ZIF-8納米顆粒的制備、調控及具體運用,SCI醫(yī)學論文

ZIF-8納米顆粒的制備、調控及具體運用,SCI醫(yī)學論文摘要：沸石咪唑酯骨架材料(ZeoliticImidazolateFramework-8,ZIF-8)是由鋅離子與2-甲基咪唑配位自組裝成的多孔結晶材料,其比外表積大、孔隙率高、合成便捷、尺寸可控,在功能物質的包封與輸運中具有突出的優(yōu)勢。與此同時,這類材料更具備優(yōu)異的生物相容性,且其構造在生理條件下具有良好的穩(wěn)定性,而在酸性條件下解體,對于與惡性腫瘤等多種疾病相關的弱酸性環(huán)境具有響應性,是控制藥物運輸與釋放的理想載體,因此在生物醫(yī)學上有很大的應用潛力。事實上,ZIF-8不但能高效負載阿霉素、5-氟尿嘧啶等小分子化療藥物,而且能夠充當抗體、核酸等生物大分子的保衛(wèi)層。ZIF-8的粒徑等性能對于相應的生物醫(yī)學應用非常關鍵,而怎樣實現(xiàn)ZIF-8功能性的精準調控將是實現(xiàn)其生物醫(yī)學應用的重要挑戰(zhàn),基于此,本文就ZIF-8的制備機理、性能調控及其生物醫(yī)學應用進行綜述和瞻望。本文關鍵詞語：ZIF-8;合成機理;粒徑調控;弱酸性環(huán)境敏感;生物醫(yī)學應用;Abstract：Zeoliticimidazolateframework-8(ZIF-8)isaclassofporouscrystallinematerialsformedbytheself-assemblyofzincionsand2-methylimidazole.Itshowspotentialadvantagesinencapsulationandtransportationoffunctionalmaterialsowingtoitshighporosity,largespecificsurface,convenientsynthesisandcontrollablesize.Moreimportantly,ZIF-8isanidealcarrierfordrugdeliveryandreleaseduetoitsexcellentbiocompatibility,stabilityunderphysiologicalconditionsandresponsivenesstotheweakacidicenvironmentassociatedwithmalignanttumorsandotherdiseases.Infact,thesmallmoleculardrugs(doxorubicin,5-fluorouracil)andbiologicalmacromolecules(antibody,nuclein)haveallbeenloadedintoZIF-8forchemotherapy,photothermaltherapy,photodynamictherapyandbiosensing.TheparticlesizeofZIF-8isveryimportantforbiomedicalapplications,andaccuratefunctionalregulationofZIF-8isagreatchallengeforitsbiomedicalapplication.Herein,wereviewthesynthesismethods,size-controlandbiomedicalapplicationsofZIF-8.Keyword：ZIF-8;syntheticmechanism;sizecontrol;acidicenvironmentalresponsivity;biomedicalapplication;1、引言金屬有機框架材料(Metal-OrganicFrameworks,MOFS)是由金屬離子或金屬簇與多齒有機配體自組裝構成的多孔、結晶材料[1]。