調(diào)控PTEN信號(hào)通路的抗腫瘤中藥研究綜述,藥學(xué)論文

調(diào)控PTEN信號(hào)通路的抗腫瘤中藥研究綜述,藥學(xué)論文中醫(yī)藥治療腫瘤的療效和安全性，不僅在國(guó)內(nèi)而且在全球范圍得到廣泛認(rèn)同。在香港90%的癌癥術(shù)前患者接受過(guò)中醫(yī)藥治療[1],在日本有44.6%的癌癥患者，在歐洲14國(guó)有35.9%的癌癥患者接受中藥治療[2-3].中醫(yī)藥治療腫瘤可增加療效、減少不良反響，進(jìn)而提高腫瘤患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，在腫瘤的綜合治療和姑息治療中發(fā)揮獨(dú)特療效。第10染色體丟失的磷酸酶基因〔phasphataseandtensinhomo-logdeletedinchromosome10,PTEN〕是最早發(fā)現(xiàn)的具有磷酸酶活性的抑癌基因，能夠維持正常物質(zhì)代謝和內(nèi)環(huán)境自穩(wěn)態(tài)，PTEN的低表示出或缺失與腫瘤的進(jìn)展和不良預(yù)后密切相關(guān)，PTEN信號(hào)通路已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研究的新靶點(diǎn)。近年來(lái)，基于PTEN信號(hào)通路的中藥抗腫瘤研究開展了大量的研究。因而，筆者對(duì)最近的相關(guān)研究予以綜述。PTEN是于1997年由3個(gè)研究小組同時(shí)克隆，分別命名為與張力蛋白同源、PTEN[4].PTEN在多種進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性腫瘤中發(fā)生高頻率突變和缺失。影響PTEN基因表示出的因素遭到DNA水平甲基化調(diào)控、轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控、翻譯水平調(diào)控以及翻譯后水平調(diào)控[5-11]等方面。PTEN調(diào)控與腫瘤相關(guān)的信號(hào)通路PTEN調(diào)控多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括PI3K/AKT途徑、FAK/p130cas途徑、Shc/MAPK途徑以及介入調(diào)控胰島素信號(hào)等方面，通過(guò)這些通路可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管構(gòu)成、維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性等發(fā)揮其抑癌作用。1.PTEN誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡PTEN誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與磷酸酯酶特性有關(guān)[12].PTEN作為磷酸脂磷酸酶能抑制PI3K/AKT通路，一方面激活capase-3和capase-9促凋亡，另一方面激活BAD,Bcl-2家族抵抗凋亡；還阻止從線粒體釋放細(xì)胞色素C以及促使轉(zhuǎn)錄因子失活。PTEN/PI3K能調(diào)節(jié)PIP3濃度，維持AKT活性平衡。2.PTEN抑制腫瘤細(xì)胞周期PTEN發(fā)揮生長(zhǎng)抑制作用主要表現(xiàn)為促使細(xì)胞停滯在G1期或直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡這兩種形式。一方面，PTEN抑制PI3K/AKT途徑能特異性誘導(dǎo)p21、p27、p573個(gè)CDK抑制蛋白[13-14].另一方面，內(nèi)源性PTEN蛋白核漿定位于胞核的蛋白表示出于細(xì)胞周期阻滯有關(guān)[15].3.PTEN抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移研究表示清楚，PTEN可能通過(guò)抑制FAK/p130cas通路、Shc/MAPK通路、PI3K/AKT通路[15]、介導(dǎo)GPCR信號(hào)通路[16]以及在腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化〔EMT〕經(jīng)過(guò)中發(fā)揮抵抗腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移重要的作用[17].4.PTEN抑制腫瘤血管生成研究報(bào)道，PTEN通過(guò)PTEN/PI3K/AKT途徑、Ang/Tie-2體系、鏈接蛋白NHERF1途徑干涉腫瘤血管生成[18-21]以及影響內(nèi)皮細(xì)胞的周期，進(jìn)而影響其分化增殖，最終影響腫瘤血管生成[22].5.PTEN維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性PTEN基因純合性敲除的小鼠會(huì)在胚胎期死亡，而雜合性敲除的小鼠能夠成長(zhǎng)，但其外周免疫系統(tǒng)遭到毀壞，發(fā)生本身免疫性疾病[23].