醫(yī)學藥物臨床試驗質量管理規(guī)范專題培訓課件

藥物臨床試驗質量管理規(guī)范藥物臨床試驗質量管理規(guī)范1內容概要一.概念簡介二.赫爾辛基宣言三.倫理委員會四.臨床試驗概論五.臨床藥物試驗內容概要2

GCP的概念（一）GCP(GoodClinicalPractice):藥物臨床試驗質量管理規(guī)范。（二）GCP的目的：保證臨床試驗過程的規(guī)范，結果科學可靠，保護受試者的權利并保障其安全。（三）我國于1999年9月1日頒布《藥品臨床試驗管理規(guī)范》，2003年9月1日再次修訂《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》。

GCP的概念3

SOP的概念（一）SOP（StandardOperatingProcedure）：標準操作規(guī)范。（二）SOP分類：制度類，設計規(guī)范類，工作程序類，儀器類四類。SOP的概念4相關英文縮寫的含義PI主要研究者AE不良事件ADR不良反應FAS全數(shù)據(jù)集Itt全數(shù)據(jù)集PP符合方案數(shù)據(jù)集SS安全數(shù)據(jù)集monitor監(jiān)查員Sponsor申辦者相關英文縮寫的含義5

赫爾辛基宣言（一）赫爾辛基宣言共修訂了5次，第一次在1964年6月在芬蘭的赫爾辛基召開第十八屆世界醫(yī)學大會通過。最后一次2000年10月在蘇格蘭的愛丁堡召開第五十二屆世界醫(yī)學大會修訂。（二）赫爾辛基宣言：公正，尊重人權，力求使受試者最大程度受益，盡可能避免傷害。赫6

倫理委員會（一）倫理委員會的職責：保護受試者的權利。（二）倫理委員會的組成和工作應相對獨立，有醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務人員組成。一般應5人以上，單數(shù)，須有女士參加。（三）召開倫理委員會時，申辦者需向倫理委員會提交以下材料：

7

1.SDA（國家食品藥品監(jiān)督管理局）批件

2.臨床前藥檢報告

3.知情同意書

4.試驗方案

5.CRF表

6.參加試驗的研究者名單倫理委員會所有會議及決議應有書面記錄，記錄保存至臨床試驗結束后五年。試驗方案經(jīng)倫理委員會審議批準后方能實施。

1.SDA（國家食品藥品監(jiān)督管理局）批件8（四）倫理委員會簽發(fā)的書面意見：

1.同意

2.作必要的修改后同意

3.不同意

4.終止或暫停已批準的試驗試驗方案的任何修改均應經(jīng)倫理委員會批準后方能實施。試驗中發(fā)生任何嚴重不良事件均應向倫理委員會報告。試驗結束后試驗結果，總結報告要向倫理委員會報告。（四）倫理委員會簽發(fā)的書面意見：9臨床試驗概論（一）臨床試驗方案內容

前言，方案設計依據(jù)，試驗目的及背景，知情同意書，病例選擇，試驗方法，觀察項目，中止和撤出臨床試驗標準，療效標準，安全性評價標準，不良事件的記錄與報告方法，質量控制與保證，臨床資料收集和統(tǒng)計方法，揭盲和數(shù)據(jù)處理，資料總結，臨床試驗進度與完成時間，參加臨床試驗單位等。臨床試驗概論10（二）知情同意書患者參加試驗前必須簽署知情同意書，知情同意書主要內容分知情和同意兩部分。知情同意書向患者告知的內容：

