藥理學(xué)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素課件

第三十九章β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素第三十九章β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素1概述β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素是臨床最為常用的一類(lèi)抗生素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中都具有β-內(nèi)酰胺環(huán)。Theβ-lactamsincludepenicillinsandcephalosporins,etc.Allofthesedrugscontainaβ-lactamringintheirchemicalstructure.概述β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素是臨床最為常用的一類(lèi)抗生素，其2第一節(jié)分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制

第一節(jié)分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制

3β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素分類(lèi)青霉素類(lèi)1、窄譜青霉素類(lèi)：青霉素G，青霉素V2、耐酶青霉素類(lèi)：甲氧西林3、廣譜青霉素類(lèi)：氨芐西林、阿莫西林4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)：羧芐西林、哌拉西林5、抗革蘭陰性菌青霉素類(lèi)：美西林、匹美西林頭孢菌素類(lèi)1、第一代頭孢菌素：頭孢拉定、頭孢氨芐2、第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克洛3、第三代頭孢菌素：頭孢哌酮、頭孢噻肟4、第四代頭孢菌素：頭孢匹羅β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素分類(lèi)青霉素類(lèi)4β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素分類(lèi)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)：碳青霉烯類(lèi)、頭霉素類(lèi)、單環(huán)類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸、舒巴坦β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的復(fù)方制劑β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素分類(lèi)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)：碳青霉烯類(lèi)、頭霉素類(lèi)5Mechanismofaction1、抑制細(xì)胞壁的合成細(xì)菌的細(xì)胞壁上存在著能與青霉素類(lèi)或頭孢菌素類(lèi)相結(jié)合的青霉素結(jié)合蛋白（Penicillin-bindingproteins，PBPs），在細(xì)菌生長(zhǎng)、繁殖中發(fā)揮重要作用，PBPs包括細(xì)菌細(xì)胞壁合成有關(guān)的酶，如轉(zhuǎn)肽酶（Transpeptidase）。Mechanismofaction1、抑制細(xì)胞壁的合成6Mechanismofaction細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分為肽聚糖，在轉(zhuǎn)肽酶的催化下進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，生成具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的糖多肽，完成細(xì)胞壁的合成。Mechanismofaction細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分為7Mechanismofaction青霉素等β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與轉(zhuǎn)肽酶的活性中心共價(jià)結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制酶的活性。Penicillinscaninhibittheenzymesthatinvolvedintheformationofthepeptidoglycanlayerofthecellwall.

Mechanismofaction青霉素等β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗8Mechanismofaction造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，敏感菌菌體滲透壓高，以致菌體膨脹、裂解、死亡。Sothatthecellisincapableofwithstandingtheosmoticgradientbetweenthecellwallandenvironment,thecellswellsandruptures.Mechanismofaction造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，敏9Mechanismofaction2、革蘭氏陽(yáng)性菌產(chǎn)生自溶酶，在細(xì)胞壁缺損下自溶

作用Manybacteria(G+)producedegradativeenzymes(autolysins).Theactionofautolysinsproceedsintheabsenceofcellwallsynthesis.Mechanismofaction2、革蘭氏陽(yáng)性菌產(chǎn)生自10抗菌特點(diǎn)是一種殺菌劑對(duì)繁殖期的細(xì)胞作用強(qiáng)，對(duì)靜止期的細(xì)菌作用弱對(duì)人體細(xì)胞毒性小