這種無機-有機雜化材料兼具無機材料和有機材料的優(yōu)異性能,不僅具有高的比外表積、可調的尺寸和孔隙率,而且載藥率高、外表易修飾,因而被廣泛應用于催化、氣體捕獲、傳感器、藥物遞送等領域[2]。沸石咪唑酯骨架材料(ZIF-8)是由鋅離子(Zn2+)與2-甲基咪唑(2-MiM)配位而成的一類金屬-有機框架,表現(xiàn)出良好的生物相容性和酸性環(huán)境敏感性,在生理條件下保持穩(wěn)定而在酸性條件下解體,是藥物運輸和緩釋的理想載體[3]。近期,ZIF-8及其復合材料在生物成像、藥物緩釋、生物大分子的保衛(wèi),以及光熱治療和光動力治療中的應用遭到日益廣泛的關注。事實上,納米材料的尺寸對其性能至關重要,微小的尺寸變化即可對材料的性能產生決定性的影響。因此ZIF-8納米顆粒的性能調控研究對其應用具有重要價值,相關研究也成為研究者們關注的熱門[4,5,6]。針對以上研究背景,本文將介紹ZIF-8的構成經過和機理,在這里基礎上詳述了ZIF-8的粒徑調控方式方法以及ZIF-8及其復合材料在生物大分子輸運、腫瘤治療中的應用,為ZIF-8的制備、粒徑調控和生物應用研究提供借鑒與參考。2、ZIF-8納米顆粒的制備ZIF-8納米顆粒是由鋅離子與2-甲基咪唑配位構成的多孔結晶材料,其合成方式方法有三種:溶劑熱合成法、微波輔助法和微流控法。當前,溶劑熱法是合成ZIF-8應用最廣的方式方法,該方式方法操作便捷,但是反響時間長、耗能高,且易造成溶劑浪費。與經典的溶劑熱法相比,在微波輔助法合成中,微波輻射提供的能量直接與反響物互相作用,進而進行更為高效的合成[7,8]。微流控技術通過電子芯片精準控制微尺度流體,可精到準確控制反響經過中的流速、投料比、溫度等參數(shù),使得反響經過中的傳熱和傳質易于控制。該方式方法操作簡便、可拓展性強、高效可控,遭到越來越多的關注[9]。2.1、溶劑熱合成法溶劑熱合成法是將鋅離子和2-甲基咪唑溶于水或有機溶劑,通過加熱金屬離子與配體的溶液直接合成ZIF-8。過量的2-甲基咪唑既可脫質子構成與鋅離子的連接單元,可以以中性的穩(wěn)定形式存在。首先2-甲基咪唑在溶劑或熱量的作用下去質子化與鋅離子反響構成ZIF-8的晶核,然后過量的中性2-甲基咪唑吸附于帶正電的ZIF-8納米晶外表,用于終止ZIF-8的增長。Ahn等將鋅離子和2-甲基咪唑溶于N,N-二甲基甲酰胺,加熱至140℃得到直徑為100～150m的ZIF-8[10]。2018年,Wiebcke等在室溫下于甲醇中第一次合成了納米尺寸的ZIF-8,產物形貌規(guī)整,平均直徑為46nm,這種快速便捷的方式所合成的ZIF-8尺寸分布窄、熱性能好、比外表積大、孔隙率高[11]。Lai等在水溶液中于22℃合成了直徑50～80nm,形貌為十二面體的ZIF-8,產物具有優(yōu)異的熱穩(wěn)定性、完好的結晶性和大的比外表積[12](圖1)。圖1溶劑熱法合成納米金屬有機框架[41]Fig.1Surfactant-freesynthesisbysimplymixingprecursorsinappropriatesolventseitheratroomtemperatureoratelevatedtemperature[41].Copyright2021,AmericanChemicalSociety2.2、微波輔助法微波輔助法是有機合成中一種常見的方式方法,近年來被廣泛用于合成無機納米材料和金屬有機框架納米材料[13]。這種方式方法是基于電磁波與富電荷材料的互相作用,如溶劑中的極性分子或固體中的導電離子,熱能直接從熱源傳遞至結晶的結合位點,因而這種方式方法的反響速度要比溶劑熱法快得多,并可得到更小的顆粒尺寸。Soldatov等利用微波輔助法合成的ZIF-8,形貌規(guī)整且結晶度高,直徑為400nm,比外表積高達1419m2g-1,遠高于溶劑熱法合成的ZIF-8[14]。除此之外,Jeong等結合微波輔助法和溶劑熱法合成的ZIF-8對異丁烷與正丁烷、丙烷和丙烯均有出色的分離能力[15]。