2022兒童急性肝衰竭(全文)

2022兒童急性肝衰竭（全文）摘要兒童急性肝衰竭（pediatricacuteliverfailure，PALF）是一種嚴重且進展快速的臨床綜合征，可引起多器官功能衰竭及死亡。導致PALF的病因復雜且診斷困難，臨床表現(xiàn)多樣，因此臨床需結(jié)合患兒病史、查體，盡量明確病因，及早開展多學科綜合治療干預，積極控制并發(fā)癥，改善患兒預后。關(guān)鍵詞兒童急性肝衰竭（pediatricacuteliverfailure，PALF）是一種罕見、快速進展的臨床綜合征，發(fā)生機制尚不清楚；發(fā)病率雖然不高，但預后差、病死率高。早期有效的甄別、診斷及治療此病非常重要。定義及流行病學我國《肝衰竭診治指南（2018年版）》中將急性肝衰竭定義為急性起病，無基礎(chǔ)肝病史，2周內(nèi)出現(xiàn)以Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭［1］。鑒于兒童的特殊性，目前定義不再將肝性腦病作為診斷PALF必要條件，即無已知慢性肝病的患兒出現(xiàn)嚴重急性肝功能受損的多系統(tǒng)紊亂，伴或不伴與肝細胞壞死有關(guān)的腦?。黄渲?，急性起病的肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎或感染時間未知的乙型肝炎均包括在無已知的慢性肝病范疇內(nèi)［2］。國外通常定義為：（1）無慢性肝臟疾病基礎(chǔ)的兒童出現(xiàn)肝損害，并在臨床肝病發(fā)生8周內(nèi)出現(xiàn)嚴重肝功能障礙；（2）注射維生素K1無法糾正的凝血障礙；（3）凝血酶原時間（PT）＞20s或國際標準化比值（INR）＞2.0，患兒無肝性腦?。换虺霈F(xiàn)肝性腦病，PT＞15sINR＞1.5［3-5］。上述標準建立的出發(fā)點并非為明確診斷，而是為了評估患兒急性肝損傷是否有臨床惡化，以及可能造成死亡或需要肝移植的風險。PALF發(fā)病率相對較低。在美國PALF每年總體發(fā)病率為5.5/100萬，PALF在所有肝移植兒童中占10%～15%［6］。因為感染性肝炎發(fā)病的相對高發(fā)，PALF在發(fā)展中國家發(fā)病率比發(fā)達國家要高［7］。發(fā)病年齡上，PALF以嬰幼兒期，尤其是嬰兒期多見。病因PALF的具體病因大致可分為感染性、免疫性、代謝性和毒素或藥物相關(guān)等，且病因與年齡有一定關(guān)系。然而，在30%～50%的病例中，仍缺乏確定的肝損傷原因［3，8］。及早明確病因，對PALF治療和預后有非常重要的意義，仔細的病史詢問至關(guān)重要。PALF常見病因包括（1）感染性疾?。撼嘁姷牟《靖腥就猓部蔀槟摱狙Y、結(jié)核感染等。（2）代謝性疾?。捍x性肝病占PALF病例的28%～36%［9］。嬰幼兒期常見半乳糖血癥、酪氨酸血癥、尼曼-匹克、線粒體肝病、尿素循環(huán)障礙、先天性膽汁酸合成障礙等，在小嬰兒特別是新生兒一旦出現(xiàn)PALF的表現(xiàn)，首先要排除先天性遺傳代謝性疾病的可能。而年長兒中肝豆狀核變性是最常見的PALF的原因，且PALF常為肝豆狀核變性的首發(fā)癥狀［10］。（3）中毒：包括藥物性和毒物性因素。近年來我國藥物性肝損傷發(fā)病率逐年上升。4）免疫介導的疾病：包括自身免疫性肝炎或自身抗體陽性急性肝衰竭、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH），還有一些病因不明的表現(xiàn)為T細胞活化的肝炎。（5）血管性或缺血性疾病。（6）惡性腫瘤等侵襲性疾?。簝和卸嘁姙榘籽?、淋巴瘤引發(fā)PALF。臨床表現(xiàn)PALF的臨床表現(xiàn)因年齡和病因而異。