小分子多肽應(yīng)用研究現(xiàn)狀與展望,醫(yī)學(xué)工程論文

小分子多肽應(yīng)用研究現(xiàn)在狀況與展望,醫(yī)學(xué)工程論文摘要：放射性藥物是核科學(xué)技術(shù)在醫(yī)學(xué)應(yīng)用上的重要基石之一。我們國(guó)家放射性藥物臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究較國(guó)外發(fā)展較為滯后,且本身存在一定問題,研發(fā)具有我們國(guó)家自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)并具有臨床應(yīng)用前景的新型放射性藥物勢(shì)在必行。本文回首了我們國(guó)家放射性藥物的應(yīng)用現(xiàn)在狀況,通過(guò)橫向比擬和縱向分析我們國(guó)家放射性藥物發(fā)展的潛在共性問題,結(jié)合當(dāng)下小分子多肽放射性藥物應(yīng)用研究呈不同程度持續(xù)推進(jìn)的臨床轉(zhuǎn)化工作,針對(duì)存在問題深層次分析,并提出了研發(fā)具有應(yīng)用前景和臨床轉(zhuǎn)化的新型診治放射性藥物的重要性和必要性。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：放射性藥物;創(chuàng)新;臨床轉(zhuǎn)化;分子探針;Abstract：Radiopharmaceuticalsareoneoftheimportantcornerstonesofnuclearscienceandtechnologyinmedicalapplication.TheresearchonclinicaltransformationandapplicationofradiopharmaceuticalsinChinalagsbehindthatinforeigncountries,andtherearesomeproblemsinourcountry.Itisimperativetodevelopnewradiopharmaceuticalswithindependentintellectualpropertyrightsandclinicalapplicationprospects.ThispaperreviewsthecurrentsituationoftheapplicationofradiopharmaceuticalsinChina,analyzesthepotentialcommonproblemsinthedevelopmentofradiopharmaceuticalsinChinathroughhorizontalcomparisonandverticalanalysis,andincombinationwiththecurrentclinicaltransformationofsmallmolecularpeptideradiopharmaceuticalsapplicationresearch,whichhasbeencontinuouslypromotedinvaryingdegrees,thispaperanalyzestheexistingproblemsindepth,andputsforwardtheresearchanddevelopmentofnewradiopharmaceuticalswithapplicationprospectsandclinicaltransformationimportanceandnecessity.Keyword：radiopharmaceuticals;innovation;clinicaltransformation;molecularprobes;核醫(yī)學(xué)放射性核素顯像和治療是以核素示蹤技術(shù)為基礎(chǔ),華而不實(shí)核素顯像和功能檢測(cè)是以放射性濃度為重建變量,以組織吸收功能的差異作為診斷根據(jù);核素治療是通過(guò)高度選擇性聚集在病變部位的放射性核素或其標(biāo)記化合物所發(fā)射出的射程很短的核射線、通過(guò)核輻射對(duì)病變部位進(jìn)行內(nèi)照射治療。放射性藥物是核醫(yī)學(xué)重要基石,尤其正電子放射性藥物的研發(fā)對(duì)推動(dòng)多模態(tài)跨尺度生物醫(yī)學(xué)分子成像(正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)和PET/核磁共振(MR))技術(shù)的發(fā)展和知足臨床應(yīng)用需求至關(guān)重要[1]。核醫(yī)學(xué)的可持續(xù)、穩(wěn)定性發(fā)展有賴于新型放射性藥物的研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究[2]。因而,研發(fā)具有我們國(guó)家自主知識(shí)產(chǎn)權(quán),并具有應(yīng)用前景和臨床轉(zhuǎn)化的新型診治放射性藥物具有重要意義。1、概述以放射性核素及其標(biāo)記化合物為基礎(chǔ),利用核素示蹤技術(shù)原理將核科學(xué)技術(shù)應(yīng)用于臨床疾病的研究、診斷和治療,構(gòu)成了當(dāng)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要分支核醫(yī)學(xué)[3,4]。放射性藥物是指用于臨床診斷和治療的一類藥物,一般由放射性核素和其標(biāo)記藥物組成[5]。一般而言,放射性藥物可分為體內(nèi)放射性藥物和體外放射性藥物,前者又可分為診斷用放射性藥物和治療用放射性藥物,體外放射性藥物主要是指放射免疫分析檢測(cè)試劑藥盒,當(dāng)前已被廣泛用于腫瘤的診斷與治療、心血管與神經(jīng)精神疾病的診斷與預(yù)后評(píng)估。放射性藥物的臨床應(yīng)用廣泛,藥物創(chuàng)新的研發(fā)具有重大意義。放射性藥物是核醫(yī)學(xué)的靈魂,可想而知,沒有或短缺放射性藥物,核醫(yī)學(xué)將難以生存發(fā)展。