2.3、微流控法微流控技術在近年來發(fā)展迅速,將這種技術應用于化學合成中則具有傳熱和傳質方面的優(yōu)勢,是制備納米顆粒廣泛而有效的方式方法。一般來講,MOF納米顆粒通常是在間歇條件下合成的,但是近年來,越來越多的研究者嘗試用微流控技術來合成ZIF-8。利用微流控技術控制ZIF-8的成核和結晶經過,能夠合成尺寸均勻、形貌規(guī)整的ZIF-8,并可在較寬范圍內調節(jié)粒徑[16]。Mae等利用微流控技術研究了溫度、投料比和流速對ZIF-8的粒徑影響,發(fā)現(xiàn)降低溫度可減緩ZIF-8的結晶速度,有效降低所得ZIF-8的粒徑。2-甲基咪唑與鋅離子的投料比也影響ZIF-8的粒徑,過量的2-甲基咪唑覆蓋在ZIF-8外表延緩晶核的增長,所以2-甲基咪唑與鋅離子的摩爾比越大,合成的ZIF-8粒徑越小;Re2000(Re為雷諾指數(shù))時,微流體為層流狀態(tài),增大流體的流動速率能減小合成的ZIF-8粒徑,Re2000時,流體為層流與湍流的過渡狀態(tài),ZIF-8的粒徑不再依靠于流速[17]。3、ZIF-8粒徑調控粒徑是ZIF-8的一個重要參數(shù),它對材料的性能,如外表積和孔隙率有重要影響,因而控制粒徑對于ZIF-8的應用和改良有重要意義。然而由于反響參數(shù)(試劑濃度、反響時間、溫度)與合成結果的關系難以建立,因而反響的優(yōu)化與調整主要是靠直覺或在大規(guī)模挑選的基礎上來完成和設計的,這大大浪費了科研工作者的時間和精神,因而,建立起合成參數(shù)與結果相對應的聯(lián)絡對于ZIF-8的可控合成是特別必要的。在過去十年里,對于ZIF-8的合成參數(shù)研究已經獲得很大的進步,這主要集中于對ZIF-8的成核和生長的探究,試劑濃度、溶劑、反響時間、溫度、傳質方式方法等都會對ZIF-8的成核和結晶產生影響[18](圖2)。圖2納米晶的尺寸對加強材料比外表積的重要性示意圖[5]Fig.2SchematicillustrationoftheimportanceofnanosizedPCPcrystalswiththeenhancedcontributionofcrystalinterfaces[5].Copyright2018,AmericanChemicalSociety3.1、ZIF-8的構成機理結晶經過是化學和材料領域的一項長期挑戰(zhàn),有大量的理論、假設和模型適用于各種晶體的構成。ZIF-8的構成,包括成核和晶體生長兩個經過。首先,過量的2-甲基咪唑去質子化與鋅離子配位構成晶核,然后晶核迅速增長構成ZIF-8納米晶顆粒,最后中性的2-甲基咪唑與帶正電的ZIF-8結合使反響終止(圖3)[19]。同質成核作為成核的一個簡單、通用的模型,被廣泛用于解釋ZIF-8等由氮或氧原子連接金屬四面體節(jié)點構成納米晶構造的結晶行為。同質成核是晶體構成的初始經過,少量原子、離子或者分子重新排列成足夠大的晶核,進一步構成宏觀的納米晶體。這是最經典的成核理論,即在濃度過飽和條件下,成核使體系的自由能減小,所以這一經過是自發(fā)進行的[20,21]。在過飽和條件下,晶體生長對體系的熱力學穩(wěn)態(tài)是有利的,可減小體系的吉布斯外表自由能。依靠于熱力學的ZIF-8生長動力學建立于擴散理論的基礎之上:ZIF-8在溶液中的生長是通過小單體在晶體外表的擴散和隨后的結合來完成的。晶核外表的生長取決于試劑的過飽和水平,即在較低過飽和度下,晶體外表的相對過飽和度較高,因此ZIF-8的生長為二維增長;隨著過飽和度的增加,結晶生長驅動力增大,生長單元開場整合到晶體外表的任何位置,最終得到完好晶體[22,23]。值得注意的是上述兩個經過是互相關聯(lián)和影響的。圖3擴散理論下ZIF-8的結晶模型[19]Fig.3Theoreticalbasisofthereaction-diffusionframework(RDF).