鈣阻斷藥 calcium channel blockers課件

鈣通道阻滯藥CALCIUMCHANNELBLOCKER1883年英國生理學(xué)家Ringer在離體蛙心實(shí)驗(yàn)中第一次提出Ca2+是維持蛙心跳動(dòng)的必需離子20世紀(jì)60年代初Fleckenstein和Godfaind合成Ca2+通道阻斷劑→維拉帕米鈣理論的研究史概述鈣離子Ca2+(calcium)胞內(nèi)重要的第二信使，參與心肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞收縮，心肌節(jié)律形成，激素神經(jīng)遞質(zhì)釋放，免疫細(xì)胞激活，血小板活化等細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度升高由Ca2+內(nèi)流或者由細(xì)胞內(nèi)Ca2+儲(chǔ)存庫釋放（如肌漿網(wǎng)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）Ca2+內(nèi)流由離子通道（ionchannel）介導(dǎo)鈣通道的類型電壓門控性鈣通道(Voltagedependentcalciumchannel;VDCC)受體操作性鈣通道(Receptor-operatedcalciumchannel;ROCC)鈣池操作性鈣通道(Store-operatedcalciumchannel;SOCC)鈣通道阻滯藥(calciumchannelblocker,CCB)是一類能選擇性地阻止鈣經(jīng)過電壓依賴性的鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的藥物。VDCC的分子結(jié)構(gòu)和功能亞基鈣離子電流：倒鐘形VDCC有6種亞型：L、T、N、P、Q、R型心血管系統(tǒng)主要是L和T型，以L型最重要，是影響心臟興奮收縮耦聯(lián)及血管收縮的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，又稱二氫吡啶類藥(dihydropyridines,DHPs)敏感的鈣通道VDCC的類型L型(Longtime)

-10mV激活，持續(xù)時(shí)間長，參與興奮收縮耦聯(lián)T型(Transient)

-70mV激活，持續(xù)時(shí)間短，參與竇房結(jié)的自律活動(dòng)N型(Non-LorT)

分布在神經(jīng)組織選擇性鈣拮抗劑苯烷胺類二氫吡啶類(····dipine)地爾硫卓類（地爾硫卓）非選擇性鈣拮抗劑氟桂嗪類普尼拉明類其它類（哌克昔明）CCB的分類維拉帕米(verapamil)噻帕米(tiapamil)阿尼帕米(anipamil)加洛帕米(gallopamil)硝苯地平(nifedipine)尼群地平(nitrendipine)尼索地平(nisoldipine)尼卡地平(nicardipine)尼莫地平(nimodipine)非洛地平(felodipine)氨氯地平(amlodipine)

伊拉地平(isradipine)尼魯?shù)仄?niludipine)（一）對心臟的作用

1.負(fù)性肌力

Ca2+內(nèi)流↓“興奮-收縮脫耦聯(lián)”心肌收縮力↓

維拉帕米＞地爾硫卓＞硝苯地平

2.負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)

Ca2+內(nèi)流↓4相自發(fā)去極速率↓竇房結(jié)自律↓慢反應(yīng)細(xì)胞0相去極↓房室結(jié)傳導(dǎo)速度↓心率↓維拉帕米、地爾硫卓＞硝苯地平【藥理作用與機(jī)制】膜電位(mV)0-50200ms4相Ca2+

通道If

或起搏電流0相Ca2+

通道K+

通道竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞（自律細(xì)胞）Calcium與肌細(xì)胞收縮鈣通道阻滯藥（三）抗動(dòng)脈粥樣硬化作用↓鈣超載所致動(dòng)脈壁損傷↓平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白合成，↑血管壁順應(yīng)性↓脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞

nifedipine使胞內(nèi)cAMP↑→溶酶體酶和膽固醇水解活性↑→↑動(dòng)脈壁脂蛋白代謝→細(xì)胞內(nèi)膽固醇↓（四）改善組織血流的作用

1.紅細(xì)胞的變形能力↑，血液粘滯度↓

2.抑制血小板聚集抑制血小板激活過程：血小板Ca2+內(nèi)流↓↓血小板聚集與活性物合成釋放促進(jìn)膜磷脂合成，穩(wěn)定血小板膜（五）對腎功能的影響擴(kuò)張入球和出球小動(dòng)脈排鈉利尿三類鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)比較效應(yīng)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓負(fù)性肌力作用+++++++負(fù)性頻率作用+++++++++++負(fù)性傳導(dǎo)作用-+++++++++舒張血管作用++++++++++++【臨床應(yīng)用】1.心絞痛