2021版國(guó)家藥典二部收載放射性藥品30種,華而不實(shí)24種為放射性藥品制劑(99Tcm藥品10種,131I和32P藥品各3種,51Cr、125I、133Xe、153Sm、201Tl藥品各1種,18F-FDG正電子放射性藥品僅1種,治療藥物來(lái)昔決南釤[153Sm]注射液和氯化鍶[89Sr]注射液各1種);6種為放射性配套藥盒[6]。能夠看出放射性藥物發(fā)展非常滯后,放射性藥物品種少,應(yīng)用范圍限制,大大束縛了我們國(guó)家核醫(yī)學(xué)發(fā)展。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)放射性藥品數(shù)量為57個(gè),華而不實(shí)2000年至2008年1月新增了17個(gè);中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)已批準(zhǔn)放射性藥品30個(gè),臨床常用藥品僅17個(gè),2000年至2008年1月新增僅2個(gè)。這些數(shù)據(jù)講明了放射性藥物研發(fā)與中國(guó)核醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展及臨床需求不相適應(yīng)。比方131I-間碘芐胍即便其臨床價(jià)值已得到肯定,同時(shí)內(nèi)分泌科醫(yī)師一致呼吁開展131I-間碘芐胍臨床應(yīng)用,但該藥物仍未獲得臨床治療認(rèn)證批號(hào)。為了保證臨床急需用藥,參考美國(guó)藥典主要收載的正電子放射性藥品,并結(jié)合各醫(yī)療機(jī)構(gòu)研發(fā)的新型放射性藥物臨床應(yīng)用研究結(jié)果和報(bào)送當(dāng)?shù)谾DA審批或備案狀況,2021版中國(guó)臨床用藥需知[7]拓展了放射性藥物品種,刊載了單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)放射性藥物21種(包括99Tcm-奧曲肽等),PET正電子放射性藥物20種(包括18F-氟化鈉、18F-左旋多巴(18F-L-DOPA)、18F-胸腺嘧啶脫氧核苷(18F-FLT)、18F-AV45、18F-N-(3-氟丙基)-2-甲酯基-3-(4-碘苯)去甲基托烷(18F-FPCIT)、18F-雌二醇(18F-FES)、11C-雷氯必利等),放射性核素治療藥物9種(包括國(guó)家5種注冊(cè)新藥等),其他(14C-尿素、131I-間碘芐胍等)。盡管如此,應(yīng)該清醒地認(rèn)識(shí)到,與世界發(fā)達(dá)國(guó)家相比,我們國(guó)家還存在較大差距。中國(guó)放射性藥物的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用研究投入較少,放射性核素制備工藝技術(shù)仍然落后,導(dǎo)致放射性藥品數(shù)量少,品種單一,曾經(jīng)發(fā)生過(guò)放射性核素鉬锝發(fā)生器供不應(yīng)求、造成缺锝現(xiàn)象。因而,我們國(guó)家放射性藥物研發(fā)整體水平有待進(jìn)一步加強(qiáng)和提高。2018年中國(guó)科學(xué)院學(xué)部組織撰寫了(中國(guó)放射化學(xué)的現(xiàn)在狀況,問題和對(duì)策〕的咨詢報(bào)告,放射性藥物是該報(bào)告的一個(gè)重要方面。溫家寶總理和劉延?xùn)|副總理對(duì)該報(bào)告做出重要批示,明確提出:應(yīng)對(duì)放射化學(xué)研究和學(xué)科建設(shè)給予足夠的重視。請(qǐng)認(rèn)真研究,請(qǐng)各分管領(lǐng)域給以必要支持,請(qǐng)科技部拿出總體方案。同年由北京師范大學(xué)張華北教授和北京大學(xué)第一醫(yī)院王榮福教授起草的關(guān)于加強(qiáng)放射性藥物研發(fā)的建議并有34位兩院院士簽署的報(bào)告得到領(lǐng)導(dǎo)高度重視,并在2020年國(guó)家科技重大專項(xiàng)課題用于重大疾病診治的創(chuàng)新放射性藥物研制立項(xiàng)和十二五國(guó)家支撐計(jì)劃項(xiàng)目核技術(shù)在疾病診斷和治療中的應(yīng)用研究立項(xiàng)。隨著國(guó)家的重視和投入,各大高校和企業(yè)積極開展放射性藥物研發(fā)和臨床前實(shí)驗(yàn)研究,研究結(jié)果表示清楚:當(dāng)前已研制出具有我們國(guó)家自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新放射性藥物,其具有較好的臨床應(yīng)用前景[8,9,10,11]。2、小分子多肽應(yīng)用研究現(xiàn)在狀況2.1、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽1987年P(guān)ierschbacher等[12]報(bào)道精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp,RGD)三肽序列,發(fā)現(xiàn)很多存在于細(xì)胞外基質(zhì)和血液中的粘附蛋白均含有RGD肽序,并可作為其細(xì)胞辨別位點(diǎn)。隨后的研究相繼證明:RGD肽序一方面能夠作為最小功能肽段介入細(xì)胞外基質(zhì)蛋白與整合素(integrin)v3間的特異性黏附[13,14],另一方面能夠作為腫瘤診斷和治療的配體藥物[15,16]。3PRGD2是一種新型RGD二聚體[17],在兩個(gè)RGD模序之間引入PEG4作為連接基團(tuán),99Tcm標(biāo)記3PRGD2可與整合素v3特異性結(jié)合,并進(jìn)行SPECT顯像。Liu等[18]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表示清楚:99Tcm-RGD顯像劑能有效區(qū)分BxPC-3細(xì)胞系荷瘤小鼠(整合素v6陽(yáng)性)和HEK293細(xì)胞系荷瘤小鼠(整合素v6陰性)。之后,北京協(xié)和醫(yī)院李方團(tuán)隊(duì)初次將99Tcm-3PRGD2用于人體胰腺癌診斷中[8]。