Penicillinsarethusbactericidalandareeffectiveonlyagainstmultiplyingorganisms,asrestingonesarenotmakingnewcellwall.Theremarkablesafetyofthepenicilinisduetothefactthathumancellwallshaveadifferentstructurethatisunaffectedbypenicillin.抗菌特點(diǎn)是一種殺菌劑11耐藥性（Resistance）產(chǎn)生水解酶：β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase）可使藥物結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開(kāi)，失去活性。與藥物結(jié)合：β-內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素迅速結(jié)合，使藥物停留在胞質(zhì)膜外間隙中，不能達(dá)到作用靶位。改變PBPs：靶位結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，PBPs合成量增加或產(chǎn)生新的PBPs，與藥物的結(jié)合減少。如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。耐藥性（Resistance）產(chǎn)生水解酶：β-內(nèi)酰胺酶（β-12耐藥性（Resistance）改變菌膜通透性：接觸抗生素后，突變菌株改變跨膜通道孔蛋白結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素進(jìn)入菌內(nèi)大量減少增強(qiáng)藥物外排缺乏自溶酶耐藥性（Resistance）改變菌膜通透性：接觸抗生素后，13第二節(jié)青霉素類(lèi)抗生素青霉素類(lèi)抗生素包括天然青霉素natural和人工半合成semi-synthetic的青霉素，是臨床廣泛應(yīng)用的抗生素Mostbooksdividethepenicillinsintodifferentgroups.第二節(jié)青霉素類(lèi)抗生素青霉素類(lèi)抗生素包括天然青霉素natu14基本化學(xué)結(jié)構(gòu)基本化學(xué)結(jié)構(gòu)15青霉素分類(lèi)廣譜青霉素類(lèi)4窄譜青霉素類(lèi)1耐酸青霉素類(lèi)2耐酶青霉素類(lèi)3主要作用于G-菌的青霉素類(lèi)6抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)5青霉素分類(lèi)廣譜青霉素類(lèi)4窄譜青霉素類(lèi)1耐酸青霉素類(lèi)2耐酶青霉16一、窄譜青霉素類(lèi)來(lái)源及化學(xué)青霉素G（penicillinG），是5種青霉素（X，F(xiàn)，G，K，雙H）之一為一有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。干燥粉末溶于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，故應(yīng)臨用現(xiàn)配。本藥劑量用國(guó)際單位U表示，其他青霉素均以mg為劑量單位。青霉素G鈉1670U≈1mg一、窄譜青霉素類(lèi)來(lái)源及化學(xué)17一、窄譜青霉素類(lèi)體內(nèi)過(guò)程不宜口服。通常作肌內(nèi)注射，吸收迅速且完全。能廣泛分布于全身各部位。t1/2約0.5～1.0h，但藥效作用4～6h。全部以原形迅速經(jīng)尿排泄，可與丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌。青霉素G有水溶液、混懸劑和油劑，后兩種制劑的血藥濃度均很低，不適用于急性或重癥感染，僅用于輕癥病人或預(yù)防感染。一、窄譜青霉素類(lèi)體內(nèi)過(guò)程18一、窄譜青霉素類(lèi)抗菌作用抗菌作用很強(qiáng)，在細(xì)菌繁殖期有高度抗菌活性：①大多數(shù)G+球菌，如敏感金黃色葡萄球菌等；②G+桿菌，如白喉棒狀桿菌等；③G-球菌，如腦膜炎奈瑟菌等；④少數(shù)G-桿菌，如百日咳鮑特菌等；⑤螺旋體、放線桿菌，如梅毒螺旋體等。一、窄譜青霉素類(lèi)抗菌作用19一、窄譜青霉素類(lèi)抗菌作用對(duì)大多數(shù)G-桿菌作用較弱，對(duì)腸球菌不敏感，對(duì)真菌、原蟲(chóng)、立克次體、病毒等無(wú)作用。金黃色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌等極易產(chǎn)生耐藥性一、窄譜青霉素類(lèi)抗菌作用20臨床應(yīng)用

敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體感染的首選治療藥。

預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生的首選藥。

與抗毒素合用治療破傷風(fēng)、白喉。

對(duì)阿米巴、立克次體、真菌及病毒無(wú)效。青霉素不能影響其癥狀及后果，但可有效消除帶菌狀態(tài)臨床應(yīng)用敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體感染的首選治療藥21臨床應(yīng)用G+：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌G-：腦膜炎球菌螺旋體：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體放線菌感染放線菌是一類(lèi)具有分枝狀細(xì)胞的細(xì)菌，是抗生素的主要產(chǎn)生菌，迄今報(bào)道的9000多種抗生素中，約80%由其產(chǎn)生，少數(shù)可引起放線菌病。除青霉素治療外還需外科引流。治療螺旋體病時(shí)可有癥狀加劇現(xiàn)象，稱赫氏反應(yīng)或治療矛盾。由于免疫復(fù)合物形成或釋放非內(nèi)毒素致熱源臨床應(yīng)用G+：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌放線菌是一22藥理學(xué)——內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素課件23鉤端螺旋體導(dǎo)致嚴(yán)重的黃疸、腎衰竭和肺出血（Weil’sdisease）。它在世界各地均有發(fā)現(xiàn)，但是在熱帶地區(qū)出現(xiàn)得特別多，可以導(dǎo)致最多25%的感染者死亡。鉤端螺旋體導(dǎo)致嚴(yán)重的黃疸、腎衰竭和肺出血（Weil’sdi24放線菌放線菌25不良反應(yīng)1、主要副作用是過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)：藥疹、蕁麻疹、支氣管哮喘、血清病樣反應(yīng)、剝脫性皮炎、過(guò)敏性休克。原因：青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑、青霉烯酸為半抗原，進(jìn)入機(jī)體后與血漿蛋白結(jié)合成為完全抗原（過(guò)敏原），引起過(guò)敏反應(yīng)。不良反應(yīng)1、主要副作用是過(guò)敏反應(yīng)26藥理學(xué)——內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素課件27發(fā)生于接受青霉素1周以后，由IgG介導(dǎo)，表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、紫癜、脾及淋巴結(jié)腫大，重者有心肌損害、蛋白尿及血尿。血清病樣反應(yīng)發(fā)生于接受青霉素1周以后，由IgG介導(dǎo)，表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、關(guān)28藥理學(xué)——內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素課件29青霉素過(guò)敏反應(yīng)中最危險(xiǎn)的是速發(fā)型超敏反應(yīng)，這類(lèi)反應(yīng)是由IgE類(lèi)抗青霉素抗體介導(dǎo)的。幾乎所有的人接受青霉素后都會(huì)產(chǎn)生這類(lèi)抗體，但在過(guò)敏體質(zhì)個(gè)體中其生成量特別多，相當(dāng)于正常人的3-4倍。速發(fā)型超敏患者可以由很小劑量甚至皮試劑量的青霉素而引起發(fā)作。接觸后立即出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓，搶救不及可迅速死亡。青霉素過(guò)敏反應(yīng)中最危險(xiǎn)的是速發(fā)型超敏反應(yīng)，這類(lèi)反應(yīng)是由IgE30青霉素過(guò)敏性休克的防治①仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，對(duì)青霉素過(guò)敏者禁用；②避免濫用和局部用藥；③避免在饑餓時(shí)注射青霉素；④不在沒(méi)有急救藥物（如腎上腺素）和搶救設(shè)備的條件下使用；⑤初次使用、用藥間隔3天以上或換批號(hào)者必須做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，反應(yīng)陽(yáng)性者禁用；⑥注射液需臨用現(xiàn)配；⑦病人每次用藥后需觀察30min，無(wú)反應(yīng)者方可離去；⑧一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，應(yīng)首先立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素0.5～1.0mg，同時(shí)采用其他急救措施。青霉素過(guò)敏性休克的防治①仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，對(duì)青霉素過(guò)敏者禁用；31不良反應(yīng)2.赫氏反應(yīng)治療螺旋體感染，雅司，鼠咬熱，炭疽時(shí)癥狀加重現(xiàn)象。不良反應(yīng)2.赫氏反應(yīng)治療螺旋體感染，雅司，鼠咬熱，炭疽時(shí)癥323、其他不良反應(yīng)（1）青霉素注射造成的局部作用肌內(nèi)注射PG引起局部疼痛、紅腫或硬結(jié)；劑量過(guò)大或靜脈給藥過(guò)快可對(duì)大腦皮層產(chǎn)生直接刺激作用；鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射可引起嚴(yán)重甚至致死性的腦病變或蛛網(wǎng)膜炎。（2）青霉素的毒性作用

