仿制藥研發(fā)項目質量過程控制

仿制藥研發(fā)項目

質量過程控制孟翔宇哈藥集團制藥總廠2015.12.16主要內容1、仿制藥研發(fā)流程簡介2、產品信息調研3、前期準備4、工藝摸索及參數確定5、質量研究6、穩(wěn)定性研究7、藥理毒理及資料撰寫1、仿制藥研發(fā)流程簡介產品信息調研工藝摸索、參數確定穩(wěn)定性研究質量研究藥理毒理研究申報資料撰寫整理臨床研究申報現場核查前期準備申報生產PQA：ProcessQualityAssurance藥物開發(fā)PQA：確保藥品開發(fā)按照既定的流程進行，全流程統(tǒng)籌協(xié)調各功能領域的質量保證活動。臨床研究工藝開發(fā)與控制質量研究及穩(wěn)定性藥理毒理立項調研申報與核查PQA2、產品信息調研文獻資料查詢原料、制劑相關專利RLD基本信息及說明書臨床研究資料非臨床研究資料API及雜質研究綜述質量標準（各國藥典）生產注冊情況常見問題專利是否侵權？國內外醫(yī)藥市場動態(tài)是否變化？立題是否合理？劑型是否合理？規(guī)格是否合理？參比制劑選擇是否合理？來源是否合法？注冊分類是否準確？

目標藥品的質量概況(QTPP)是“從理論上達到對藥品質量特性的前瞻性總結，確保預期的質量，同時兼顧藥品的安全性和有效性”