結(jié)果顯示:99Tcm-3PRGD2制備經(jīng)過(guò)快速、簡(jiǎn)便、穩(wěn)定,質(zhì)控成本低,標(biāo)記率大于99%,經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品無(wú)菌無(wú)熱源,急性毒性實(shí)驗(yàn)提示安全性強(qiáng),適用于推廣應(yīng)用。動(dòng)物顯像中,99Tcm-3PRGD2在腫瘤的放射性攝取逐步增加,軟組織本底逐步降低,1.5h腫瘤靶/非靶組織攝取比(T/NT)達(dá)峰值,為2.510.54。觀察至6h,腫瘤的放射性攝取仍清楚明晰可見,T/NT為1.430.06。99Tcm-3PRGD2SPECT的人體全身顯像表示清楚:胰腺癌及肝左葉可見示蹤劑濃聚灶,99Tcm-3PRGD2SPECT全身及斷層顯像檢出所有的胰腺癌原發(fā)灶,檢出率為100%;肝脾、腸道、雙腎及膀胱可見較多示蹤劑分布,唾液腺及甲狀腺的放射性攝取較少,其余臟器未見明顯示蹤劑分布,講明示蹤劑主要經(jīng)腎臟代謝后以尿液形式排出體外。除此之外,研究發(fā)現(xiàn)肝左葉轉(zhuǎn)移灶較大者對(duì)99Tcm-3PRGD2的放射性攝取高于18F-FDG,較小轉(zhuǎn)移灶對(duì)18F-FDG的放射性攝取高于99Tcm-3PRGD2,講明它們處于不同病理生理狀態(tài),腫瘤細(xì)胞的糖代謝相對(duì)較低(18F-FDG的放射性攝取較低),血管生成旺盛(99Tcm-3PRGD2的放射性攝取較高),較小病灶對(duì)兩種示蹤劑的攝取程度相反,這個(gè)現(xiàn)象及原因有可能為SPECT空間分辨率限制,但需進(jìn)一步深切進(jìn)入研究。近年來(lái)整合素受體顯像已用于肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移的臨床診斷及療效評(píng)估。2020年Zhu等[19]設(shè)計(jì)多中心實(shí)驗(yàn)探究99Tcm-3PRGD2對(duì)肺癌的檢出價(jià)值,并評(píng)估其鑒別診斷和轉(zhuǎn)移診斷的應(yīng)用意義。該課題從6個(gè)中心招募70名疑似肺部病變的患者,分別于靜脈注射99Tcm-3PRGD2(11.1MBq/kg)后于1h和4h進(jìn)行全身平面和胸部SPECT顯像,設(shè)計(jì)對(duì)診斷醫(yī)師實(shí)行盲法方式方法。腫瘤與本底(T/B)半定量分析得知:肺及縱隔99Tcm-3PRGD2本底較低,1h圖像顯像效果較佳,平面顯像肺惡性病變T/B攝取比值為1.650.47,胸部SPECT斷層顯像肺惡性病變T/B攝取比值為2.781.52,半定量分析的靈敏度為88%,但特異性僅為58%～67%;良性病變的T/B攝取比值明顯降低(P0.05);大多數(shù)淋逢迎和骨的轉(zhuǎn)移也能被發(fā)現(xiàn),進(jìn)而提示99Tcm-3PRGD2對(duì)于肺癌的檢出有積極的轉(zhuǎn)化應(yīng)用意義。2021年Zhang等[20]設(shè)計(jì)胃泌素釋放肽受體和整合素雙靶向示蹤劑68Ga-BBN-RGD在乳腺癌及轉(zhuǎn)移病灶的診斷價(jià)值,結(jié)果顯示該顯像劑攝取程度與人體病灶的胃泌素釋放肽受體(GRPR)和整合素v3表示出水平密切相關(guān)(P0.01)。除此之外,文獻(xiàn)[21]報(bào)道關(guān)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探究68Ga-3PRGD2對(duì)腫瘤抗血管治療的療效評(píng)估,結(jié)果顯示68Ga-3PRGD2能早期評(píng)估荷瘤小鼠的治療療效?？傮w而言,3PRGD2顯像劑的技術(shù)工藝易于臨床操作、質(zhì)控體系便于推廣,同時(shí)具有診斷和療效評(píng)估的實(shí)際應(yīng)用意義。王凡教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的99Tcm-3PRGD2新型SPECT腫瘤新生血管顯像劑Ⅰ類新藥已獲食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn),將由北京協(xié)和醫(yī)院李方教授牽頭做臨床試驗(yàn)。除了上述SPECT顯像劑以外,以RGD為核心功能序列還有18F-阿法肽(alfatideⅡ),即18F-AlF-1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷-1,4,7-三乙酸-E[(聚乙二醇)4-環(huán)(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-苯丙氨酸-酪氨酸)]2(18F-AlF-1,4,7-triazacylononane-1,4,7-triaceticacid-E[(PEG)4-cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Tyr)]2)也已獲得臨床試驗(yàn)資格。該藥物通過(guò)廈門大學(xué)分子影像暨轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合江蘇無(wú)錫原子醫(yī)學(xué)研究所、北京師范大學(xué)、北京師宏藥物研制中心等國(guó)內(nèi)放射性藥物研發(fā)單位研制而得,當(dāng)前該知識(shí)產(chǎn)權(quán)已全部轉(zhuǎn)讓給江蘇施美康藥業(yè)股份有限公司,并開場(chǎng)臨床試驗(yàn)及臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究。18F-alfatideⅡ也是用PEG4為連接基團(tuán)的二聚體[22],其在腫瘤病灶的攝取水平高,體內(nèi)代謝快[23]。18F標(biāo)記主要采用Al18F標(biāo)記法,該法克制了疊氮點(diǎn)擊法和芳烴標(biāo)記法標(biāo)記流程繁瑣的缺點(diǎn),縮短了標(biāo)記時(shí)間且提高了產(chǎn)率,無(wú)需純化愈加有利于臨床轉(zhuǎn)化[24,25]。