青霉素的直接毒性作用很少，偶爾可出現(xiàn)骨髓抑制、粒細(xì)胞減少等。3、其他不良反應(yīng)33藥物相互作用丙磺舒、乙酰水楊酸等競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌；與氨基糖苷類(lèi)協(xié)同抗菌；與磺胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)等抑菌藥產(chǎn)生拮抗作用；不能與重金屬配伍，以免影響活性；不可與林可霉素、四環(huán)素、苯妥英鈉、VitB族、VitC等混合后靜脈給藥，否則易引起溶液渾濁；氨基酸營(yíng)養(yǎng)液可增強(qiáng)其β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗原性，屬配伍禁忌。藥物相互作用丙磺舒、乙酰水楊酸等競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌；34二、耐酸青霉素藥物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。特點(diǎn)：耐酸，不耐酶，抗菌譜≈PG，較PG弱。二、耐酸青霉素藥物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯35三、耐酶青霉素藥物：苯唑、氯唑、氟氯、雙氯西林。特點(diǎn)：耐酸、耐酶、抗菌譜≈PG，較PG弱。三、耐酶青霉素藥物：苯唑、氯唑、氟氯、雙氯西林。36四、廣譜青霉素藥物：氨芐西林（ampicillin)、羥氨芐西林(amoxycillin)、匹氨西林

特點(diǎn)：耐酸，不耐酶，抗菌譜廣(G+菌，G-菌)有效，G+菌作用小于PG。但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效。四、廣譜青霉素藥物：37五、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)藥物：羧芐、磺芐、替卡、呋芐、阿洛、哌拉、美洛西林。特點(diǎn)：不耐酸，不耐酶，抗菌譜廣，對(duì)銅綠假單胞菌有效，G-菌作用強(qiáng)。阿洛西林對(duì)產(chǎn)酶金葡萄療效不好，但對(duì)耐藥的銅綠假單胞菌（耐羧芐、慶大）等也有效好作用五、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)藥物：羧芐、磺芐、替卡、呋芐38六、主要作用于G-菌的青霉素類(lèi)藥物：美西林、匹美西林、替莫西林。特點(diǎn)：主要作用于G-菌，尤對(duì)腸桿菌科細(xì)菌較強(qiáng)活性>氨芐等；對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對(duì)G+菌作用差，銅綠假單胞菌，不動(dòng)桿菌屬不敏感。六、主要作用于G-菌的青霉素類(lèi)藥物：美西林、匹美西林、替莫西39第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素40概述頭孢菌素類(lèi)抗生素為殺菌藥，其作用機(jī)制與青霉素類(lèi)抗生素相同，作用靶點(diǎn)是細(xì)菌細(xì)胞膜上不同的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）。細(xì)菌對(duì)頭孢菌素的耐藥機(jī)制也與青霉素類(lèi)抗生素相同。概述頭孢菌素類(lèi)抗生素為殺菌藥，其作用機(jī)制與青霉素類(lèi)抗生素相同41特點(diǎn)抗菌譜廣殺菌力強(qiáng)耐酸、耐酶過(guò)敏反應(yīng)少特點(diǎn)抗菌譜廣42發(fā)展一代對(duì)G+菌作用最強(qiáng)提高對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性加強(qiáng)抗G-桿菌作用二代抗G-菌更強(qiáng)，高度耐酶，抗菌譜廣，高效低毒三代三代頭孢的替代治療四代抗菌作用對(duì)酶的穩(wěn)定性腎毒性發(fā)展一代對(duì)G+菌作用最強(qiáng)提高對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性加強(qiáng)抗G-桿菌43抗菌作用比較頭孢菌素G+G-厭氧菌銅綠假單胞菌一代+++++無(wú)效無(wú)效二代+++++有一定作用無(wú)效三代++++有效有效四代+++++有效強(qiáng)效抗菌作用比較頭孢菌素G+G-厭氧菌銅綠假單胞菌一代+++++44對(duì)酶的穩(wěn)定性及腎毒性比較頭孢菌素內(nèi)酰胺酶腎毒性一代不穩(wěn)定有一定毒性二代大于一代小于一代三代高度穩(wěn)定基本無(wú)毒四代最穩(wěn)定基本無(wú)毒對(duì)酶的穩(wěn)定性及腎毒性比較頭孢菌素內(nèi)酰胺酶腎毒性一代不穩(wěn)定有一45臨床應(yīng)用第1代：用于敏感菌所致輕中度呼吸道，尿路感染等；第2代：敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染等；第3代：新生兒腦膜炎，腸桿菌所致腦膜炎，G+/G-菌所致敗血癥，腦膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等嚴(yán)重感染。第4代：治療對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染。臨床應(yīng)用第1代：用于敏感菌所致輕中度呼吸道，尿路感染等；46第四節(jié)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素