關鍵質量屬性(CQAs)是“物理，化學，生物學，或微生物學性質或特點，應在適宜的限度內，范圍內，或分布內以保證預期的藥品質量”。QTPP元素目標合理性說明劑型片劑藥學等效要求：相同劑型劑型設計無刻痕或包衣的速釋片速釋設計需要符合標簽要求給藥途徑口服藥學等效要求：相同給藥途徑劑型規(guī)格20mg藥學等效要求：相同規(guī)格藥動學速釋的Tmax應在或低于2.5小時內達到；生物等效于RLD生物等效性要求需要確保迅速開始并有效穩(wěn)定性室溫下至少24個月貨架期等于或優(yōu)于RLD貨架期藥品質量屬性物理屬性藥學等效要求：必須符合相同藥典或其他適用的（質量）標準（即特性、含量、純度和質量）。鑒別含量含量均勻度溶出降解物殘留溶劑水分容器密封系統(tǒng)容器密封系統(tǒng)具備適用于該制劑的合格條件需要達到目標貨架期，并保證運輸期間片劑的完整性標簽中的給藥/合并給藥與RLD相似的食物影響RLD標簽標明高脂肪飲食使AUC和Cmax增加了8～12%。服用藥品可以不考慮食物。給藥的替代方法無RLD標簽中未列出QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms3、前期準備前期準備參比制劑購買原輔料采購色譜柱/對照品采購包材采購制劑小試模具采購《藥品注冊管理辦法》申請制劑的，應提供原料藥的合法來源證明文件，包括原料藥的批準證明文件、藥品標準、檢驗報告、原料藥生產企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規(guī)范》認證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復印件。直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件。4、工藝藝摸索索及參參數確確定中試生產及工藝驗證中試批量中試生產工藝驗證中試生產及工藝驗證三批小試樣品檢驗確定工藝工藝參數確定中試批量中試生產工藝驗證三批小試樣品檢驗確定工藝工藝參數確定原輔料及RLD檢驗輔料相容性試驗關鍵工藝及參數確認初步驗證工藝工藝摸索、參數確定原料及RLD檢驗小試工藝及參數摸索初步驗證工藝處方篩選及工藝摸索4.1原料小試階段工藝確定及參數優(yōu)化小試放大設備原料采購雜質分析及歸屬特定雜質合成及鑒別晶形研究中試可行性分析原料的關鍵屬性確定起始物料檢驗專利分析及合成路線設計走通工藝小試放大中試設備原料采購中間體檢驗及建立質量標準主要問問題是否有有效規(guī)規(guī)避專專利？？優(yōu)選小小試工工藝路路線是是否合合理？？起始物物料進進廠質質量標標準是是否適適合成成品質質量要要求？？如何確確定關關鍵工工藝點點？如何確確定工工藝參參數范范圍？？如何建建立中中間體體質量量標準準？雜質譜譜是否否與原原研藥藥進行行過對對比分分析？？可否否確定定雜質質來源源？晶形研研究是是否充充分？？晶形形及粒粒度是是否適適合制制劑要要求？？放大效效應是是否經經過充充分研研究？？中試試風險險是否否可控控？工藝開開發(fā)過過程是是否詳詳細合合理？？質控體體系建建立描描述是是否詳詳細合合理？？例：工工藝路路線篩篩選例：關關鍵步步驟確確定4.1原料中試階段中試生產中試成品送檢中試成品入庫中試總結中試起始物料、包材送檢中試前軟件準備清潔驗證取樣及送檢設備驗證取樣及送檢工藝規(guī)程工藝驗證方案設備驗證方案中試批記錄樣張SOP及培訓主要問問題：：實際生生產線線設備備與現現有最最大批批量是是否匹匹配？？擬定生生產批批量與與現有有最大大批量量是否否一致致？如如不一一致，，放大大依據據是什什么？？據成品品三步步內的的起始始物料料是否否經詳詳細質質量研研究？？指控控標準準可否否保障障成品品質量量？關鍵起起始物物料是是否經經過供供應商商審計計？工藝參參數范范圍是是否適適合擬擬定生生產質質控要要求？？中間體體質量量標準準能否否保障障擬定定生產產批量量產品品質量量？放大后后是否否產生生新的的超鑒鑒定限限雜質質？無菌原原料藥藥無菌菌驗證證是否否詳細細？