1.臨床試驗的目的與意義；

2.試驗藥與對照藥的治療作用；

3.可能發(fā)生哪些不良反應；

4.實驗方法，受試者可能隨機進入試驗藥組或對照藥組；

（二）知情同意書11

5.試驗過程中可能對受試者有些不方便或不舒服；

6.受試者參加試驗完全是自愿的，在試驗的任何階段有權隨時退出而不會受到歧視和報復；

7.參加試驗的個人資料均屬保密。5.試驗過程中可能對受試者有些不方便或不舒服12（三）臨床試驗設計

1.臨床試驗類型：等效試驗，優(yōu)效試驗，非劣效試驗。

（1）優(yōu)效性試驗：空白對照，試驗組優(yōu)于對照組。

（2）等效性試驗：生物等效性試驗，如仿制進口藥，生物利用度相同。

（3）非劣效性試驗：療效不差于對照藥，包括等效和優(yōu)效。（三）臨床試驗設計13

2.臨床試驗設計原則：隨機，對照，重復（盲法）。

（1）隨機的目的是使兩組均衡，排除偏移。

（2）對照的目的是確認試驗性措施在試驗過程中的真實效應。

（3）重復的目的是符合統(tǒng)計學要求的例數(shù)。

3.臨床試驗對照類型：隨機對照，單盲對照，雙盲對照，陽性藥對照，空白對照，雙盲雙模擬對照。2.臨床試驗設計原則：隨機，對照，重復（盲法）。14

4.選取對照藥的原則：二同一倫理，即功能主治相同，劑型相同，符合倫理。

（1）陽性對照符合倫理，了解相對療效作用。

（2）空白對照劑型易作，了解絕對療效作用，不符合倫理。4.選取對照藥的原則：二同一倫理，即功能主治相同，15（四）盲法設計

1.根據(jù)藥物的功能主治，劑型，試驗期等，采用單，雙盲法。

（1）單盲：只有研究者了解分組情況，研究對象不知道自己是試驗組還是對照組。

（2）雙盲：在實施試驗方案時，給予不同組別受試者的不同藥物，研究者和受試者雙方都不知道。（四）盲法設計16

2.揭盲：

（1）一級揭盲：試驗資料全部錄入并鎖定、后，有保存盲底的工作人員進行第一次揭盲，分出A，B組。

（2）二級揭盲：一級揭盲后，完成統(tǒng)計學分析后，再由研究單位和申辦者進行第二次揭盲，明確試驗組和對照組，所有過程均由見證人。

2.揭盲：17

3.緊急破盲發(fā)生嚴重不良事件，主要研究者認為有必要打開應急信件，查明所服藥物的種類，給與相應的處理，同時通知監(jiān)查員，研究者填寫《嚴重不良事件報告表》，在24小時內分別向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司，安全監(jiān)管司，省食品藥品監(jiān)督管理局，申辦者和倫理委員會報告。研究者應在病例報告表上詳細記錄揭盲的理由，日期，并簽字。3.緊急破盲18（五）實驗的相關標準

1.退出標準：包括脫落標準與剔除標準。

（1）脫落標準：病人主動退出·病人自動退出試驗；·出現(xiàn)嚴重不良反應者；·試驗過程中出現(xiàn)嚴重的其他并發(fā)疾病者。

（2）剔除標準：醫(yī)生決定取舍·患者未按規(guī)定服藥，或未按時來復診；

（五）實驗的相關標準19·患者依從性差，加服其他功能相似藥物，無法判定療效者；·最終診斷不符合納入標準者或納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準者。

2.結束試驗的標準：完成所有病例的觀察。

3.中止標準：一般由藥檢部門提出，在藥物出現(xiàn)嚴重不良反應或申辦者資金缺乏時提出?！せ颊咭缽男圆?，加服其他功能相似藥物，無20（六）不良事件

1.概念：受試者接受試驗藥物后出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學事件，不一定與所用藥物有因果關系。

2.判斷不良反應的方法：五級分類法

（1）不良事件出現(xiàn)的時間與用藥時間吻合

（2）不良事件與該藥的已知不良反應有關

（3）不良事件不能用其他原因解釋

（4）不良事件在停藥后消失

（5）不良事件在給藥后再現(xiàn)（六）不良事件21

3.不良事件與試驗藥物關系的判斷標準：

（1）肯定：同時符合上述1~5條標準。

（2）很可能：同時符合上述1~4條標準。

（3）可能：同時符合上述1~2條標準。

（4）可疑：同時符合上述1條標準。

（5）不可能：以上5條標準都不符合。3.不良事件與試驗藥物關系的判斷標準：224.不良事件的程度：輕，中，重三級。（1）輕度：可以忍受的癥狀和體征，不需要特別處理。（2）中度：難以忍受癥狀或體征引起不適，影響日常活動。（3）重度：癥狀嚴重，危及病人生命，致殘或致死，需立即停藥或緊急處理。4.不良事件的程度：輕，中，重三級。23

5.不良事件的記錄對試驗期間出現(xiàn)的不良事件，應將其癥狀、程度、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、處理措施、經(jīng)過等記錄于《不良事件記錄表》，在綜合考慮合并癥、合并用藥基礎上，評價其與試驗藥物的相關性，作出詳細記錄。5.不良事件的記錄24

6.不良反應的處理措施

（1）研究者可根據(jù)病情采取必要的處理措施，如調整劑量、暫時中斷用藥等。

（2）追蹤觀察至正?；蚧菊?，隨訪的方式可以根據(jù)不良反應的輕重，選擇住院、門診、家訪、電話、通訊等多種方式。6.不良反應的處理措施25

7.嚴重不良事件的報告程序

（1）主要研究者立即對受試者采用應當?shù)谋Ｗo。

（2）填寫《嚴重不良事件報告表》

（3）24小時內報告國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司、安全監(jiān)管司、省級食品藥品監(jiān)督管理局、申辦者和倫理委員會。