第四節(jié)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素

47碳青霉烯類(lèi)：亞胺培南抗菌譜：G+菌（包括MRSA），G-菌（包括銅綠假單胞菌，軍團(tuán)菌等），厭O2菌均極有效對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性極高體內(nèi)易受腎去氫肽酶（DHP-I）水解滅活，合用其抑制劑——西汀他丁，延長(zhǎng)其體內(nèi)作用時(shí)間，抵消其腎毒性。不耐酸，僅少量進(jìn)入腦脊液（感染無(wú)增多）碳青霉烯類(lèi)：亞胺培南抗菌譜：G+菌（包括MRSA），G-菌（48頭霉素類(lèi)（頭孢西?。┨攸c(diǎn)：1、抗菌譜，抗菌活性與第二代頭孢菌類(lèi)似，G+菌

作用<第1代頭孢。對(duì)厭O2菌（包括脆弱，擬桿

菌）有效，銅綠假單胞菌無(wú)效。

2、β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高。應(yīng)用：盆腔、婦科、腹腔等厭O2/需O2菌混合感染。頭霉素類(lèi)（頭孢西?。┨攸c(diǎn)：1、抗菌譜，抗菌活性與第二代頭孢49第五節(jié)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑

第五節(jié)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑

50β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸（棒酸），舒巴坦（青霉烷砜）,三唑巴坦1、抗菌譜廣，但抗菌活性低。2、抑酶作用，與青霉素類(lèi)，頭孢菌素類(lèi)合用有協(xié)同作用，使不耐酶抗生素的抗菌譜增廣，抗菌作用顯著加強(qiáng)。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸（棒酸），舒巴坦（青霉烷砜）,三唑51藥理學(xué)——內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素課件52ThankYou!ThankYou!53第三十九章β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素第三十九章β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素54概述β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素是臨床最為常用的一類(lèi)抗生素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中都具有β-內(nèi)酰胺環(huán)。Theβ-lactamsincludepenicillinsandcephalosporins,etc.Allofthesedrugscontainaβ-lactamringintheirchemicalstructure.概述β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素是臨床最為常用的一類(lèi)抗生素，其55第一節(jié)分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制

第一節(jié)分類(lèi)、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制

56β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素分類(lèi)青霉素類(lèi)1、窄譜青霉素類(lèi)：青霉素G，青霉素V2、耐酶青霉素類(lèi)：甲氧西林3、廣譜青霉素類(lèi)：氨芐西林、阿莫西林4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)：羧芐西林、哌拉西林5、抗革蘭陰性菌青霉素類(lèi)：美西林、匹美西林頭孢菌素類(lèi)1、第一代頭孢菌素：頭孢拉定、頭孢氨芐2、第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克洛3、第三代頭孢菌素：頭孢哌酮、頭孢噻肟4、第四代頭孢菌素：頭孢匹羅β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素分類(lèi)青霉素類(lèi)57β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素分類(lèi)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)：碳青霉烯類(lèi)、頭霉素類(lèi)、單環(huán)類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸、舒巴坦β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的復(fù)方制劑β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素分類(lèi)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)：碳青霉烯類(lèi)、頭霉素類(lèi)58Mechanismofaction1、抑制細(xì)胞壁的合成細(xì)菌的細(xì)胞壁上存在著能與青霉素類(lèi)或頭孢菌素類(lèi)相結(jié)合的青霉素結(jié)合蛋白（Penicillin-bindingproteins，PBPs），在細(xì)菌生長(zhǎng)、繁殖中發(fā)揮重要作用，PBPs包括細(xì)菌細(xì)胞壁合成有關(guān)的酶，如轉(zhuǎn)肽酶（Transpeptidase）。Mechanismofaction1、抑制細(xì)胞壁的合成59Mechanismofaction細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分為肽聚糖，在轉(zhuǎn)肽酶的催化下進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，生成具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的糖多肽，完成細(xì)胞壁的合成。Mechanismofaction細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分為60Mechanismofaction青霉素等β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與轉(zhuǎn)肽酶的活性中心共價(jià)結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制酶的活性。Penicillinscaninhibittheenzymesthatinvolvedintheformationofthepeptidoglycanlayerofthecellwall.