其他原原料藥藥的驗驗證方方案是是否與與實際際生產產的SOP一致？？不同批批次間間質量量是否否一致致？例：工工藝描描述以目前前生產產的最最大批批量為為例，，簡述述各步步反應應的原原料、、試劑劑、溶溶劑和和產物物的名名稱、、投料料量（（重量量、摩摩爾比比）、、反應應條件件（溫溫度、、時間間等））、各中間間體的的重量量與收收率，終產產物的的精制制方法法和粒粒度控控制等等。例：生生產設設備（3）生產產設備備：列列表提提供本本品的的實際際生產產線的的主要要生產產設備備的相相關信信息，，如型號、、材質質、操操作原原理、、正常常的批批量范范圍、、生產產廠、、用于于的反反應步步驟等，并并說明明與現現有最最大批批量的的匹配配性。。如不不匹配配，應應提供供充分分的依依據。。例：擬擬定大大生產產批量量（4）大生生產的的擬定定批量量（××kg/批）：：說明明大生生產的的批量量及其其制定定依據據。如如擬定定的批批量超超出了了目前前生產產的最最大批批量所所用生生產設設備的的正常常批量量范圍圍，應應提供供放大大研究究的依依據。。例：物料料控制對于外購購的、離離終產品品僅三步步化學反反應以內內的起始始物料，，為避免免對原料料藥的質質量引入入不可控控因素，，應提供供生產商商出具的的制備工工藝、內內控質量量標準、、質檢報報告，并并根據其其對后續(xù)續(xù)工藝的的影響制制訂原料料藥廠的的內控標標準，說說明內控控標準（（尤其是是雜質限限度與含含量）的的制定依依據。簡述關鍵鍵的起始始物料的的供應商商審計要要求。例：關鍵鍵步驟列出所有有關鍵工工藝步驟驟及其工工藝參數數的控制制范圍，，明確關關鍵工藝藝步驟及及關鍵參參數的確確定依據據。提供各中中間體的的控制標標準，若若涉及異異構體的的反應，，應明確確異構體體控制的的標準，，并說明明確定的的依據。。無菌原料料藥：簡簡述工藝藝驗證報報告的主主要內容容：驗證證的時間間、地點點、批次次、批量量、驗證證的主要要內容（（關鍵工工藝參數數的驗證證情況）），具體體的生產產線及主主要設備備，驗證證的結論論。其他原料料藥：簡簡述工藝藝驗證方方案的主主要內容容：擬驗驗證的時時間、地地點、批批次、批批量、擬擬驗證的的主要內內容（關關鍵工藝藝參數的的驗證情情況），，具體的的生產線線及主要要設備，，驗證的的可接受受標準。。以附件件形式提提供驗證證承諾書書及空白白的批生生產記錄錄樣稿（（應與今今后正常常生產本本品的SOP保持一致致）。4.2制劑小試階段小試放大原輔料及模具采購小試放大處方及工藝參數摸索小試放大關鍵工藝及參數確定中試原輔料、包材及模具采購清潔驗證方案小試及小試放大總結中試可行性分析制劑的關鍵屬性原料藥屬性風險評估原輔料相容性研究處方工藝變量的風險評估處方篩選及工藝摸索小試關鍵工藝及參數確定主要問題題：目標藥品品的質量量概況（（QTPP）是否涵涵蓋全部部制劑關關鍵屬性性？原料藥關關鍵理化化性質是是否清晰晰？是否否存在影影響制劑劑質量的的風險？？原輔料相相容性數數據如何何？輔料料性質是是否影響響制劑質質量？處方及工工藝與原原研藥是是否不同同？變更更的理由由是什么么？如何何控制質質量風險險？關鍵工藝藝參數確確定是否否合理？？放大效應應是否經經過充分分研究？？中試風風險是否否可控？？工藝開發(fā)發(fā)過程是是否詳細細合理？？質控體系系建立描描述是否否詳細合合理？例：QTPP的建立QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms項目分析臨床參考列表藥品(RLD)為商品名20mgAcetriptan片。RLD為無刻痕非包衣的速釋(IR)片。需“依現狀”吞下片劑而無任何干預。因此，擬定仿制藥也是為無刻痕非包衣IR片。標簽中的最大日劑量為40mg(即一日兩次，每次一片)。藥動學Acetriptan口服后吸收良好?；颊叩钠骄鵗max為2.5小時。Acetriptan的平均絕對生物利用度約40%。與高脂肪飲食一起服用后，acetriptan的AUC和Cmax增加了約8%～12%。Acetriptan的末端消除半衰期約4小時。