具體可表現(xiàn)為（1）一般表現(xiàn)：新生兒及小嬰兒PALF臨床表現(xiàn)無特異性，僅表現(xiàn)為精神反應弱、喂養(yǎng)困難，多數(shù)患兒就診時已經(jīng)出現(xiàn)明顯黃疸；年長兒可有疲勞、乏力、惡心、腹痛、周期性發(fā)熱等非特異性前驅(qū)癥狀，繼而出現(xiàn)黃疸［11］。部分患兒亦可無黃疸表現(xiàn)，尤其是繼發(fā)于中毒和代謝性疾病出現(xiàn)的PALF。常見的體征包括肝大、脾大、腹腔積液和肢端水腫［12］。臨床癥狀的非特異性是PALF往往就診相對較晚的重要原因。（2）凝血功能障礙：皮膚瘀點、瘀斑、消化道或顱內(nèi)出血等，大出血常為致死直接原因。（3）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：肝性腦病在兒童表現(xiàn)不典型，多數(shù)患兒僅出現(xiàn)精神狀態(tài)的改變，很少出現(xiàn)典型的撲翼樣震顫、肝病性口臭，容易與其他疾病相混淆，且兒童肝性腦病進展迅速，很快進入昏迷期，更為臨床診斷增加了難度［13］。國外研究對年齡＜3歲患兒、及兒童到成人的肝性腦病進行分級［14］，詳見表1、2。（4）水電失衡：電解質(zhì)紊亂，包括低鉀、低鎂、低鈉（晚期持續(xù)低鈉提示細胞溶解壞死，預后不良），以及嚴重代謝性酸中毒、高乳酸血癥、低血糖。（5）其他系統(tǒng)功能紊亂：肝腎綜合征、肝肺綜合征、細菌和真菌感染。輔助檢查一旦診斷PALF，任何年齡段兒童需完善以下實驗室檢查以評估病情。（1）評估肝功能：凝血酶原時間/國際標準化（PT/INR）比值、膽紅素、總蛋白和白蛋白、血氨、血糖等；（2）評估肝損傷程度：ALT、AST、GGT、鐵蛋白等；（3）評價多系統(tǒng)功能：血糖、電解質(zhì)、尿素氮、肌酐、全血細胞計數(shù)（包括血小板）、淀粉酶、脂肪酶等。并根據(jù)病情動態(tài)監(jiān)測病情及實驗室檢查指標，同時可根據(jù)年齡選擇相應的實驗室檢查以明確病因。PALF患兒行血清學檢查突出表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶異常和凝血功能障礙。血清總膽紅素一般均超過171.0mmol/L，平均每天增長17.1mmol/L或更多，以直接膽紅素升高為主。轉(zhuǎn)氨酶升高程度與肝損傷程度不平行，重癥肝病呈“酶膽分離”，ALT/AST比值減低提示肝細胞嚴重壞死，預后不良。急性肝衰竭時凝血因子活性減低，凝血活動度明顯下降。PT延長或凝血酶原活動度下降，對診斷及估計預后有重要意義，輕癥凝血酶原活動度低于60%，重癥常低于40%，示預后不良。另外，V因子是減低最遲的指標，隨著病情的加重Ⅴ因子逐漸減低15］。此外，PALF會表現(xiàn)低血糖和血氨明顯升高，75μmol/L的氨濃度是一個重要的閾值，特別是血氨＞200μmol/L則與腦疝發(fā)生密切相關(guān)［16］。前白蛋白測定可早期反映肝衰竭，在患兒血中濃度下降出現(xiàn)較早，若持續(xù)低水平并日漸下降，則預后不良。甲胎蛋白數(shù)值由陰性轉(zhuǎn)為陽性，濃度逐漸升高，表明有肝細胞再生，預后良好。急性肝衰竭也可引起血清降鈣素原（PCT）水平升高。腹部超聲、CT等有助于急性肝衰竭的診斷。腦電圖有助于早期發(fā)現(xiàn)肝性腦病。肝臟病理活檢有助于明確急性肝衰竭的病因，但考慮肝衰竭期取材限制及穿刺活檢高出血風險等因素，目前許多學者不建議對急性肝衰竭患兒進行肝活檢［2］。治療PALF一旦診斷需要多學科密切配合治療。雖然特定的病因可能需要更精確、有針對性的治療，但PALF中常見的共病需要綜合治療干預。5.1一般支持治療積極控制原發(fā)病，臥床休息、加強監(jiān)護，調(diào)整飲食（包括高碳水化合物、低脂、適量蛋白、豐富維生素飲食）、保證熱卡，維持水、電解質(zhì)平衡，積極糾正低白蛋白血癥等。