(A)DiffusionprofilesofHmIm(outer)andZn2+/Co2+(inner)aredepictedatagiventime.Evolutionofthereactionzoneisalsoshownandexhibitsadecreaseofitsamplitudeandbroadeningofitswidth.Xfdenotesthelocationofthepeakwhichalsocorrespondstothelocationoftheprecipitationfront.(B)NucleationofpureZIF-8leadingtonanosperoidstakesplacewithinthereactionzone[19].Copyright2021,AmericanChemicalSociety3.2、ZIF-8的粒徑調控基于上述ZIF-8的成核和生長原理,ZIF-8的粒徑調節(jié)方式能夠歸納為如下三個方面:反響參數(shù)的調整、外表活性劑調節(jié)和結晶調節(jié)劑的介入。3.2.1、反響參數(shù)的調整反響時間、溫度、攪拌速度和投料比等參數(shù)都會對ZIF-8的粒徑產生重要影響。降低溫度能夠降低ZIF-8的晶核構成與生長速率,所構成的晶核增加,相應地,所合成的ZIF-8粒徑小且均勻。Onia等在冰浴的條件下合成了粒徑均勻,直徑為60nm的ZIF-8納米顆粒,其尺寸比在室溫條件下合成的ZIF-8小得多,并且孔構造、熱穩(wěn)定性、比外表積均未發(fā)生明顯變化[24]。調整2-甲基咪唑與鋅離子的投料比也是控制ZIF-8粒徑的一種重要方式方法,過量的2-甲基咪唑與溶劑的質子化作用是構成ZIF-8晶核的基礎,同時,過量的中性2-甲基咪唑會吸附于晶核的外表進而減緩晶核的增長,所以ZIF-8的粒徑隨著投料比的增加而減小。但這種方式方法固然能簡單有效地得到尺寸從幾微米到幾十納米的ZIF-8,但也造成了原料的嚴重浪費,產率極低。例如,Hou等通過調節(jié)2-甲基咪唑與鋅離子的摩爾比,合成了直徑100nm～1m的ZIF-8,且隨著2-甲基咪唑與鋅離子摩爾比的增加,所得ZIF-8的結晶度逐步增加,且其比外表積和孔體積均有所增加[25]。3.2.2、外表活性劑調節(jié)外表活性劑的分子構造具有兩親性:一端為親水基團,另一端為長鏈疏水基團。它能夠作為ZIF-8生長的封端劑,進而調節(jié)ZIF-8的生長。十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)是化學合成中常用的一種外表活性劑,研究表示清楚:在水溶液中,參加CTAB能夠調節(jié)ZIF-8的粒徑,CTAB作為封端劑,疏水的長鏈吸附于ZIF-8的外表進而阻止晶核的生長以減小ZIF-8的粒徑。當CTAB的量從0.0025wt%增加至0.01wt%時,合成的ZIF-8的粒徑從2.8m減小至110nm,同時隨著CTAB量的增加,所合成的ZIF-8{110}晶面的完好度逐步減小,這講明CTAB主要吸附于ZIF-8的{110}晶面[26]。3.2.3結晶調節(jié)劑結晶調節(jié)劑是調控ZIF-8粒徑最常用的方式方法,它通過在反響體系中參加結晶抑制劑或結晶促進劑來調節(jié)ZIF-8的粒徑。結晶促進劑主要是用來加快2-甲基咪唑的去質子化進程而提高ZIF-8的成核速度,所合成的ZIF-8粒徑也較小。三乙胺(TEA)能夠增加體系的pH值,能夠促進2-甲基咪唑的去質子化進程,是調節(jié)ZIF-8粒徑常用的結晶促進劑。研究表示清楚:TEA的含量越大,所合成的ZIF-8粒徑越小(圖4)[27]。1-甲基咪唑、甲酸鹽、正丁胺等單齒配體是合成ZIF-8最常用的結晶抑制劑,單齒配體的作用能夠理解為對ZIF-8晶體成核和生長經過構成脫質子平衡的調節(jié)。Wiebcke等利用結晶抑制劑的調節(jié)合成了粒徑10nm～1m的ZIF-8[28]。