藥物釋放生物藥學分類系統(tǒng)(BCS)II類化合物，由于其低溶解度，藥物釋放通常是速率限制過程。因此，應徹底評估RLD片劑的溶出。使用FDA推薦的方法，RLD片劑顯示出快速溶出，對介質pH值不敏感。理化性質RLD片的理化性質概述在下表中組分基于RLD標簽，專利文獻和倒序工程，下表列出了商品名20mgAcetriptan片的組分。2.3.P.2.1產品開發(fā)發(fā)目標結合原研研藥或者者被仿制制藥的概概況，簡簡要說明明產品開開發(fā)目標標，包括括劑型、、規(guī)格的的選擇依依據。QTPP元素目標合理性說明劑型片劑藥學等效要求：相同劑型劑型設計無刻痕或包衣的速釋片速釋設計需要符合標簽要求給藥途徑口服藥學等效要求：相同給藥途徑劑型規(guī)格20mg藥學等效要求：相同規(guī)格藥動學速釋的Tmax應在或低于2.5小時內達到；生物等效于RLD生物等效性要求需要確保迅速開始并有效穩(wěn)定性室溫下至少24個月貨架期等于或優(yōu)于RLD貨架期藥品質量屬性物理屬性藥學等效要求：必須符合相同藥典或其他適用的（質量）標準（即特性、含量、純度和質量）。鑒別含量含量均勻度溶出降解物殘留溶劑水分容器密封系統(tǒng)容器密封系統(tǒng)具備適用于該制劑的合格條件需要達到目標貨架期，并保證運輸期間片劑的完整性標簽中的給藥/合并給藥與RLD相似的食物影響RLD標簽標明高脂肪飲食使AUC和Cmax增加了8～12%。服用藥品可以不考慮食物。給藥的替代方法無RLD標簽中未列出例：溶出出方法開開發(fā)Acetriptan在整個生生理pH值范圍內內顯示出出水溶性差差(低于0.015mg/mL)，為BCSII類化合物物。目標為速速釋產品品，因此預期在胃胃內的溶溶出和在在小腸上上部內的的吸收，建議使使用具有有低pH值的溶出出介質。。該產品品的開發(fā)發(fā)以FDA推薦的質質量控制制溶出方方法開始始：900mL0.1NHCl和2.0%w/vSLS的溶出介介質，用用USP裝置2，75rpm轉速。初初始開發(fā)發(fā)的處方方(批次1～11)顯示出快快速溶出出(30分鐘(min)內溶出度度不低于于NLT90%)，與RLD類似。產品開發(fā)發(fā)選擇的的溶出方方法使用用了900mL0.1NHCl和1.0%w/vSLS的裝備槳槳(轉速75rpm)的溶出裝裝置，溫溫度維持持在37°C，然后是是波長為為282nm的UV分光光度度儀。在在1.0%w/vSLS中的溶出出對介質pH值不敏感感。此外，，該方法法能檢測測出通過過故意改改變藥物物(DS)粒度分布布(PSD)而引起的的藥品的的溶出變變化。例：原料料藥屬性性風險評評估原料藥的的哪些性性質或物物理化學學特性會會影響制制劑的研研發(fā)、生生產或性性能？原料藥屬性制劑CQAs依據粒度分布(PSD)含量小粒徑和寬PSD可對混合流動性產生不良影響。在極端情況下，流動性差可引起含量不合格。該風險為中。含量均勻度粒度分布直接影響原料藥流動性并最終影響CU。由于原料藥研磨的事實，該風險為高。溶出原料藥為BCSII類化合物；因此，PSD可影響溶出。該風險為高。降解物粒徑降低對原料藥穩(wěn)定性的影響已由DMF持有人評估。研磨的原料藥顯示與未研磨原料藥相似的穩(wěn)定性。該風險為低?；瘜W穩(wěn)定性含量原料藥對干熱，UV光和氧化降解敏感；因此，acetriptan化學穩(wěn)定性可影響制劑含量和降解物。該風險為高。含量均勻度片劑CU主要受粉末流動性和混合均勻度影響。片劑CU與原料藥化學穩(wěn)定性無關。該風險為低。溶出片劑溶出主要受原料藥溶解度和粒度分布影響。片劑溶出與原料藥化學穩(wěn)定性無關。該風險為低。降解物原料藥對干熱，UV光和氧化降解敏感；因此，acetriptan化學穩(wěn)定性可影響制劑含量和降解物。該風險為高。例：處方方開發(fā)MCC：微晶纖纖維素CCS：交聯(lián)羧羧甲基纖纖維素鈉鈉粒度選擇與優(yōu)化粒度分布、MCC/乳糖比、崩解劑濃度優(yōu)化硬脂酸鎂、滑石粉濃度優(yōu)化簡述處方方研究的的主要內內容。包包括處方方開發(fā)的的基本思思路，試試驗設計計，考察察指標和和方法，，試驗結結果，與與原研藥藥的比較較研究情情況，處處方的放放大和調調整等。。4.2制劑中試階段中試生產中試成品送檢中試成品入庫中試總結中試原輔料、包材送檢中試前軟件準備清潔驗證取樣及送檢設備驗證取樣及送檢工藝規(guī)程工藝驗證方案設備驗證方案中試批記錄樣張SOP及培訓主要問題題：最終產品品的成分分及組成成是什么么？