Wu等[26]報(bào)道18F-alfatideⅡ在鑒別乳腺癌病灶方面敏感度為88.1%,特異性為54.5%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為88.1%,陰性預(yù)測(cè)值為54.5%,固然不優(yōu)于18F-FDG,但是其對(duì)雌激素受體強(qiáng)陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2陰性乳腺癌的檢出可能優(yōu)于18F-FDG。Du等[27]報(bào)道肺癌患者的癌病灶對(duì)18F-alfatideⅡ的攝取明顯高于肺結(jié)核的結(jié)節(jié)病灶,甚至有3例結(jié)節(jié)病患者18F-alfatideⅡPET/CT為陰性。除此以外,18F-alfatideⅡ還被應(yīng)用到了食管癌[28]、腫瘤轉(zhuǎn)移[29,30]、肝纖維化[31]的研究中。2.2、精氨酸-精氨酸-亮氨酸多肽精氨酸-精氨酸-亮氨酸(Arg-Arg-Leu,RRL)序列是2000年由Brown等[32]發(fā)現(xiàn)能與腫瘤來(lái)源的內(nèi)皮細(xì)胞(tumorderivedendothelialcell,TDEC)特異性外表標(biāo)志物特異性結(jié)合的多肽序列。該團(tuán)隊(duì)開發(fā)的FliTrx大腸桿菌肽展示文庫(kù)分析得到5個(gè)與TDEC特異性結(jié)合的肽序列,為了確定最佳的序列,對(duì)所選的5條肽序列進(jìn)行了TDEC細(xì)胞的體外結(jié)合實(shí)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn):異硫氰酸熒光素標(biāo)記的RRL序列顯示出最強(qiáng)的熒光信號(hào),提示RRL與TDEC結(jié)合的量最多,特異性最強(qiáng)。Weller等[33]將氣體微泡(microbubble,MB)連接于RRL多肽,分別與TDEC和人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合,人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞作為正常內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)照,實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn):MB-RRL在TDEC中的結(jié)合量是對(duì)照細(xì)胞中的3～6倍(P0.01),表示清楚MB-RRL能夠優(yōu)先結(jié)合于腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞,講明了MB-RRL具有與腫瘤新生血管結(jié)合的靶向特性。王榮福教授課題組[34]對(duì)該小分子多肽進(jìn)行了廣泛深切進(jìn)入的系列研究。2007年王榮福[35]課題組開場(chǎng)重新設(shè)計(jì)合成了小分子多肽RRL的構(gòu)造,使其能夠用于放射性核素碘的標(biāo)記,在原有RRL構(gòu)造的氨基端添加一個(gè)酪氨酸,設(shè)計(jì)合成的RRL構(gòu)造變?yōu)門yr-Cys-Gly-Gly-Arg-Arg-Leu-Gly-Gly-Cys而能夠被放射性核素碘標(biāo)記,此構(gòu)造已申請(qǐng)專利。此后,該研究團(tuán)隊(duì)[36]設(shè)計(jì)在多肽序列的兩個(gè)半胱氨酸之間構(gòu)成二硫鍵以維持序列的穩(wěn)定性,結(jié)果顯示RRL多肽序列被成功合成,經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)得到的目的產(chǎn)品純度為99.56%,質(zhì)譜分析結(jié)果顯示產(chǎn)物相對(duì)分子質(zhì)量為1040000,與RRL多肽理論分子量一致。通過(guò)氯胺-T法進(jìn)行131I標(biāo)記RRL多肽的標(biāo)記率為60%,放射化學(xué)純度為96.5%,在37℃血漿中放置24h后其放化純度仍然大于90%;建立荷PC-3前列腺癌BALB/c裸鼠模型動(dòng)物分別進(jìn)行體內(nèi)分布和腫瘤顯像研究,在示蹤劑注射后24h,腫瘤對(duì)131I標(biāo)記多肽的放射性攝取為(0.650.12)%ID/g,腫瘤對(duì)131I標(biāo)記對(duì)照肽的放射性攝取僅為(0.060.04)%ID/g。131I標(biāo)記多肽組中,腫瘤與血液的放射性攝取比(T/NT)在1、6、24h分別為0.32、1.12、1.30;腫瘤與肌肉的T/NT分別為1.40、3.94、9.08。在對(duì)照組中,腫瘤與血液的T/NT在1、6、24h時(shí)分別為0.30、0.37、0.22;腫瘤與肌肉的T/NT分別為1.98、2.89、1.78[37]。同時(shí)細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明:RRL化合物本身對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、正常對(duì)照細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞幾乎沒有毒性[38]。盡管131I標(biāo)記多肽RRL研究獲得了一定成功,然而放射性核素131I并不是SPECT顯像的理想核素。后期該團(tuán)隊(duì)[39]成功設(shè)計(jì)并用一步法制備合成99Tcm標(biāo)記RRL,其標(biāo)記條件相對(duì)簡(jiǎn)單,產(chǎn)物體外穩(wěn)定性好。結(jié)果顯示:99Tcm-RRL標(biāo)記率為(76.94.5)%,放射化學(xué)純度達(dá)96%以上,比活度達(dá)1480kBq/mg以上,99Tcm-RRL在肝癌動(dòng)物模型中的SPECT顯像可見腫瘤組織顯像清楚明晰且比照度好,99Tcm-RRL在原發(fā)腫瘤中有宏大應(yīng)用潛力。