對各型均有不同程度療效變異型休息時(shí)發(fā)作，冠脈痙攣硝苯地平最佳勞力型勞累時(shí)發(fā)作，血液供不應(yīng)求diltiazem及verapamil較好頻率、肌力↓→心率、收縮力↓→耗氧量↓擴(kuò)張外周阻力血管→外周阻力↓→心臟后負(fù)荷↓→心肌耗氧量↓舒張血管→冠脈流量↑不穩(wěn)定型

較嚴(yán)重，晝夜發(fā)作diltiazem及verapamil較好，nifedipine(單用使心肌缺血↑)宜與β受體阻斷劑合用CCB抗高血壓缺點(diǎn)反射性心率增快，心搏出量增加；反射性增加血漿腎素活性；合用β受體阻斷藥可減輕此反應(yīng)，并增加其降壓作用Nifedipine的擴(kuò)血管作用較強(qiáng)，故常有頭痛，面部潮紅等心功能不全者使用verapamil，可致心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯或停搏，應(yīng)慎用治療心律失常

維拉帕米、地爾硫卓對陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速及后去極、觸發(fā)活動(dòng)所致心律失常有良好作用Nifedipine可致反射性心率↑，故不用【臨床應(yīng)用】【體內(nèi)過程】高脂溶性，可口服，但是首過消除明顯，生物利用度不高血漿結(jié)合率高80%由肝臟代謝，腎排泄【不良反應(yīng)】頭暈，頭痛，面部潮紅，腳踝水腫過量會(huì)導(dǎo)致心力衰竭，verapamil,diltiazem可導(dǎo)致心律失常Wolff-Parkinson-White綜合癥苯烷胺類藥物：維拉帕米(verapamil)【藥理作用】心臟對竇房結(jié)降低竇房結(jié)的自律性→減少?zèng)_動(dòng)→心率減慢對房室結(jié)抑制慢反應(yīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位速率→傳導(dǎo)↓血管舒張冠狀動(dòng)脈，增加缺血心臟冠狀動(dòng)脈流量和冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)舒張外周血管，降低血壓。其擴(kuò)血管作用較二氫吡啶類弱，降壓作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮也較弱【體內(nèi)過程】口服吸收完全，但是首關(guān)消除明顯，生物利用度10-20%，靜脈給藥5min血壓↓【不良反應(yīng)】常見便秘；頭痛、面紅、眩暈及瘙癢等少見靜脈注射可能出現(xiàn)低血壓，其次為房室傳導(dǎo)障礙，尤其在竇房結(jié)及房室結(jié)功能不良患者；嚴(yán)重者可致室性停搏病竇綜合征、房室傳導(dǎo)障礙、心動(dòng)過緩、洋地黃中毒、低血壓、心力衰竭、孕婦等禁用【藥物相互作用】

與β受體阻斷藥合用時(shí)，易致心動(dòng)過緩甚至室性停博Verapamil硝苯地平（硝苯吡啶，nifedipine）【藥理作用】1.對血管的作用

擴(kuò)血管作用較其心臟抑制作用強(qiáng)10倍選擇性擴(kuò)張阻力血管，對高血壓患者血壓降低更顯著明顯擴(kuò)張冠狀血管，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，增加冠脈血流量2.對心臟的作用

對離體心臟有輕度負(fù)性肌力作用，對房室結(jié)抑制較弱全身給藥時(shí)擴(kuò)血管→交感↑→收縮力↑抵消（硝苯地平）二氫吡啶類【體內(nèi)過程】

舌下給藥吸收>90%，口服吸收率40-70%；舌下含服3min或口服20min后出現(xiàn)抗高血壓作用，持續(xù)8-12h；血漿蛋白結(jié)合率>90%主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性；主要經(jīng)腎臟排泄【臨床應(yīng)用】抗高血壓不同程度高血壓抗心絞痛變異型心絞痛首選抗心力衰竭心肌缺血或高血壓引起的急性左心衰竭治療雷諾綜合征其它肺動(dòng)脈高壓nifedipine二氫吡啶類尼群地平(nitrendipine)

舒張血管作用比硝苯地平強(qiáng)6倍；作用時(shí)間長，每日1-2次尼索地平(nisoldipine)

目前最強(qiáng)鈣通道阻滯藥，舒張冠狀動(dòng)脈的作用有一定選擇性尼卡地平(nicardipine)

對腦血管及冠狀動(dòng)脈具有選擇性；用于治療高血壓、心絞痛、腦血管痙攣、腦缺血尼莫地平(nimodipine)

對腦血管平滑肌的松弛作用具有選擇性降壓作用弱；主要用于治療腦血管痙攣、腦缺血（腦卒中早期）、蛛網(wǎng)膜下腔出血頭痛副作用發(fā)生率高達(dá)25%氨氯地平(amlodipine)