每一一種輔料料的作用用是什么么？處方與原原研藥之之間的差差異是什什么？是是否影響響制劑質質量？放大后制制劑質量量屬性是是否符合合設定的的QTPP？不同批批次間質質量是否否一致？？實際生產產線設備備與現有有最大批批量是否否匹配？？擬定生產產批量與與現有最最大批量量是否一一致？如如不一致致，放大大依據是是什么？？工藝參數數范圍是是否適合合擬定生生產質控控要求？？中間體質質量標準準能否保保障擬定定生產批批量產品品質量？？放大后是是否產生生新的超超鑒定限限雜質？？是否對包包材相容容性進行行研究？？例：生產產工藝變變化5、質量研研究小試階段配合供應商審計配合小試工藝研究雜質分析起始物料中間體質量研究配合雜質合成檢測包材篩選標定API及雜質對照品起始物料、試劑、試藥質量標準，SOP中間體質量標準、SOP雜質對照品質量標準、結構確證成品質量標準、SOPRLD質量對比中試前人員培訓中試階段批檢記錄及COA影響因素及引濕性長期加速留樣微檢、無菌送樣跟蹤中試工藝驗證配合完成工藝驗證方案及報告中試檢測清潔驗證檢測重點問題題主成分及及雜質對對照品結結構確證證結果是是否準確確？雜質譜歸歸屬是否否準確？？質控策策略可否否保證成成品質量量？是否開展展多國藥藥典對比比？分析方法法的選擇擇與優(yōu)化化是否合合理？雜質分析析方法是是否采用用雜質對對照品進進行驗證證？是否提供供與原研研藥的對對比數據據？質量標準準確定依依據是否否充分合合理？分析方法法是否經經過合理理驗證？？數據是否否真實可可溯源？？對照品來來源是否否合法？？鑒別、、標化是是否符合合規(guī)定？？例：雜質質分析結合起始始原料可可能引入入的雜質質、原料料藥的制制備工藝藝（中間間體、副副產物））、降解解產物等等，對可可能存在在的雜質質進行全全面的分分析和研研究，包包括有機機雜質，，無機雜雜質，殘殘留溶劑劑和金屬屬雜質等等，分析析雜質的的來源（（合成原原料引入入的，生生產過程程中產生生的副產產物，貯貯藏、使使用過程程降解產產生的，，或者其其他途徑徑引入的的，如，，水、空空氣、設設備等））和類別別（有機機雜質，，無機雜雜質，殘殘留溶劑劑和金屬屬雜質等等），明明確雜質質的性質質（一般般毒性雜雜質或者者是特殊殊毒性雜雜質），，說明雜雜質的去去向，如如何控制制。例：質量標標準檢查項目方法放行標準限度貨架期標準限度BPUSP等外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關物質殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他…含量按下表方式式提供質量量標準，如如放行標準準和貨架期期標準的方方法、限度度不同，應應分別進行行說明。并并與其他藥藥典標準（（如，CP、BP、USP、EP等）進行比比較。例：質量研研究可參考文獻獻6、穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究影響因素試驗包材相容性試驗加速、長期試驗穩(wěn)定性結果評價主要問題：：穩(wěn)定性研究究是否支持有效期期以及儲存存條件？影響因素試試驗提示出出藥物穩(wěn)定定性如何？？敏感因素素是什么？？適合的包裝裝材料是什什么？降解雜質的的來源是什什么？限度度如何確定定？7、藥理毒理理及資料撰撰寫藥理毒理研究申報資料撰寫整理資料歸納總結委托試驗綜述資料藥學研究資料藥理毒理資料臨床試驗資料主要問題：：脂質體、微微球等特殊殊制劑需要開展藥藥代動力學學研究；是否需要開開展局部耐耐受性試驗驗？其他毒理數數據是否總總結全面？？申報資料是是否符合CTD要求？申報資料邏邏輯是否一一致？國家或地區(qū)【藥理毒理】可能涉及的相關部分美國5WARNINGSANDPRECAUTIONS

Specialtoxicity,suchasFetalToxicity/Embryo-fetalToxicity

8USEINSPECIFICPOPULATIONS

SuchasPregnancyandNursingMothers

12CLINICALPHARMACOLOGY

12.1MechanismofAction

13NONCLINICALTOXICOLOGY

13.1Carcinogenesis,Mutagenesis,ImpairmentofFe