為了進(jìn)一步驗(yàn)證其在轉(zhuǎn)移瘤的應(yīng)用前景,建立了三種肺轉(zhuǎn)移瘤動(dòng)物模型(B16、HepG2和Hela腫瘤細(xì)胞),新型分子探針99Tcm-RRL在三種肺轉(zhuǎn)移瘤裸鼠體內(nèi)生物分布數(shù)據(jù)顯示出良好的腫瘤靶向性,且腫瘤靶/非靶組織攝取比擬高;同時(shí)三種肺轉(zhuǎn)移瘤裸鼠模型的SPECT獲得了良好的顯像效果,腫瘤病灶影像清楚明晰,且比照度好[40]。同時(shí)有研究[41]表示清楚:示蹤劑體內(nèi)分布符合權(quán)重為1/C2(C為血液中放射性活度濃度,kBq/L)的三室模型,快分布相半衰期、慢分布相半衰期及消除相半衰期分別為(2.041.53)、(19.507.07)、(361.30187.90)min,去除率為(2.030.41)mL/min;示蹤劑在血液中去除迅速,主要通過(guò)腎排泄,其余組織器官的放射性攝取均隨時(shí)間逐步降低,注射99Tcm-RRL后48h內(nèi),小鼠無(wú)不良反響與死亡發(fā)生。該結(jié)果提示:99Tcm-RRL具有理想的組織分布特點(diǎn),無(wú)急性毒性作用,是一種用于人體比擬理想的腫瘤分子顯像劑。藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中,探針99Tcm-RRL符合權(quán)重為1/C2的三室模型,組織分布特點(diǎn)理想、無(wú)熱原、無(wú)急性毒性作用。但是99Tcm-RRL標(biāo)記率不高成為其有效臨床轉(zhuǎn)化的一大短板。近年來(lái),該課題組[9]擬用雙功能螯合劑巰基乙酰基三甘氨酸(MAG3)連接多肽,探究其提高核素標(biāo)記率的可能并對(duì)其生物學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)估。MAG3-G-(D-Ala)-GGK-(D-Ser)-(D-Ser)-CGGRRLGGC-NH2(C-C成環(huán))多肽,質(zhì)譜檢測(cè)分子量為1536.58,理論分子量為1535.63,高效液相色譜測(cè)量純度為98.94%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:99Tcm-MAG3-RRL在生理鹽水和50%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))BSA中放置6h以內(nèi)的穩(wěn)定性較好,放化純均在90%以上。純化后標(biāo)記多肽在100L100、200、300、400、500mmol/L的半胱氨酸溶液中的置換率分別為0.41%0.14%、0.45%0.24%、0.53%0.04%、0.55%0.17%、0.57%0.21%,生理鹽水對(duì)照組的置換率為0.41%0.04%,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(n=3,P0.05)。結(jié)果提示:游離锝含量隨半胱氨酸濃度增加而略有增加,在500mmol/L半胱氨酸溶液下增加約0.16,這表示清楚99Tcm-MAG3-RRL的體內(nèi)穩(wěn)定性可能較好,不易脫锝,具有良好的理化性能和宏大的潛在臨床應(yīng)用前景。當(dāng)前有關(guān)99Tcm-MAG3-RRL的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及相關(guān)生物學(xué)性能研究正在進(jìn)行中,期望有更好的研究結(jié)果,為研發(fā)新型放射性藥物臨床轉(zhuǎn)化奠定良好基礎(chǔ)。2.3、7煙堿型乙酰神經(jīng)膽堿受體乙酰膽堿作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì),廣泛分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)。乙酰膽堿受體分為神經(jīng)元型(210和24)以及肌肉型(1、1、、和ε)。在人腦中,含量最多的為42以及7受體。華而不實(shí),7煙堿型乙酰神經(jīng)膽堿受體(7nAchR)屬于配體門控離子通道受體,并由5個(gè)7單體組裝而成。由于7nAChR功能、分布和數(shù)量與多種退行性神經(jīng)疾病密切相關(guān),7nAChR已經(jīng)成為早期診斷和評(píng)估阿爾茲海默病(AD)等疾病治療效果的熱門靶點(diǎn)[42,43,44]。據(jù)研究表示清楚,煙堿型乙酰神經(jīng)膽堿與眾多神經(jīng)異常相關(guān),例如阿爾茲海默病、精神失常等[45,46,47]。進(jìn)一步研究表示清楚,激活7nAChR能夠有效改善記憶認(rèn)知功能,而疾病造成的7nAChR損傷或丟失,則會(huì)導(dǎo)致記憶認(rèn)知障礙,詳細(xì)表現(xiàn)為AD、路易體癡呆、唐氏綜合癥或類似異常感覺和狀態(tài)[48]。張華北課題組長(zhǎng)期從事7nAChRs的研究,并在20212021年研究了高親和性單光子125I標(biāo)記的7煙堿型乙酰神經(jīng)膽堿配體[125I]CAIPE和[125I]IBT及[125I]IPPU[49,50]。[125I]IPPU體內(nèi)生物分布實(shí)驗(yàn)顯示出了很強(qiáng)的初始攝取,5min時(shí)化合物在腦中的放射性攝取值高達(dá)(7.710.47)%ID/g,但是該化合物在小鼠體內(nèi)的滯留性相對(duì)較差。[125I]IBT生物分布結(jié)果表現(xiàn)出很強(qiáng)的初始攝取,15min時(shí)在腦中的放射性攝取為(8.360.57)%ID/g,并到達(dá)了最高;到30min時(shí),該值仍然高于7%ID/g((7.320.59)%ID/g)。將[125I]IBT與已在人體做實(shí)驗(yàn)的藥物[11C]CHIBA-1001相比,它也具體表現(xiàn)出出了相對(duì)優(yōu)越的吸收特性。因而[125I]IBT有望成為靶向7nAChRs放射性標(biāo)記化合物。