Mechanismofaction青霉素等β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗61Mechanismofaction造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，敏感菌菌體滲透壓高，以致菌體膨脹、裂解、死亡。Sothatthecellisincapableofwithstandingtheosmoticgradientbetweenthecellwallandenvironment,thecellswellsandruptures.Mechanismofaction造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，敏62Mechanismofaction2、革蘭氏陽(yáng)性菌產(chǎn)生自溶酶，在細(xì)胞壁缺損下自溶

作用Manybacteria(G+)producedegradativeenzymes(autolysins).Theactionofautolysinsproceedsintheabsenceofcellwallsynthesis.Mechanismofaction2、革蘭氏陽(yáng)性菌產(chǎn)生自63抗菌特點(diǎn)是一種殺菌劑對(duì)繁殖期的細(xì)胞作用強(qiáng)，對(duì)靜止期的細(xì)菌作用弱對(duì)人體細(xì)胞毒性小

Penicillinsarethusbactericidalandareeffectiveonlyagainstmultiplyingorganisms,asrestingonesarenotmakingnewcellwall.Theremarkablesafetyofthepenicilinisduetothefactthathumancellwallshaveadifferentstructurethatisunaffectedbypenicillin.抗菌特點(diǎn)是一種殺菌劑64耐藥性（Resistance）產(chǎn)生水解酶：β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase）可使藥物結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開(kāi)，失去活性。與藥物結(jié)合：β-內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素迅速結(jié)合，使藥物停留在胞質(zhì)膜外間隙中，不能達(dá)到作用靶位。改變PBPs：靶位結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，PBPs合成量增加或產(chǎn)生新的PBPs，與藥物的結(jié)合減少。如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。耐藥性（Resistance）產(chǎn)生水解酶：β-內(nèi)酰胺酶（β-65耐藥性（Resistance）改變菌膜通透性：接觸抗生素后，突變菌株改變跨膜通道孔蛋白結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素進(jìn)入菌內(nèi)大量減少增強(qiáng)藥物外排缺乏自溶酶耐藥性（Resistance）改變菌膜通透性：接觸抗生素后，66第二節(jié)青霉素類(lèi)抗生素青霉素類(lèi)抗生素包括天然青霉素natural和人工半合成semi-synthetic的青霉素，是臨床廣泛應(yīng)用的抗生素Mostbooksdividethepenicillinsintodifferentgroups.第二節(jié)青霉素類(lèi)抗生素青霉素類(lèi)抗生素包括天然青霉素natu67基本化學(xué)結(jié)構(gòu)基本化學(xué)結(jié)構(gòu)68青霉素分類(lèi)廣譜青霉素類(lèi)4窄譜青霉素類(lèi)1耐酸青霉素類(lèi)2耐酶青霉素類(lèi)3主要作用于G-菌的青霉素類(lèi)6抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)5青霉素分類(lèi)廣譜青霉素類(lèi)4窄譜青霉素類(lèi)1耐酸青霉素類(lèi)2耐酶青霉69一、窄譜青霉素類(lèi)來(lái)源及化學(xué)青霉素G（penicillinG），是5種青霉素（X，F(xiàn)，G，K，雙H）之一為一有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。干燥粉末溶于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，故應(yīng)臨用現(xiàn)配。本藥劑量用國(guó)際單位U表示，其他青霉素均以mg為劑量單位。青霉素G鈉1670U≈1mg一、窄譜青霉素類(lèi)來(lái)源及化學(xué)70一、窄譜青霉素類(lèi)體內(nèi)過(guò)程不宜口服。通常作肌內(nèi)注射，吸收迅速且完全。能廣泛分布于全身各部位。t1/2約0.5～1.0h，但藥效作用4～6h。全部以原形迅速經(jīng)尿排泄，可與丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌。青霉素G有水溶液、混懸劑和油劑，后兩種制劑的血藥濃度均很低，不適用于急性或重癥感染，僅用于輕癥病人或預(yù)防感染。一、窄譜青霉素類(lèi)體內(nèi)過(guò)程71一、窄譜青霉素類(lèi)抗菌作用抗菌作用很強(qiáng)，在細(xì)菌繁殖期有高度抗菌活性：①大多數(shù)G+球菌，如敏感金黃色葡萄球菌等；②G+桿菌，如白喉棒狀桿菌等；③G-球菌，如腦膜炎奈瑟菌等；④少數(shù)G-桿菌，如百日咳鮑特菌等；⑤螺旋體、放線桿菌，如梅毒螺旋體等。一、窄譜青霉素類(lèi)抗菌作用72一、窄譜青霉素類(lèi)抗菌作用對(duì)大多數(shù)G-桿菌作用較弱，對(duì)腸球菌不敏感，對(duì)真菌、原蟲(chóng)、立克次體、病毒等無(wú)作用。金黃色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌等極易產(chǎn)生耐藥性一、窄譜青霉素類(lèi)抗菌作用73臨床應(yīng)用

敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體感染的首選治療藥。

預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生的首選藥。

與抗毒素合用治療破傷風(fēng)、白喉。

對(duì)阿米巴、立克次體、真菌及病毒無(wú)效。青霉素不能影響其癥狀及后果，但可有效消除帶菌狀態(tài)臨床應(yīng)用敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體感染的首選治療藥74臨床應(yīng)用G+：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌G-：腦膜炎球菌螺旋體：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體放線菌感染放線菌是一類(lèi)具有分枝狀細(xì)胞的細(xì)菌，是抗生素的主要產(chǎn)生菌，迄今報(bào)道的9000多種抗生素中，約80%由其產(chǎn)生，少數(shù)可引起放線菌病。除青霉素治療外還需外科引流。治療螺旋體病時(shí)可有癥狀加劇現(xiàn)象，稱赫氏反應(yīng)或治療矛盾。由于免疫復(fù)合物形成或釋放非內(nèi)毒素致熱源臨床應(yīng)用G+：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌放線菌是一75藥理學(xué)——內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素課件76鉤端螺旋體導(dǎo)致嚴(yán)重的黃疸、腎衰竭和肺出血（Weil’sdisease）。它在世界各地均有發(fā)現(xiàn)，但是在熱帶地區(qū)出現(xiàn)得特別多，可以導(dǎo)致最多25%的感染者死亡。鉤端螺旋體導(dǎo)致嚴(yán)重的黃疸、腎衰竭和肺出血（Weil’sdi77放線菌放線菌78不良反應(yīng)1、主要副作用是過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)：藥疹、蕁麻疹、支氣管哮喘、血清病樣反應(yīng)、剝脫性皮炎、過(guò)敏性休克。原因：青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑、青霉烯酸為半抗原，進(jìn)入機(jī)體后與血漿蛋白結(jié)合成為完全抗原（過(guò)敏原），引起過(guò)敏反應(yīng)。不良反應(yīng)1、主要副作用是過(guò)敏反應(yīng)79藥理學(xué)——內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素課件80發(fā)生于接受青霉素1周以后，由IgG介導(dǎo)，表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、紫癜、脾及淋巴結(jié)腫大，重者有心肌損害、蛋白尿及血尿。血清病樣反應(yīng)發(fā)生于接受青霉素1周以后，由IgG介導(dǎo)，表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、關(guān)81藥理學(xué)——內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素課件82青霉素過(guò)敏反應(yīng)中最危險(xiǎn)的是速發(fā)型超敏反應(yīng)，這類(lèi)反應(yīng)是由IgE類(lèi)抗青霉素抗體介導(dǎo)的。幾乎所有的人接受青霉素后都會(huì)產(chǎn)生這類(lèi)抗體，但在過(guò)敏體質(zhì)個(gè)體中其生成量特別多，相當(dāng)于正常人的3-4倍。速發(fā)型超敏患者可以由很小劑量甚至皮試劑量的青霉素而引起發(fā)作。接觸后立即出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓，搶救不及可迅速死亡。青霉素過(guò)敏反應(yīng)中最危險(xiǎn)的是速發(fā)型超敏反應(yīng)，這類(lèi)反應(yīng)是由IgE83青霉素過(guò)敏性休克的防治①仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，對(duì)青霉素過(guò)敏者禁用；②避免濫用和局部用藥；③避免在饑餓時(shí)注射青霉素；④不在沒(méi)有急救藥物（如腎上腺素）和搶救設(shè)備的條件下使用；⑤初次使用、用藥間隔3天以上或換批號(hào)者必須做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，反應(yīng)陽(yáng)性者禁用；⑥注射液需臨用現(xiàn)配；⑦病人每次用藥后需觀察30min，無(wú)反應(yīng)者方可離去；⑧一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，應(yīng)首先立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素0.5～1.0mg，同時(shí)采用其他急救措施。青霉素過(guò)敏性休克的防治①仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，對(duì)青霉素過(guò)敏者禁用；84不良反應(yīng)2.赫氏反應(yīng)治療螺旋體感染，雅司，鼠咬熱，炭疽時(shí)癥狀加重現(xiàn)象。不良反應(yīng)2.赫氏反應(yīng)治療螺旋體感染，雅司，鼠咬熱，炭疽時(shí)癥853、其他不良反應(yīng)（1）青霉素注射造成的局部作用肌內(nèi)注射PG引起局部疼痛、紅腫或硬結(jié)；劑量過(guò)大或靜脈給藥過(guò)快可對(duì)大腦皮層產(chǎn)生直接刺激作用；鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射可引起嚴(yán)重甚至致死性的腦病變或蛛網(wǎng)膜炎。（2）青霉素的毒性作用