在T淋巴和B淋巴細(xì)胞特異性的PTEN缺陷的小鼠均會(huì)出現(xiàn)本身反響性，同時(shí)外周免疫耐受被毀壞[24].因而，PTEN在維護(hù)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性中發(fā)揮著重要的作用。PTEN與腫瘤的關(guān)系近年來(lái)研究表示清楚，PTEN在血液系統(tǒng)腫瘤、消化道腫瘤、泌尿道腫瘤、呼吸道腫瘤、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及生殖系統(tǒng)[25-32]等多種惡性腫瘤中表示出下降，其分子生物學(xué)基礎(chǔ)是PTEN基因的突變或雜合性缺失〔LOH〕[33].調(diào)控PTEN信號(hào)通路抗腫瘤的中藥1.單藥研究1.1中藥活性單體中藥單體是從中藥中提取的生物活性單體。近年來(lái)，對(duì)中藥單體抗腫瘤的分子機(jī)制研究比擬深切進(jìn)入，與西藥抗腫瘤相比，中藥單體取材方便，特異性高，對(duì)機(jī)體不良反響小，而且價(jià)格便宜。研究發(fā)現(xiàn)，中藥單體，如丹酚酸A和二氫青蒿素能通過(guò)抑制PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路可有效地抑制腫瘤細(xì)胞增殖[34-35];也有報(bào)道稱，冬凌草甲素和姜黃素可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，機(jī)制與PTEN/PI3K/AKT通路抑制有關(guān)[36-37];還有研究表示清楚，紫草素通過(guò)抑制PTEN/PI3K/AKT通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自噬，發(fā)揮抗癌效果[38].1.2中藥活性組分由于中藥是由多種成分組成的復(fù)雜體系，物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，口服用量大，療效差，限制了中藥制劑的發(fā)展。近年來(lái)，隨著對(duì)中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的深切進(jìn)入研究，當(dāng)代中藥制劑已經(jīng)進(jìn)入新的發(fā)展階段：以方和藥經(jīng)過(guò)分離精制純化成組分為特征，其研究對(duì)象從中藥粗提取物深化到組分層面[39].開發(fā)和利用中藥組分制劑治療惡性腫瘤已經(jīng)成為的中藥抗腫瘤研究的新方向。王笑娜[40]研究報(bào)道半枝蓮黃酮組分具有明顯的抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡的活性，其機(jī)制可能通過(guò)上調(diào)PTEN蛋白表示出，下調(diào)血管生成因子〔VEGF〕的表示出水平進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞遷移和阻斷腫瘤血管生成。王曉慧等[41]研究發(fā)現(xiàn)，蝎毒多肽組分抑制腫瘤細(xì)胞增殖，其作用機(jī)制可能與影響PTEN蛋白，VEGF和缺氧誘導(dǎo)因子-1〔HIF-1〕表示出而直接抑制細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期和抑制血管生成有關(guān)。2.復(fù)方研究2.1中藥古方及驗(yàn)方中藥復(fù)方在控制腫瘤增殖、減毒增效、預(yù)防復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存期和改善生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[42-45].很多中藥復(fù)方能通過(guò)PTEN通路直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)凋亡[46];也能通太多途徑、多層面對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[47];還能夠通過(guò)PTEN/PI3K/AKT/mTOR通路、PTEN/FAK通路、PTEN/MAPK通路等抑制抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和腫瘤血管構(gòu)成等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮其抗轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)作用[48-50].LiaoMJ等[51]研究發(fā)現(xiàn)，益氣方能顯著增加PTEN的蛋白表示出和顯著降低AKT磷酸化水平，結(jié)果顯示益氣方主要通過(guò)調(diào)控PTEN/PI3K/AKT通路影響乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展。