20212022年,張華北教授團(tuán)隊(duì)[51,52]又研究了7煙堿型乙酰神經(jīng)膽堿受體高親和性和選擇性的芴酮類衍生物配體YJF、YLN、YLF、YJI、YLI,[18F]YLF、[125I]YJI、[125I]YLI均表現(xiàn)出了極高的受體親和力,華而不實(shí)YLN親和力高達(dá)0.0069nmol/L,為現(xiàn)有配體中活性最高的配體。放射性配體[18F]YLF具有適宜的放射性化學(xué)特性,并具有較強(qiáng)的7nAChRs親和力(親和常數(shù)Ki=(2.981.41)nmol/L),合適進(jìn)行深切進(jìn)入研究。在對(duì)[18F]YLF、[125I]YJI、[125I]YLI標(biāo)記后進(jìn)行體外穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn),在生理鹽水和胎牛血清中這些標(biāo)記物均表現(xiàn)出很好的穩(wěn)定性。生物分布實(shí)驗(yàn)講明,[18F]YLF、[125I]YJI、[125I]YLI在小鼠腦內(nèi)具有非常高的初始腦攝取和適宜的腦去除速率,這表示清楚了三個(gè)化合物具有適宜的腦內(nèi)動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。該結(jié)果與當(dāng)前已報(bào)道的進(jìn)入臨床試驗(yàn)的[18F]ASEM(其最高的腦攝取值出如今給藥5min后,為7.5%ID/g)相比,已表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。腦內(nèi)抑制實(shí)驗(yàn)證明,[18F]YLF、[125I]YJI、[125I]YLI對(duì)于42nAChR和5-羥色胺受體幾乎沒有結(jié)合,驗(yàn)證了此三個(gè)放射性配體對(duì)于7nAChR具有良好的選擇性。大鼠PET/CT及SEPCT/CT顯像研究結(jié)果表示清楚,這三個(gè)放射性配體具有較高濃度的腦攝取,并具有適宜的腦部滯留,適于進(jìn)行PET顯像研究。另外,研究成員還對(duì)YLF標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行了半致死劑量毒性實(shí)驗(yàn),結(jié)果表示清楚其半致死劑量LD50值為53.70mg/kg,該數(shù)量級(jí)別遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了臨床上做一次PET顯像所注射的劑量,使用安全。這些優(yōu)良的性質(zhì)均表示清楚[18F]YLF、[125I]YJI、[125I]YLI能夠作為潛在的7nAChRPET顯像劑被人們進(jìn)行深切進(jìn)入研究。鑒于[18F]YLF和[125I]YLI的優(yōu)良體內(nèi)性質(zhì),該課題組隨后計(jì)劃對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制、藥物代謝和急性毒性等臨床前研究,并得到了部分結(jié)果。急性毒性實(shí)驗(yàn)表示清楚,[18F]YLF和[125I]YLI毒性較小。急毒實(shí)驗(yàn)表示清楚,按正?；铙w成像劑量放大1000倍時(shí),仍無(wú)明顯毒性。[18F]YLF和[125I]YLI正在加速臨床轉(zhuǎn)化,有望成為臨床使用的新型AD診斷放射性藥物[10]。2.4、YSSCREKA肽靜脈血栓核素顯像分為非特異(如99Tcm-MAA)和特異(如抗纖維蛋白抗體、抗血小板抗體、RGD肽等)放射性核素顯像。由于抗體在血液循環(huán)時(shí)間較長(zhǎng)、在肺內(nèi)的放射性聚積時(shí)間較長(zhǎng),因而臨床應(yīng)用受限。而小肽段的顯像劑可從血液循環(huán)中很快被去除。CREKA肽由Simberg等[53]通過(guò)體內(nèi)噬菌體展示技術(shù)挑選獲得,可特異性結(jié)合纖維蛋白-纖維連接蛋白復(fù)合物,用于血栓構(gòu)成早期、腫瘤微環(huán)境、動(dòng)脈粥樣硬化及心肌缺血再灌注研究[53,54,55]。Zhong等[56]報(bào)道CREKA肽的納米顆粒被用于急性血栓的核磁共振-超聲-光聲多模態(tài)成像研究中。張春麗課題組[11]則將其用于放射性核素131I標(biāo)記含CREKA的八肽YDDCREKA,對(duì)其在動(dòng)物模型中的早期血栓顯像及體內(nèi)生物分布進(jìn)行研究。研究修飾為:CREKA肽的半胱氨酸端加酪氨酸及D型絲氨酸,構(gòu)成Y-(D)Ser-(D)Ser-CREKA八肽,以便被131I標(biāo)記。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:標(biāo)記產(chǎn)物采用放射性紙層析法測(cè)得的標(biāo)記率為77.7%0.7%,經(jīng)SephadexG10柱純化后放射化學(xué)純度為90.0%3.1%。131I-YSSCREKA在室溫下磷酸鹽溶液中前6h放射化學(xué)純度大于80%,72h放射化學(xué)純度大于75%,講明131I-YSSCREKA在體外穩(wěn)定性較高。結(jié)果表示清楚:131I-YSSCREKA在血液中6h的放射性攝取為(0.440.05)%ID/g,12h的放射性攝取為(0.120.04)%ID/g,血液去除較快;在腎、膀胱積聚較高,在肝積聚低,表示清楚131I-YSSCREKA主要經(jīng)泌尿系統(tǒng)排泄。131I-YSSCREKA在胃積聚較高,尤其12h的放射性攝取可達(dá)(0.740.19)%ID/g,但隨著時(shí)間延長(zhǎng)放射性攝取逐步下降?；铙w動(dòng)物模型顯像結(jié)果可知:131I-YSSCREKA肽注射后20h左右血栓病灶出現(xiàn)明顯放射性濃聚,至48h時(shí)逐步減淡至消失。結(jié)果表示清楚該分子探針有可能作為早期血栓的顯像劑,但血栓部位的放射性攝取有待于進(jìn)一步提高。