作用時(shí)間長，起效亦相對緩慢；少有快速舒張血管引起的副作用地爾硫（diltiazem，硫氮酮）【藥理作用】與verapamil類似，抑制房室結(jié)傳導(dǎo)并延長其不應(yīng)期，其直接減慢心率的作用較強(qiáng)，對病竇綜合征心率有明顯抑制作用。負(fù)性肌力作用弱于verapamil舒張大冠狀動(dòng)脈及側(cè)支循環(huán)，增加側(cè)支循環(huán)血流量舒張外周血管，降低血壓diltiazem【體內(nèi)過程】

生物利用度45%，給藥后30min血藥濃達(dá)高峰；在肝臟代謝去乙酰地爾硫，有一定活性【臨床應(yīng)用】抗高血壓：輕、中度高血壓抗心絞痛：勞累型、變異型心絞痛對S-T間期改變的心絞痛患者有保護(hù)作用。對心電圖無Q波的心肌梗死，能明顯減少心臟事件的發(fā)生抗心律失常：室上性心動(dòng)過速、房顫和房撲治療肥厚型心肌病diltiazem哌嗪衍生物，脂溶性高，能通過血腦屏障，對腦血管選擇性舒張作用，防治缺血缺氧后Ca2+的蓄積，保護(hù)大腦功能用于偏頭痛、眩暈、癲癇、間歇性跛行、腦動(dòng)脈硬化、腦卒中、老年性癡呆癥治療不良反應(yīng)較少。有嗜睡、頭痛、胃痛、口干等。高劑量有負(fù)性頻率及負(fù)性肌力作用。較嚴(yán)重為抑郁癥及錐體外系癥狀，停藥后可恢復(fù)氟桂利嗪(flunarizine)非選擇性鈣拮抗劑對心臟選擇性作用明顯高于周圍血管平滑肌。阻滯胞膜鈣通道同時(shí)，亦可阻滯細(xì)胞膜鈉通道，具有抑制竇房結(jié)及房室結(jié)功能的作用。負(fù)性肌力作用較弱。用于心絞痛、心肌梗死、室性期前收縮、室性心動(dòng)過速等。不良反應(yīng)有食欲不振、乏力、皮疹等。普尼拉明（prenylamine，心可定）非選擇性鈣拮抗劑阻滯Ca2+內(nèi)流及舒張冠狀動(dòng)脈的作用均較弱，基本無負(fù)性肌力作用。主要用于防治穩(wěn)定型心絞痛。不良反應(yīng)主要為肝功能損害及周圍神經(jīng)損害。用藥期間應(yīng)經(jīng)常復(fù)查肝功能，注意周圍神經(jīng)受損引起的痛、觸覺異常等。哌克昔林

（perhexiline，心舒寧）非選擇性鈣拮抗劑Thankyou!1883年英國生理學(xué)家Ringer在離體蛙心實(shí)驗(yàn)中第一次提出Ca2+是維持蛙心跳動(dòng)的必需離子1953年記錄到心肌的動(dòng)作電位20世紀(jì)60年代初Fleckenstein和Godfaind合成Ca2+通道阻斷劑→維拉帕米1967年WaiYiuCheung等發(fā)現(xiàn)鈣調(diào)蛋白calmodulin1978年Rasmussen提出Ca2+第二信使學(xué)說膜片鉗技術(shù)(Patchclamp)出現(xiàn)記錄離子電流（ErwinNeher&BertSakmann,NobelPrizein1991)鈣離子熒光染料

(fura-2,fluo-3,fluo4)(RogerTsien,NobelPrizein2008)Amlodipine(Amvaz,Norvasc絡(luò)活喜)Oral2.5,5,10mgtabletsDiltiazem(generic,Cardizem)Oral:30,60,90,120mgtablets(unlabeledinhypertension)Oralsustained-release(CardizemCD,CardizemSR,DilacorXL):60,90,120,180,240,300,360,420mgcapsulesFelodipine(Plendil)Oralextended-release:2.5,5,10mgtabletsIsradipine(DynaCirc)Oral:2.5,5mgcapsules;5,10mgcontrolled-releasetabletsNicardipine(generic,Cardene)Oral:20,30mgcapsulesOralsustained-release(CardeneSR):30,45,60mgcapsulesParenteral(CardeneI.V.):2.5mg/mLforinjectionNisoldipine(Sular)Oralextended-release:10,20,30,40mgtabletsNifedipine(generic,Adalat,Procardia)Oral:10,20mgcapsules(unlabeledinhypertension)Oralextended-release(AdalatCC?