圖4三乙胺濃度對ZIF-8構成影響的示意圖[27]Fig.4AschematicillustrationshowingtheinfluenceofTEAconcentrationonZIF-8formation[27].Copyright2020,TheRoyalSocietyofChemistry4、ZIF-8的生物醫(yī)學應用由于良好的生物相容性、高的載藥率以及在腫瘤微環(huán)境下可釋放藥物,ZIF-8被廣泛應用于化療藥物、光熱劑和光敏劑得載體、生物大分子的儲存和運輸和生物顯影等領域。4.1、ZIF-8在腫瘤治療中的應用4.1.1、ZIF-8負載化療藥物很多醫(yī)學和化學上的應用都要求被包封的化療藥物在特定的腫瘤部位實現(xiàn)可控釋放,進而降低對于正常組織器官的毒副作用。ZIF-8由于孔隙率高、比外表積大、可實現(xiàn)較高的載藥率且具有pH響應性,因此能夠在生理條件下保持穩(wěn)定而在腫瘤的弱酸性微環(huán)境下實現(xiàn)藥物的釋放,是負載藥物和實現(xiàn)藥物緩釋的理想載體。Zou等用ZIF-8負載DOX(阿霉素),載藥率到達14wt%～20wt%,在pH6.5的PBS溶液(磷酸鹽緩沖溶液)中,DOX@ZIF-8在15d的釋放率保持在1%以內,當pH6.0時,90%的DOX在7～9d緩慢釋放出來,相比未經包封的DOX,表現(xiàn)出良好的生物相容性和治療效果(圖5)[29]。5-氟脲嘧啶(5-Fu)是一種嘧啶類似物,可抑制胸苷酸合成酶的產生,被廣泛應用于多種癌癥的治療。載藥率和包封率是衡量納米載體的兩個重要參數(shù),一般來講,很難同時到達高的載藥率和包封率,但研究表示清楚,利用ZIF-8能夠同時實現(xiàn)5-Fu的高載藥率(37.8%)和高包封率(30%)藥物負載,大大提升了這類藥物的包封和輸運效率[30]。圖5一步法構建納米金屬有機框架載藥體系[29]Fig.5ThepH-inducedone-potsynthesisofMOFswithencapsulatedtargetmolecules[29].Copyright2021,AmericanChemicalSociety為了進一步加強ZIF-8納米載體的水溶性和與癌細胞的特異性辨別能力,聚乙二醇(PEG)、透明質酸(HA)和葉酸(FA)等被用于ZIF-8的外表修飾。研究表示清楚:外表修飾HA的(阿糖胞苷-吲哚菁綠的前藥)能夠通過EPR(實體瘤的高通透性和滯留性導致的納米粒子在腫瘤部位的加強浸透阻滯作用)以及主動靶向富集到腫瘤部位,實現(xiàn)化療藥物在腫瘤部位的富集和緩釋,對癌細胞殺傷率高達89%[31]。Gao等利用氨基封端的聚乙二醇(NH2-PEG)與鋅離子的弱配位作用調節(jié)ZIF-8的粒徑,合成了粒徑為200～800nm的ZIF-8,在這里基礎上一步合成了負載DOX的納米載體,PEG的存在有效加強了ZIF-8的水溶性,提高了被HepG2(人肝癌細胞)內吞的效率[32]。4.1.2、光熱治療光熱治療是一種很有潛力的無創(chuàng)療法:在腫瘤內部,光熱劑將近紅外光轉換為熱能以局部高溫實現(xiàn)癌細胞的殺滅[33,34,35]。近年來,隨著光熱治療的發(fā)展,出現(xiàn)很多光熱轉換材料用于腫瘤的治療,例如,金納米簇、鈀納米片和硫化銅納米顆粒等無機光熱轉換材料和聚多巴胺、聚苯胺和聚吡咯等有機光熱轉換材料等都具有很高的光熱轉換效率和腫瘤治療效果,但這些材料的水溶性差,難以應用于親水環(huán)境的生物體系,因而將ZIF-8這種多孔材料與光熱轉換材料結合起來為提高光熱材料的水溶性和靶向性提供了一種新的途徑?；谝陨纤悸?Jnior等將聚苯胺(PANI)修飾到ZIF-8外表,構成納米顆粒,其水溶性好、光熱轉換效率高,結合化療能有效殺傷人乳腺癌細胞[36]。He等將CuS包封到ZIF-8中構成的納米材料(0.1mgml-1)在980nm的激光下照射7min,可將溶液溫度快速升高到80℃,材料具有很高的光熱轉換效率。