3、挑戰(zhàn)與瞻望一種新藥的研發(fā)到臨床應(yīng)用少則需要3～5a,長(zhǎng)達(dá)5～8a或更漫長(zhǎng)時(shí)間,所以藥物研發(fā)是一個(gè)極其復(fù)雜的系統(tǒng)工程,是耗時(shí)、耗資、回饋晚及潛在風(fēng)險(xiǎn)的事情,這也是阻礙放射性藥物發(fā)展的原因之一。放射性藥物臨床轉(zhuǎn)化需要具有資質(zhì)和經(jīng)濟(jì)實(shí)力較強(qiáng)的企業(yè)參與和國(guó)家相關(guān)部門的大力支持。2021年國(guó)家科技部組織的629次香山科學(xué)會(huì)議放射性藥物化學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略研討會(huì),與會(huì)專家學(xué)者們提出中國(guó)放射性藥物路在何方?、二十世紀(jì)分子是18F-FDG、二十一世紀(jì)分子是68Ga/177Lu-PMSA或放射性核素標(biāo)記的PD-1/PD-L1值得我們深思。近年來(lái)民營(yíng)企業(yè)特別活潑踴躍,高度關(guān)注和積極投資放射性藥物產(chǎn)業(yè),東誠(chéng)藥業(yè)先后收購(gòu)中國(guó)森科醫(yī)藥、成都云克藥業(yè)和安迪科醫(yī)藥集團(tuán)有限公司后大力發(fā)展核醫(yī)學(xué)放射性診斷和治療藥物;成都紐瑞特醫(yī)療科技股份有限公司主要研發(fā)治療放射性藥物如釔[90Y]碳微球參與治療肝癌等;北京先通國(guó)際醫(yī)藥科技股份有限公司正在研發(fā)18F標(biāo)記心肌顯像劑、A和tau蛋白用于AD診斷正電子放射性藥物及腫瘤治療藥物。放射性藥物的研發(fā)及其臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用經(jīng)過(guò)特別復(fù)雜,牽涉核化學(xué)、核醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等眾多領(lǐng)域。除此之外,放射性新藥的研制內(nèi)容包括了工藝道路、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床前藥理及臨床研究。同時(shí),研發(fā)團(tuán)隊(duì)還必須研究該藥的理化性能、純度(包括核素純度)及檢驗(yàn)方式方法、藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)、放射性比活度、劑量、劑型、穩(wěn)定性等。一個(gè)適于臨床轉(zhuǎn)化的放射性藥物常具備下面特點(diǎn):(1)藥物本身具有明顯的臨床應(yīng)用意義;(2)在生物體內(nèi)具有適用于顯像的藥物代謝水平;(3)在生物體內(nèi)具有良好的藥物與靶點(diǎn)結(jié)合的藥效水平;(4)選取半衰期適宜的同位素進(jìn)行放射性標(biāo)記;(5)較低的輻射負(fù)荷和較低的毒性。華而不實(shí)放射性核素標(biāo)記和生物安全是基礎(chǔ),對(duì)于臨床前和臨床Ⅰ、Ⅱ期的研究來(lái)講,良好的藥效學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)是成功的關(guān)鍵[57]。在臨床轉(zhuǎn)化研究中一方面可能會(huì)由于藥物-靶點(diǎn)結(jié)合力不夠,顯示出足夠的信噪比,以致于無(wú)法應(yīng)用于人體顯像[58,59];另一方面可以能由于藥物代謝不佳,而產(chǎn)生一定的藥物毒性導(dǎo)致臨床轉(zhuǎn)化失敗。20世紀(jì)50年代后期,我們國(guó)家臨床核醫(yī)學(xué)開場(chǎng)放射性藥物診斷和治療。20世紀(jì)60年代初期,我們國(guó)家才開場(chǎng)研制放射性藥物。固然經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展,我們國(guó)家的放射性藥物獲得了很大的進(jìn)步,但與國(guó)外先進(jìn)水平相比仍存在一定的差距[60]。放射性藥物能將醫(yī)學(xué)生物學(xué)基礎(chǔ)科研成果快速且有效地轉(zhuǎn)化為可在臨床實(shí)際應(yīng)用的藥物,實(shí)現(xiàn)理論研究向?qū)嶋H應(yīng)用的轉(zhuǎn)化,故大力研究新型放射性藥物必然是核醫(yī)學(xué)、核化學(xué)與放射化學(xué)的研究趨勢(shì)所在。以下為參考文獻(xiàn)[1]霍焱,王榮福.18F標(biāo)記正電子藥物研究現(xiàn)在狀況與進(jìn)展[J].核化學(xué)與放射化學(xué),2021,37(5):376-380.[2]王榮福,吳彩霞.放射性核素及其標(biāo)記化合物的臨床應(yīng)用價(jià)值[J].同位素,2022,32(3):195-203.[3]王榮福.核醫(yī)學(xué)[M].第四版.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2021.[4]王榮福,安銳.核醫(yī)學(xué)[M].第九版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2021.[5]醫(yī)學(xué)名詞審定委員會(huì)核醫(yī)學(xué)名詞審定分委員會(huì).核醫(yī)學(xué)名詞[M].北京:科學(xué)出版社,2021.[6]國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典(二部)[M].2021版.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2021:1595-1608.[7]國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典:臨床用藥需知:化學(xué)藥和生物制品卷[M].2021版.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2021:1230-1276.