（4）研究者應在原始資料中記錄何時、以何種方式、向誰報告了嚴重不良事件，并在報告上簽名，注明日期。7.嚴重不良事件的報告程序26（七）不同數(shù)據(jù)集的定義

1.全數(shù)據(jù)集（ITT）:根據(jù)意向性分析的原則，以最小的和最合理方法剔除受試者，本數(shù)據(jù)集包括了除未發(fā)出藥物的所有受試者。

2.符合方案數(shù)據(jù)集(PP)：所有按方案并符合以下條件的構成符合方案數(shù)據(jù)集人群：

（1）依從性在80%--120%之間者；（2）試驗期間未服禁用藥物；

（3）符合入選標準不具有任何一項排除標準。（七）不同數(shù)據(jù)集的定義27

3.安全數(shù)據(jù)集（SS）：包括了所有至少接受一次治療的受試者。（八）脫落病例1.概念：填寫了知情同意書并篩選合格進入臨床試驗但沒有完成臨床試驗全程的觀察的病例

2.脫落的原因：可能因為不良事件、患者失訪、缺乏療效、患者主動撤回知情同意書等。

3.脫落病例的處理：按規(guī)定填寫病例報告表，按正常程序上報。3.安全數(shù)據(jù)集（SS）：包括了所有至少接受一次28

（九）實驗資料的保存1.歸檔資料需保存5年。2.保證各種數(shù)據(jù)的溯源性：保存各種實驗室記錄（電腦記錄，記錄本）3年。（九）實驗資料的保存29臨床藥物研究（一）新藥的臨床研究過程

1.人體藥理學研究；

2.治療作用探索性研究；

3.治療作用驗證性研究；

4.治療應用研究：改進收益風險評價；發(fā)現(xiàn)罕見不良反應；改變推薦劑量；增加功能主治等。臨床藥物研究30（二）分發(fā)試驗藥品口服，注射劑按服藥卡上要求，按時、按量，送藥到病床前，親自看著病人服藥，并檢查病人口腔。（三）剩余藥物的處理按領藥的反順序逐級上繳，并作出記錄（藥名藥物數(shù)量簽名日期）。（二）分發(fā)試驗藥品31（四）確定觀察時點（訪視點）根據(jù)藥物的性質、疾病的性質、藥物的起效時間等。（五）藥物臨床試驗安全性指標血、糞、尿常規(guī)；肝功能腎功能；心電圖；（六）判斷藥物臨床試驗室異常指標結合病情，綜合判斷，及時復查。（四）確定觀察時點（訪視點）32

（七）藥物臨床試驗的分期

1.Ⅰ期：藥代動力學和耐受性試驗（生物等效性試驗）。2.Ⅱ期：探索性試驗。

3.Ⅲ期：驗證性試驗。

4.Ⅳ期：新藥上市后的監(jiān)測重點觀察特殊人群對藥物的反應和罕見不良反應。包括安全性研究，藥物相互作用研究（合理化），流行病學研究。（七）藥物臨床試驗的分期33（八）藥物不良反應的類型

1.A型:由于藥物的藥理作用增強所致，可以預測，與劑量有關。

2.B型:與藥理作用完全無關的異常反應，很難預測，有藥物異常性和受試者異常性兩種，中藥多屬于此，如木通等。

3.C型:發(fā)生在長期用藥后，潛伏期長，沒有清晰的時間聯(lián)系，難以預測，機制不清。（八）藥物不良反應的類型34謝謝！醫(yī)學藥物臨床試驗質量管理規(guī)范專題培訓課件35藥物臨床試驗質量管理規(guī)范藥物臨床試驗質量管理規(guī)范36內容概要一.概念簡介二.赫爾辛基宣言三.倫理委員會四.臨床試驗概論五.臨床藥物試驗內容概要37

GCP的概念（一）GCP(GoodClinicalPractice):藥物臨床試驗質量管理規(guī)范。（二）GCP的目的：保證臨床試驗過程的規(guī)范，結果科學可靠，保護受試者的權利并保障其安全。（三）我國于1999年9月1日頒布《藥品臨床試驗管理規(guī)范》，2003年9月1日再次修訂《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》。