在這里基礎上,阿霉素被負載于構成化療-光熱治療協(xié)同作用的多藥聯(lián)合治療載體。結果表示清楚,這種體系的載藥率高達98.6%,且此化療-光熱治療一體化的治療方式對抑制腫瘤增長有明顯效果。在光照下,硫化銅產生的熱量使ZIF-8局部受熱而解體進而引發(fā)阿霉素的快速釋放,這對控制藥物在腫瘤環(huán)境中的釋放提供了新的思路(圖6)[37]。圖6在光照下解體的機理探究[37]Fig.6PossiblemechanismforthedissociationofNPsunderthelaserirradiation(a).CellviabilityofMCF-7cellsafter24hincubationinthepresenceofdifferentconcentrationsofDOXorDOXloaded).CellviabilityofMCF-7cellstreatedwithPBSsolutionasacontrol,CuS@ZIF-8(25mgmL-1),DOX(1mgmL-1)orDOXloadedNPs(1mgmL-1ofDOX,4%DOX/NPs,w/w)for12handthenexposedtotheNIRlaserfor1,2,4,and6min(c).Photothermalimagesofmice,saline(control,groupⅠ),DOX(groupⅡ)andDOXloadedⅢ)underNIRlaserirradiationfor3min(d)[37].Copyright2021,TheRoyalSocietyofChemistryTang等對于此種情況下化療藥物的快速釋放進行了更為深切進入的研究。他們將金納米顆粒(AuNPs)和DOX同時包封在ZIF-8中構成納米顆粒,光照12h后,發(fā)如今pH值為7.4的生理條件下,DOX的累積釋放量約為50%,是不加光照時藥物釋放量的3倍。考慮到ZIF-8在pH值為7.4和200℃的高溫下仍具有良好的穩(wěn)定性,他們把pH值為7.4和近紅外光輻射的條件下,體系中DOX釋放的加強歸因于光熱轉換材料將近紅外光轉換成熱能,使DOX和ZIF-8之間的ZnO配位鍵解離,而非單純通過高溫毀壞ZIF-8的構造,使DOX釋放,這對于構建控制藥物釋放的雙激發(fā)體系提出了有價值的新思路[38,39]。4.1.3、光動力治療光動力治療也是治療癌癥的一種有效手段,該療法先讓光敏劑富集在腫瘤部位,然后進行光激活產生高濃度的活性氧(十分是單線氧),進而引發(fā)腫瘤細胞的凋亡,到達治療癌癥的目的[40,41,42]。光熱治療和光動力治療都具有雙引發(fā)的特點,即只要光熱劑或光敏劑和激發(fā)光同時定位到腫瘤部位才能引發(fā)腫瘤細胞的凋亡,因而這種治療方案在殺傷腫瘤細胞的同時能有效避免對正常組織的殺傷,創(chuàng)傷性和全身毒副作用等均明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的手術、化療等治療手段。光動力治療對腫瘤抑制有非常明顯的效果,然而由于其疏水性,光敏劑在水溶液中的自聚集不僅會影響其在腫瘤部位的富集,也會嚴重減弱在光輻射下產生單線氧的能力。盡管很多載體都能夠用來負載光敏劑,但腫瘤治療效果都不太理想。開發(fā)具有應用前景的納米光敏劑,華而不實的困難可歸于下面原因:(1)載體中的單個光敏劑分子應保持足夠距離,以避免激發(fā)態(tài)的自猝滅;(2)從納米粒子中生成的單線氧的平均擴散長度通常應在20～220nm[43,44,45]。而生物相容性好、構造可調、孔隙大的ZIF-8納米顆粒能夠完美解決這些問題。Liang等將疏水的酞菁鋅(ZnPc)包埋在ZIF-8中,構成的納米顆粒用于光動力治療。實驗表示清楚:疏水性的ZnPc分子在水溶液中容易聚集,導致其在650nm處的吸收峰消失,而在水相中的吸收光譜于605nm和670nm處有兩個強峰,這與其在二甲基甲酰胺中的吸收光譜一致。