[8]靳曉娜,鄭堃,石希敏,等.99Tcm-3PRGD2SPECT顯像用于胰腺癌荷瘤裸鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床轉(zhuǎn)化研究[J].核化學(xué)與放射化學(xué),2020,doi:10.7538/hhx.2020.YX.2022090.[9]杜毓菁,閆平,陳釗,等.99Tcm-MAG3-RRL腫瘤靶向肽的標(biāo)記和性質(zhì)鑒定[J].核化學(xué)與放射化學(xué),2020,doi:10.7538/hhx.2020.YX.2022086.[10]高航,王淑霞,張華北.以7煙堿型乙酰膽堿受體為靶點(diǎn)的阿爾茲海默癥顯像劑研究進(jìn)展[J].核化學(xué)與放射化學(xué),2020,doi:10.7538/hhx.2020.YX.2022091.[11]劉敏,申鎬源,馬歡,等.纖維蛋白顯像劑131I-YSSCREKA肽的制備及對(duì)早期血栓定位的研究[J].核化學(xué)與放射化學(xué),2020,doi:10.7538/hhx.2020.YX.2022088.[12]PierschbacherRE.Newperspectivesincelladhesion:RGDandintegrins[J].Science,1987,238(4826):491-497.[13]NaidetC,SemerivaM,YamadaKM,etal.Peptidescontainingthecell-attachmentrecognitionsignalArg-Gly-Asppreventgastrulationindrosophilaembryos[J].Nature,1987,325(6102):348-350.[14]DSouzaSE,GinsbergMH,LamSC,etal.Chemicalcross-linkingofarginyl-glycyl-asparticacidpeptidestoanadhesionreceptoronplatelets[J].JBiolChem,1988,263(8):3943-3951.[15]CuiL,LiuZ,JinX,etal.Evaluationof188Re-MAG2-RGD-bombesinforpotentialprostatecancertherapy[J].NuclMedBiol,2020,40(2):182-189.[16]ZhangJ,NiuG,LangL,etal.Clinicaltranslationofadualintegrinalphavbeta3-andgastrin-releasingpeptidereceptor-targetingPETradiotracer,68Ga-BBN-RGD[J].JNuclMed,2021,58(2):228-234.[17]FanD,ZhangX,ZhongL,etal.(68)Ga-labeled3PRGD2fordualPETandCerenkovluminescenceimagingoforthotopichumanglioblastoma[J].BioconjugChem,2021,26(6):1054-1060.[18]LiuZF,LiuH,MaT,etal.Integrinalphavbeta(6)-targetedSPECTimagingforpancreaticcancerdetection[J].JNuclMed,2020,55(6):989-994.[19]ZhuZH,MiaoWB,LiQW,etal.99mTc-3PRGD2forintegrinreceptorimagingoflungcancer:amulticenterstudy[J].JNuclMed,2020,53(5):716-722.[20]ZhangJJ,MaoF,NiuG,etal.68Ga-BBN-RGDPET/CTforGRPRandintegrinalphavbeta3imaginginpatientswithbreastcancer[J].Theranostics,2021,8(4):1121-1130.[21]ShiJY,JinZX,LiuXJ,etal.PETimagingofneovascularizationwithGa-68-3PRGD(2)forassessingtumorearlyresponsetoendostarantiangiogenictherapy[J].MolPharmaceut,2020,11(11):3915-3922.[22]ChenX,TohmeM,ParkR,etal.Micro-PETimagingofalphavbeta3-integrinexpressionwith18F-labeleddimericRGDpeptide[J].MolImaging,2004,3(2):96-104.[23]LiZB,ChenK,ChenX.(68)Ga-labeledmultimericRGDpeptidesformicroPETimagingofintegrinalpha(v)beta(3)expression[J].EurJNuclMedMolImaging,2008,35(6):1100-1108.[24]LangLX,LiWH,GuoN,etal.Comparisonstudyof[18F]FAl-NOTA-PRGD2,[18F]FPPRGD2,and[68Ga]Ga-NOTA-PRGD2forPETimagingofU87MGtumorsinmice[J].BioconjugChem,2018,22(1):2415-2422.[25]GuoJX,LangLX,HuS,etal.Comparisonofthreedimeric18F-AlF-NOTA-RGDtracers[J].MolImagingBiol,2020,16(2):274-283.[26]WuJ,WangS,ZhangX,etal.(18)F-alfatideⅡPET/CTforidentificationofbreastcancer:apreliminaryclinicalstudy[J].JNuclMed,2021,59(12):1809-1816.[27]DuX,ZhangY,ChenL,etal.Comparingthedifferentialdiag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