GCP的概念38

SOP的概念（一）SOP（StandardOperatingProcedure）：標準操作規(guī)范。（二）SOP分類：制度類，設計規(guī)范類，工作程序類，儀器類四類。SOP的概念39相關英文縮寫的含義PI主要研究者AE不良事件ADR不良反應FAS全數(shù)據(jù)集Itt全數(shù)據(jù)集PP符合方案數(shù)據(jù)集SS安全數(shù)據(jù)集monitor監(jiān)查員Sponsor申辦者相關英文縮寫的含義40

赫爾辛基宣言（一）赫爾辛基宣言共修訂了5次，第一次在1964年6月在芬蘭的赫爾辛基召開第十八屆世界醫(yī)學大會通過。最后一次2000年10月在蘇格蘭的愛丁堡召開第五十二屆世界醫(yī)學大會修訂。（二）赫爾辛基宣言：公正，尊重人權，力求使受試者最大程度受益，盡可能避免傷害。赫41

倫理委員會（一）倫理委員會的職責：保護受試者的權利。（二）倫理委員會的組成和工作應相對獨立，有醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務人員組成。一般應5人以上，單數(shù)，須有女士參加。（三）召開倫理委員會時，申辦者需向倫理委員會提交以下材料：

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1.SDA（國家食品藥品監(jiān)督管理局）批件

2.臨床前藥檢報告

3.知情同意書

4.試驗方案

5.CRF表

6.參加試驗的研究者名單倫理委員會所有會議及決議應有書面記錄，記錄保存至臨床試驗結束后五年。試驗方案經(jīng)倫理委員會審議批準后方能實施。

1.SDA（國家食品藥品監(jiān)督管理局）批件43（四）倫理委員會簽發(fā)的書面意見：

1.同意

2.作必要的修改后同意

3.不同意

4.終止或暫停已批準的試驗試驗方案的任何修改均應經(jīng)倫理委員會批準后方能實施。試驗中發(fā)生任何嚴重不良事件均應向倫理委員會報告。試驗結束后試驗結果，總結報告要向倫理委員會報告。（四）倫理委員會簽發(fā)的書面意見：44臨床試驗概論（一）臨床試驗方案內容

前言，方案設計依據(jù)，試驗目的及背景，知情同意書，病例選擇，試驗方法，觀察項目，中止和撤出臨床試驗標準，療效標準，安全性評價標準，不良事件的記錄與報告方法，質量控制與保證，臨床資料收集和統(tǒng)計方法，揭盲和數(shù)據(jù)處理，資料總結，臨床試驗進度與完成時間，參加臨床試驗單位等。臨床試驗概論45（二）知情同意書患者參加試驗前必須簽署知情同意書，知情同意書主要內容分知情和同意兩部分。知情同意書向患者告知的內容：

