50％閱歷性抗感染治療的基本原則耐藥背景下的個體化治療理性回來/責(zé)任所在適當(dāng)參照指南舉薦、強(qiáng)調(diào)個體化治療原則首先，確定感染部位特殊關(guān)鍵，感染源的限制與清除是抗菌治療的前提。其次，應(yīng)評估患者的臟器功能、免疫狀態(tài)等因素，依據(jù)患者的個體狀況選擇合適的抗菌藥物。在藥物選擇方面，“重錘猛擊”原則應(yīng)100%覆蓋可疑的致病菌；而重癥感染的閱歷性抗菌藥物治療多實(shí)行聯(lián)合用藥?？咕幬镌谥匕Y患者體內(nèi)分布、代謝的變更，因液體復(fù)蘇及血管通透性變更，多存在組織水腫及液體外滲，細(xì)胞外間隙液體增加，導(dǎo)致藥物的分布容積變更。低白蛋白血癥的發(fā)生亦影響了藥物結(jié)合率，一項(xiàng)關(guān)于替加環(huán)素的相關(guān)探討提示，常規(guī)治療劑量下，對于低蛋白血癥(白蛋白≤25g/L)患者，血漿白蛋白每增加1g/L，臨床治療成功率增加13倍，微生物清除成功率增加21倍。BhavnaniSM,

etal.

AntimicrobAgentsChemother,

2012,

56(2):1065-1072.重癥醫(yī)院獲得性肺炎細(xì)菌學(xué)演化-抗生素選擇性壓力的體現(xiàn)早期(Early)中期(Middle)晚期(Late)1

320肺炎鏈球菌

流感嗜血桿菌MSSA

腸桿菌科細(xì)菌(抗生素敏感)

肺克,

大腸

MRSA腸桿菌科細(xì)菌(抗生素不敏感)

肺克,

大腸銅綠假單胞菌

MDR

不動桿菌

MDRXDR

XDRPDR

PDR嗜麥芽窄食單胞菌抗生素選擇性壓力

5

10

15二代頭孢菌素三代頭孢菌素/酶抑制劑復(fù)合制劑

碳青霉烯+抗MRSA135101520非抗生素策略限制感染建立健全的院感限制制度，削減院內(nèi)感染發(fā)生，做到“零容忍”。充分重視病灶引流，祛除病灶。養(yǎng)分支持治療，早期實(shí)施腸