5.2對癥治療（1）保肝藥物：推薦應用抗炎護肝藥物、肝細胞膜保護劑、解毒保肝藥物、利膽藥物及降血氨藥物。雙環(huán)醇及復方甘草酸苷應在ALT、AST恢復正常后再鞏固應用4～12周并逐漸減量為妥。（2）改善腸道微生態(tài)；（3）免疫調(diào)節(jié)劑的應用：腎上腺皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應用尚存在不同意見。胸腺肽α1單獨或聯(lián)合烏司他丁治療肝病合并感染患者可能有助于降低28d病死率，此種情況建議早期應用［1］。5.3病因治療EB病毒等皰疹病毒感染可使用阿昔洛韋治療；對乙酰氨基酚中毒可使用N-乙酰半胱氨酸；明確或懷疑毒蕈中毒可使用青霉素G、水飛薊素；自身免疫性肝炎可使用糖皮質(zhì)激素治療；代謝性疾病可根據(jù)病因調(diào)整飲食，比如半乳糖血癥選擇無乳糖飲食，Citrin缺陷采用無乳糖配方粉喂養(yǎng)，肝豆狀核變性應避免含銅豐富食物、祛銅治療，糖原累積癥可口服生玉米淀粉，果糖不耐受患兒禁食果糖，酪氨酸血癥選擇低酪氨酸飲食等。5.4并發(fā)癥治療5.4.1肝性腦病和高氨血癥（1）控制誘因：敗血癥、休克或低血壓、消化道出血、腎衰竭、電解質(zhì)失衡等。（2）降低血氨：乳果糖通便治療、腸道去菌化、增加支鏈氨基酸都可降低血氨，維持腸道酸性環(huán)境減少氨吸收。但嚴重肝功能衰竭患者可選擇連續(xù)性高通量血液凈化治療。（3）減少蛋白質(zhì)攝入。（4）經(jīng)驗性抗感染治療。（5）藥物治療：如天冬氨酸-鳥氨酸等，但是對兒童使用效果不明。5.4.2顱內(nèi)壓升高可予20%甘露醇0.5～1.0g/kg靜脈點滴、3%高滲鹽水、袢利尿劑及白蛋白對癥處理，血鈉維持在145～155mmol/L可能改善顱內(nèi)高壓，但應避免持續(xù)的高鈉血癥。除此以外，亞低溫治療，短暫的過度通氣也利于降低顱壓。5.4.3凝血功能障礙無明顯出血傾向時，常規(guī)予維生素K、質(zhì)子泵抑制劑預防出血。治療時若大量輸注血漿會掩蓋PALF的INR趨勢，故不建議用新鮮的冷凍血漿或血小板來預防性糾正凝血異常，建議在活動性出血或進行侵襲性操作時，輸注血漿及凝血因子［17］。在治療低纖維蛋白原血癥時可輸注冷沉淀。5.4.4急性腎損傷糾正低血容量，避免過度利尿，避免使用腎毒性藥物，及時連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）。5.4.5感染早期應用肝腎毒性小的廣譜抗生素，盡量避免使用糖皮質(zhì)激素。5.4.6心血管功能障礙積極擴容以保證血容量，擴容無效后，應立即使用升壓藥物治療。5.5人工肝支持治療人工肝支持系統(tǒng)（artificialliversupportsystem，ALSS）是治PALF的有效方法之一，可暫時替代衰竭肝臟的部分功能，為肝細胞再生和肝功能恢復創(chuàng)造條件，或等待機會進行肝移植。人工肝技術(shù)分為非生物型人工肝、生物型人工肝和混合型人工肝。非生物型人工肝包括血液灌流、血漿吸附和血漿置換等，血漿置換為國內(nèi)外兒童常用模式。5.6肝移植和肝細胞移植肝移植是治療各種原因所致的中晚期肝功能衰竭的最有效方法之一，適用于積極內(nèi)科綜合治療和（或）人工肝治療后病情仍無逆轉(zhuǎn)者。暴發(fā)性肝衰竭應及時聯(lián)系兒童肝移植中心進行多學科評估，并在暴發(fā)性肝衰竭的病因明確后充分評估肝移植的必要性及是否存在肝移植的禁忌證，可考慮使用肝損傷單元（liverinjuryunits，LIU）評分系統(tǒng)指導手術(shù)時機的選擇［18］。肝細胞移植目前在急性肝衰竭患者中應用還處于試驗階段。預后PALF的預后取決于病因、年齡和并發(fā)癥的程度。發(fā)病年齡小，病程中發(fā)生急性呼吸衰竭、急性腎衰竭和腦水腫等并發(fā)癥，則死亡風