視黃醇結(jié)合蛋白4與相關疾病的關系,病理學論文

視黃醇結(jié)合蛋白4與相關疾病的關系,病理學論文隨著經(jīng)濟的發(fā)展和生活水平的提高，我們國家非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、心血管疾病的患病率呈增長趨勢。流行病學研究顯示，總?cè)巳褐蟹蔷凭灾拘愿尾　瞡on-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD〕的患病率為20%~30%,而在2型糖尿病患者中脂肪肝的伴隨率為60%~80%[1],國際糖尿病聯(lián)合會最新資料顯示，2020年全球有糖尿病患者3.82億，估計2035年將到達5.92億[2],國內(nèi)外已有研究證實，2型糖尿病合并NAFLD患者其胰島素抵抗、糖脂代謝均較單純糖尿病者愈加惡化，這增加了肝臟死亡率和心血管事件的發(fā)生風險[3].視黃醇結(jié)合蛋白4〔retinol-bindingprotein4,RBP4〕通過影響葡萄糖的攝取與糖異生的調(diào)節(jié)，促進了組織器官胰島素抵抗的發(fā)生，進而在相關疾病的發(fā)生、發(fā)展中起了關鍵性的促進作用。但RBP4促使相關疾病進展的作用機制尚不明確，因而對RBP4深切進入研究對人群中常見病與多發(fā)病的預防、診斷、治療及預后估計有重大的意義。本文對RBP4與相關疾病的關系作一概述。1RBP4概述視黃醇結(jié)合蛋白〔retinolbindingprotein,RBP〕是在體內(nèi)負責結(jié)合并轉(zhuǎn)運維生素A視黃醇類活性代謝物的一類蛋白質(zhì)[4].RBP4基因位于10q,mRNA全長914bp,由181個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為21kD,是視黃醇結(jié)合蛋白家族中的分泌型RBP,是一種單一肽鏈的運載蛋白，有一個位點特異結(jié)合一分子維生素A,可將維生素A從肝臟中轉(zhuǎn)運至靶器官，并可實現(xiàn)維生素A的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運代謝，RBP4在協(xié)助維生素A發(fā)揮生理功能中起著重要作用[5].Yang等[6]于2005年發(fā)現(xiàn)：RBP4是一種新的介入胰島素抵抗的脂肪細胞因子。通過基因芯片技術(shù)比擬了脂肪組織特異性過度表示出葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4〔glucosetransporter-4,GLUT4〕和敲除GLUT4小鼠附睪脂肪組織的基因表示出譜，進而鑒定出了這種新的細胞因子，并引起了諸多學者對RBP4的高度關注。近年來研究發(fā)現(xiàn)[7],RBP4主要由肝細胞生成，其次為脂肪組織合成，它介入了胰島素抵抗和肥胖的發(fā)生，可導致糖脂代謝紊亂。如今很多研究還發(fā)現(xiàn)，RBP4在NAFLD、2型糖尿病、心血管疾病等多種疾病的發(fā)病經(jīng)過中扮演了重要角色[8].2RBP4與NAFLDNAFLD病程包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化，最終可能演變成肝硬化和肝癌。NAFLD的發(fā)生、發(fā)展牽涉到生活方式、環(huán)境、遺傳等因素，與胰島素抵抗、肥胖、高脂血癥、糖尿病等有關，被以為是代謝綜合征的組成部分[9].RBP4是與胰島素抵抗密切相關的脂肪因子，很多學者研究發(fā)現(xiàn)，RBP4在NAFLD患者血清中呈高水平，在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展經(jīng)過中起著關鍵作用[10].Suh等[9]將140位受試者分為NAFLD組和正常組，試驗后發(fā)現(xiàn)NAFLD組血清RBP4濃度高于正常組，不僅如此，NAFLD組的體質(zhì)量指數(shù)〔bodymassindex,BMI〕、舒張壓、體脂率、甘油三酯均高于正常組。