青霉素的直接毒性作用很少，偶爾可出現(xiàn)骨髓抑制、粒細(xì)胞減少等。3、其他不良反應(yīng)86藥物相互作用丙磺舒、乙酰水楊酸等競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌；與氨基糖苷類(lèi)協(xié)同抗菌；與磺胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)等抑菌藥產(chǎn)生拮抗作用；不能與重金屬配伍，以免影響活性；不可與林可霉素、四環(huán)素、苯妥英鈉、VitB族、VitC等混合后靜脈給藥，否則易引起溶液渾濁；氨基酸營(yíng)養(yǎng)液可增強(qiáng)其β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗原性，屬配伍禁忌。藥物相互作用丙磺舒、乙酰水楊酸等競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌；87二、耐酸青霉素藥物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。特點(diǎn)：耐酸，不耐酶，抗菌譜≈PG，較PG弱。二、耐酸青霉素藥物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯88三、耐酶青霉素藥物：苯唑、氯唑、氟氯、雙氯西林。特點(diǎn)：耐酸、耐酶、抗菌譜≈PG，較PG弱。三、耐酶青霉素藥物：苯唑、氯唑、氟氯、雙氯西林。89四、廣譜青霉素藥物：氨芐西林（ampicillin)、羥氨芐西林(amoxycillin)、匹氨西林

特點(diǎn)：耐酸，不耐酶，抗菌譜廣(G+菌，G-菌)有效，G+菌作用小于PG。但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效。四、廣譜青霉素藥物：90五、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)藥物：羧芐、磺芐、替卡、呋芐、阿洛、哌拉、美洛西林。特點(diǎn)：不耐酸，不耐酶，抗菌譜廣，對(duì)銅綠假單胞菌有效，G-菌作用強(qiáng)。阿洛西林對(duì)產(chǎn)酶金葡萄療效不好，但對(duì)耐藥的銅綠假單胞菌（耐羧芐、慶大）等也有效好作用五、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)藥物：羧芐、磺芐、替卡、呋芐91六、主要作用于G-菌的青霉素類(lèi)藥物：美西林、匹美西林、替莫西林。特點(diǎn)：主要作用于G-菌，尤對(duì)腸桿菌科細(xì)菌較強(qiáng)活性>氨芐等；對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對(duì)G+菌作用差，銅綠假單胞菌，不動(dòng)桿菌屬不敏感。六、主要作用于G-菌的青霉素類(lèi)藥物：美西林、匹美西林、替莫西92第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素第三節(jié)頭孢菌素類(lèi)抗生素93概述頭孢菌素類(lèi)抗生素為殺菌藥，其作用機(jī)制與青霉素類(lèi)抗生素相同，作用