1.臨床試驗的目的與意義；

2.試驗藥與對照藥的治療作用；

3.可能發(fā)生哪些不良反應；

4.實驗方法，受試者可能隨機進入試驗藥組或對照藥組；

（二）知情同意書46

5.試驗過程中可能對受試者有些不方便或不舒服；

6.受試者參加試驗完全是自愿的，在試驗的任何階段有權隨時退出而不會受到歧視和報復；

7.參加試驗的個人資料均屬保密。5.試驗過程中可能對受試者有些不方便或不舒服47（三）臨床試驗設計

1.臨床試驗類型：等效試驗，優(yōu)效試驗，非劣效試驗。

（1）優(yōu)效性試驗：空白對照，試驗組優(yōu)于對照組。

（2）等效性試驗：生物等效性試驗，如仿制進口藥，生物利用度相同。

（3）非劣效性試驗：療效不差于對照藥，包括等效和優(yōu)效。（三）臨床試驗設計48

2.臨床試驗設計原則：隨機，對照，重復（盲法）。

（1）隨機的目的是使兩組均衡，排除偏移。

（2）對照的目的是確認試驗性措施在試驗過程中的真實效應。

（3）重復的目的是符合統(tǒng)計學要求的例數(shù)。

3.臨床試驗對照類型：隨機對照，單盲對照，雙盲對照，陽性藥對照，空白對照，雙盲雙模擬對照。2.臨床試驗設計原則：隨機，對照，重復（盲法）。49

4.選取對照藥的原則：二同一倫理，即功能主治相同，劑型相同，符合倫理。

（1）陽性對照符合倫理，了解相對療效作用。

（2）空白對照劑型易作，了解絕對療效作用，不符合倫理。4.選取對照藥的原則：二同一倫理，即功能主治相同，50（四）盲法設計

1.根據(jù)藥物的功能主治，劑型，試驗期等，采用單，雙盲法。

（1）單盲：只有研究者了解分組情況，研究對象不知道自己是試驗組還是對照組。

（2）雙盲：在實施試驗方案時，給予不同組別受試者的不同藥物，研究者和受試者雙方都不知道。（四）盲法設計51

2.揭盲：

（1）一級揭盲：試驗資料全部錄入并鎖定、后，有保存盲底的工作人員進行第一次揭盲，分出A，B組。

（2）二級揭盲：一級揭盲后，完成統(tǒng)計學分析后，再由研究單位和申辦者進行第二次揭盲，明確試驗組和對照組，所有過程均由見證人。

2.揭盲：52

3.緊急破盲發(fā)生嚴重不良事件，主要研究者認為有必要打開應急信件，查明所服藥物的種類，給與相應的處理，同時通知監(jiān)查員，研究者填寫《嚴重不良事件報告表》，在24小時內分別向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司，安全監(jiān)管司，省食品藥品監(jiān)督管理局，申辦者和倫理委員會報告。研究者應在病例報告表上詳細記錄揭盲的理由，日期，并簽字。3.緊急破盲53（五）實驗的相關標準

1.退出標準：包括脫落標準與剔除標準。

（1）脫落標準：病人主動退出·病人自動退出試驗；·出現(xiàn)嚴重不良反應者；·試驗過程中出現(xiàn)嚴重的其他并發(fā)疾病者。

（2）剔除標準：醫(yī)生決定取舍·患者未按規(guī)定服藥，或未按時來復診；

（五）實驗的相關標準54·患者依從性差，加服其他功能相似藥物，無法判定療效者；·最終診斷不符合納入標準者或納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準者。

2.結束試驗的標準：完成所有病例的觀察。

3.中止標準：一般由藥檢部門提出，在藥物出現(xiàn)嚴重不良反應或申辦者資金缺乏時提出?！せ颊咭缽男圆?，加服其他功能相似藥物，無55（六）不良事件

1.概念：受試者接受試驗藥物后出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學事件，不一定與所用藥物有因果關系。

2.判斷不良反應的方法：五級分類法

（1）不良事件出現(xiàn)的時間與用藥時間吻合

（2）不良事件與該藥的已知不良反應有關

（3）不良事件不能用其他原因解釋

（4）不良事件在停藥后消失

（5）不良事件在給藥后再現(xiàn)（六）不良事件56

3.不良事件與試驗藥物關系的判斷標準：

（1）肯定：同時符合上述1~5條標準。

（2）很可能：同時符合上述1~4條標準。

（3）可能：同時符合上述1~2條標準。

（4）可疑：同時符合上述1條標準。

（5）不可能：以上5條標準都不符合。3.不良事件與試驗藥物關系的判斷標準：574.不良事件的程度：輕，中，重三級。（1）輕度：可以忍受的癥狀和體征，不需要特別處理。（2）中度：難以忍受癥狀或體征引起不適，影響日?；顒?。（3）重度：癥狀嚴重，危及病人生命，致殘或致死，需立即停藥或緊急處理。4.不良事件的程度：輕，中，重三級。58

5.不良事件的記錄對試驗期間出現(xiàn)的不良事件，應將其癥狀、程度、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、處理措施、經(jīng)過等記錄于《不良事件記錄表》，在綜合考慮合并癥、合并用藥基礎上，評價其與試驗藥物的相關性，作出詳細記錄。5.不良事件的記錄59

6.不良反應的處理措施

（1）研究者可根據(jù)病情采取必要的處理措施，如調整劑量、暫時中斷用藥等。

（2）追蹤觀察至正?；蚧菊?，隨訪的方式可以根據(jù)不良反應的輕重，選擇住院、門診、家訪、電話、通訊等多種方式。6.不良反應的處理措施60

7.嚴重不良事件的報告程序

（1）主要研究者立即對受試者采用應當?shù)谋Ｗo。

（2）填寫《嚴重不良事件報告表》

（3）24小時內報告國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司、安全監(jiān)管司、省級食品藥品監(jiān)督管理局、申辦者和倫理委員會。

（4）研究者應在原始資料中記錄何時、以何種方式、向誰報告了嚴重不良事件，并在報告上簽名，注明日期。7.嚴重不良事件的報告程序61（七）不同數(shù)據(jù)集的定義

1.全數(shù)據(jù)集（ITT）:根據(jù)意向性分析的原則，以最小的和最合理方法剔除受試者，本數(shù)據(jù)集包括了除未發(fā)出藥物的所有受試者。

2.符合方案數(shù)據(jù)集(PP)：所有按方案并符合以下條件的構成符合方案數(shù)據(jù)集人群：