最近研究發(fā)現(xiàn)[11],脂肪滋養(yǎng)蛋白磷脂酶域3〔patatin-likephospholipasedomain-contai-ning3,PNPLA3〕I148M基因型是循環(huán)中RBP4的獨立決定因素，由此以為，PNPLA3I148M能夠通過對RBP4的調(diào)控，影響人肝星狀細胞中維生素A棕櫚酸酯的水解，進而介入了慢性肝病的發(fā)生、發(fā)展。Yan等[12]對106例由B超診斷為脂肪肝的患者進行研究，結(jié)果顯示男性血清RBP4水平高于女性。通過Pearson相關分析發(fā)現(xiàn)，女性血清RBP4水平與空腹血糖、HOMA-、胰島素分泌第一時相的增量有明顯相關性，男性血清RBP4水平則與HDL-c、ALT、AST相關；多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)女性患者HOMA-IR和RBP4與HOMA-顯著相關，而男性患者HOMA-IR和BMI與HOMA-顯著相關。由此以為：在女性NAFLD患者中，RBP4可能通過細胞功能障礙的發(fā)病機制介入疾病的發(fā)生、發(fā)展。Terra等[13]把病理性肥胖〔morbidlyobese,MO〕女性作為研究對象，發(fā)現(xiàn)患有NAFLD的MO女性血液中RBP4水平明顯高于單純性的MO女性，中重度NASH的MO女性肝組織中RBP4mRNA高表示出，而輕度NASH的MO女性肝組織RBP4mRNA表示出稍低。Huang等[14]發(fā)現(xiàn)，高水平的RBP4、ALT、BMI是兒童NAFLD的獨立危險因素。Romanowska等[10]將30例由B超確診為脂肪肝的兒童作為受試者，結(jié)果顯示，患有NAFLD的肥胖兒童血清RBP4水平顯著高于正常對照組，但在本試驗中，血清RBP4水平與兒童脂肪肝的嚴重程度無明顯相關性。朱麗麗等[15]用SD大鼠作為研究對象，發(fā)現(xiàn)與空白組大鼠相比，用高糖高脂飲食誘導的NAFLD模型組大鼠血清RBP4、ALT、AST、TC、TG水平均高于空白組。Wagnerberger等[16]發(fā)如今果糖誘導的NAFLD小鼠模型中，其血漿RBP4及肝臟RBP4mRNA較空白組均高表示出，再次表示清楚RBP4調(diào)控了NAFLD的發(fā)生。3RBP4與糖、脂代謝T2DM是一種慢性代謝性疾病，患者有不同程度的胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，而糖尿病的并發(fā)癥也嚴重影響了人們的身體健康。RBP4是一種存在于血液中的脂肪源性因子，被以為是T2DM的治療、胰島素抵抗、NAFLD、內(nèi)臟肥胖的重要靶點[17].Yamauchi等[18]以為，GLUT4敲除后使蛋白酶亞基1〔protea-somesubunitbetatype1,PSMB1〕的Y149位點磷酸化，促PSMB1易位進入3T3-L1脂肪細胞核，進而導致RBP4高表示出，促使胰島素抵抗、T2DM、代謝綜合征的發(fā)生。Yamaaki等[19]通過試驗發(fā)現(xiàn)，在T2DM受試者中血清RBP4水平與殘端樣微粒甘油三酯〔remnant-likeparticlestriglyceride,RLP-TG〕呈獨立正相關，由此以為RBP4介入調(diào)控T2DM患者血糖代謝途途徑。有研究報道，在人類染色體10q上靠近RBP4基因的一個區(qū)域與罹患T2DM高風險密切相關[20].Saucedo等[21]對100名妊娠婦女與100名正常婦女做了前瞻性試驗，結(jié)果顯示RBP4的兩個變異的基因型〔rs3758539與rs34571439〕與妊娠期糖尿病婦女的胰島素水平和胰島素抵抗密切相關。