2.2當(dāng)代中藥組分配伍傳統(tǒng)中醫(yī)藥由于缺乏對(duì)藥效物質(zhì)的微觀分析和質(zhì)量控制，因而，建立了中藥組分形式假講：方劑在病證結(jié)合、方證對(duì)應(yīng)、理法方藥一致的條件下，通太多組分作用在多靶點(diǎn)，融拮抗、補(bǔ)充、整合、調(diào)節(jié)等多種成效而起到治療作用[52].中藥組分配伍形式包括方劑組分配伍、單味藥組分配伍和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)組分配伍[53].這一假講為中醫(yī)藥抗腫瘤的治療提供了新的方向并獲得了積極的進(jìn)展。本課題組通過(guò)正交設(shè)計(jì)優(yōu)選出丹參-人參活性組分抗乳腺癌有效配伍[54],下一步研究丹參-人參活性組分對(duì)抑癌基因PTEN的mRNA和蛋白水平表示出情況，討論丹參-人參活性組分配伍抗腫瘤的分子機(jī)制。討論P(yáng)TEN作為第1個(gè)具有磷酸酶活性的抑癌基因，其調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移以及分化等信號(hào)通路的研究已獲得重要進(jìn)展。固然近年來(lái)通過(guò)PTEN信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤效果的單藥及復(fù)方制劑均有相關(guān)報(bào)道并獲得了初步的進(jìn)展，但當(dāng)前對(duì)于中藥調(diào)控PTEN的詳細(xì)方式及其分子機(jī)制仍不明確。研究表示清楚，調(diào)控PTEN基因表示出的因素包括DNA水平甲基化、轉(zhuǎn)錄水平、翻譯水平以及翻譯后水平調(diào)控等方面，對(duì)于中藥調(diào)控PTEN的詳細(xì)方式的研究能夠從以上4個(gè)水平進(jìn)行深切進(jìn)入討論，上述問(wèn)題的解決不僅能夠?qū)φf(shuō)明中醫(yī)藥調(diào)控PTEN的抑癌機(jī)制有重大意義，在臨床上更有助于對(duì)腫瘤的靶向治療。文獻(xiàn)研究表示清楚，PTEN在血液系統(tǒng)腫瘤、消化道腫瘤、泌尿道腫瘤、呼吸道腫瘤、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及生殖系統(tǒng)等多種惡性腫瘤中表示出下降，其分子生物學(xué)基礎(chǔ)是PTEN基因的突變或雜合性缺失。中醫(yī)藥治療能否能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞中PTEN基因的突變或雜合性缺失是中醫(yī)藥抗腫瘤分子機(jī)制研究的另一個(gè)突破點(diǎn)。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多基因調(diào)控的復(fù)雜經(jīng)過(guò)[55],而中醫(yī)藥治療腫瘤的特色在于強(qiáng)調(diào)辨證施治的整體觀念和復(fù)方配伍用藥，通太多種有效成份對(duì)人體多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的整合調(diào)節(jié)發(fā)揮作用，既符合人體多樣性的特點(diǎn)，又符合腫瘤多基因調(diào)控的復(fù)雜性，在發(fā)揮抗腫瘤作用同時(shí)，可增加放、化療療效，減少不良反響。在多數(shù)腫瘤中，采用中醫(yī)藥治療相結(jié)合的綜合治療，療效優(yōu)于單一的治療[56].然而，其發(fā)展的瓶頸制約點(diǎn)也在于此，由于傳統(tǒng)中藥及復(fù)方成分不明，機(jī)制不清，臨床療效無(wú)法評(píng)價(jià)，嚴(yán)重阻礙中醫(yī)藥的發(fā)展。近年來(lái)，方劑的組分配伍抗腫瘤研究為治療惡性腫瘤提供了新的契機(jī)[57-58].中藥組分配伍具有組分成分清楚、配伍有效、療效優(yōu)越的優(yōu)勢(shì)，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有廣泛的生物學(xué)作用，已經(jīng)成為中藥新藥研發(fā)的新方向和中醫(yī)方劑配伍理論的繼承與延伸。這種組合研究策略符合中醫(yī)特色和復(fù)方整體作用特點(diǎn)，為深入揭示中藥復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)奠定基礎(chǔ)。因而，基于PTEN信號(hào)通路抗腫瘤的中藥組分配伍研究具有良好的應(yīng)用前景，對(duì)于研發(fā)新一代抗腫瘤藥物提供了新的思路。參考文獻(xiàn)[1]JohnA,TuszynskiG.Theroleofmatrixmetalloproteinasesintumorangiogenesisandtumormetastasis.PatholOncolRes,2001,7〔1〕：14-23[2]BellonG,MartinyL,RobinetA.Matrixmetalloproteinasesandmatrikinesinangiogenesis.CritRevOncolHematol,2004,49〔3〕：203-220[3]CoussensLM,FingletonB,MatrisianLM.Matrixmetalloproteinaseinhibitorsandcancer:tri