Bose等[22]對健康非糖尿病基因高危人群研究發(fā)現(xiàn)，高水平的血清RBP4與血清胰島素、血糖、HOMA-IR呈正相關，并且能夠作為糖尿病發(fā)病的預測因素。近年有研究發(fā)現(xiàn)[23],睪酮缺乏的男性與雄激素受體完全缺乏的小鼠出現(xiàn)胰島素抵抗并同時伴有脂肪組織的增加，研究者對敲除脂肪組織雄激素受體的小鼠〔fARKO〕進行研究，結(jié)果顯示fARKO血漿及內(nèi)臟脂肪組織中RBP4水平顯著增加，而在雄激素受體激活的小鼠3T3脂肪細胞中，RBP4的mRNA表示出下調(diào)。由此以為，RBP4介入了雄激素受體信號通路相關的內(nèi)臟性肥胖、胰島素功能及糖代謝的調(diào)控。很多研究也表示清楚了循環(huán)中RBP4水平與T2DM相關的血管病變[24]、腦血管疾病[25]呈正相關。Zhang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，RBP4可作為T2DM大血管病變的獨立預測因素。4RBP4與心血管疾病心血管疾病是嚴重危害人類健康的常見病，且近年來發(fā)病呈上升趨勢，嚴重影響了人們的生活質(zhì)量。華而不實冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是較為常見的心血管疾病，其發(fā)病率不斷升高并呈低齡化趨勢，還是糖尿病慢性并發(fā)癥的主要死亡原因之一[27].SyedIkmal等[20]對患有冠狀動脈疾病的T2DM患者進行研究，以為RBP4對此類患者胰島素抵抗及冠脈粥樣硬化的發(fā)展起了關鍵的促進作用。Jialal等[28]檢測了代謝綜合征患者血清瘦素/脂聯(lián)素比值、RBP4/脂聯(lián)素比值，與對照組相比擬后發(fā)現(xiàn)，只要RBP4/脂聯(lián)素比值在代謝綜合征患者血清中明顯升高，并以為RBP4/脂聯(lián)素比值能夠作為一個有用的預測心血管疾病的指標。還有人以為，體內(nèi)RBP4穩(wěn)態(tài)失衡，可視為亞臨床冠狀動脈粥樣硬化的另一高危因素[29].脂代謝紊亂為冠心病危險因素，很多學者研究顯示，循環(huán)RBP4水平與脂質(zhì)水平呈正相關[30].Li等[31]研究發(fā)現(xiàn)，血漿RBP4的濃度與心血管疾病密切相關；同時還發(fā)現(xiàn)，RBP4通過激活MAPK信號通路，引起高胰島素血癥，進而促進了血管平滑肌的增殖。有學者[32]研究表示清楚，血清RBP4水平在單純的高血壓患者中顯著升高，但在肥胖與非肥胖的高血壓患者中無明顯相關性。因而，檢測循環(huán)血液中RBP4水平能夠作為臨床上早期發(fā)現(xiàn)相關疾病的一個新指標，并有望為早期干涉提供新的治療方式方法和途徑。5RBP4與其他自發(fā)現(xiàn)RBP4是一種新的脂肪因子以來，很多研究已經(jīng)證實它與NAFLD、T2DM、代謝綜合征、心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關。Jia等[33]通過分析發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征〔polycysticovarysyndrome,PCOS〕患者的血清RBP4水平高于正常組；同時還發(fā)現(xiàn)，肥胖或超重PCOS患者的血清RBP4濃度高于體質(zhì)量勻稱的PCOS患者的血清RBP4濃度，由此以為，RBP4能夠作為辨別患PCOS婦女的有用指標。另外，Jeon等[34]通過對54例PCOS患者和36名正常女性進行試驗，同樣發(fā)現(xiàn)肥胖或不肥胖的PCOS患者血清RBP4濃度均高于正常對照組，因而以為RBP4與