事實證明,ZIF-8的微孔能很好地分離和保持光敏劑的分子構造,使其在水溶液中保持單體狀態(tài),避免光敏劑分子的自聚和猝滅,所制備的納米顆粒具有優(yōu)異的生物相容性、高的發(fā)光強度和產生單線氧的能力,對HepG細胞有很強的殺傷能力[46]。為了進一步解決腫瘤部位的缺氧環(huán)境,Wang等構建了一種自供給氧氣的納米傳輸系統(tǒng)。該系統(tǒng)將Ce6(二氯卟吩)包埋進ZIF-8充當光敏劑,在ZIF-8的外表修飾上金納米顆粒作為產生活性氧的催化劑,產生活性氧的效率大大提高,對腫瘤有顯著的治療效果[47]。4.2、ZIF-8在生物成像中的應用納米材料作為一種新型的成像探針在生物醫(yī)學成像領域得到了廣泛的應用。例如,量子點已被應用于光學造影劑[48],而超順磁性氧化鐵納米顆粒已被應用于核磁共振成像(MRI)的造影劑[49]。小分子的造影劑容易被排除體外,因而能夠通過ZIF-8等納米材料負載造影劑來提高其靈敏度并降低其毒性[50]。MRI是基于磁場中核自旋取向的一種顯影方式,具有高的空間分辨率、比照度和無限的穿透力,但是靈敏度低,通常使用一些造影劑來進一步提高顯影質量[51]。Chen等用ZIF-8納米顆粒負載超順磁性四氧化三鐵用于小鼠腫瘤部位的核磁顯影,研究發(fā)現(xiàn)納米顆粒的弛豫率與濃度成正比,而且ZIF-8并不會明顯降低四氧化三鐵的橫向弛豫率(T2)。在納米粒子通過尾靜脈注射到小鼠體內19d后,腫瘤部位和內臟器官仍然有很強的核磁顯影信號,講明ZIF-8納米顆粒大大提高四氧化三鐵在體內的循環(huán)時間,這對于研究納米粒子的代謝途徑和富集的機理也有重要意義[52]。熒光碳量子點是一類新型的碳納米材料,由于穩(wěn)定的物理化學性質和良好的生物相容性,其在生物成像、癌癥治療和熒光標記等領域有著良好的應用前景[53]。Wang等將具有綠色熒光的量子點與5-氟尿嘧啶同時包封在ZIF-8納米顆粒中實現(xiàn)了腫瘤的診斷與治療一體化。帶有綠色熒光的碳量子點不僅實現(xiàn)了腫瘤部位的實時顯影,其出色的水溶性還提高了的腫瘤治療效果[54]。MRI、光學成像或X射線斷層掃描(CT)等成像系統(tǒng)都是腫瘤顯影的重要方式方法,但是單一的成像形式存在很多缺乏,例如分辨率低,穿透性差等。如此圖7所示,Wang等利用ZIF-8納米顆粒包封四氧化三鐵,并在其外表修飾上金納米顆粒實現(xiàn)了腫瘤部位的核磁顯影、熒光顯影和CT共同作用的混合顯影形式,對腫瘤的早期診斷提供了更確切的判定(圖7)[55]。圖7用于三重顯影及化療的示意圖[55]Fig.7SchematicillustrationofcompositeNPsforsimultaneoustri-modalcancerimagingandchemotherapy[55].Copyright2021,TheRoyalSocietyofChemistry4.3、生物大分子的儲存與保衛(wèi)生物大分子已成為治療疾病的重要試劑,例如抗體是人體必須的免疫球蛋白,也是廣泛應用于科學研究和臨床的一類治療蛋白[56]。然而,很多生物制藥都存在著穩(wěn)定性差、易聚集或易降解等問題,溫度變化、外力沖擊、化學試劑腐蝕等微環(huán)境都會導致治療性藥物的降解。因而,生物制藥通常需要在嚴格監(jiān)管的條件下(例如,4℃制冷)進行維護和運輸。為了到達制備、運輸或儲存的目的,通常采用等溫玻璃化和凍干等技術來處理,并且使用添加劑來對其化學構造進行穩(wěn)定。然而,這些處理中牽涉的復雜工藝極大地提高了生物制藥的應用成本,并帶來了額外的生物安全風險。例如,由于缺乏對結晶的有效控制,凍干會造成糖和蛋白質的聚集或產生不可預測的免疫原[57,58,59]。所以,加強功能性生物大分子的穩(wěn)定性是生物技術中的一個關鍵挑戰(zhàn),開發(fā)簡便有效的策略來穩(wěn)定生物大分子將提高其在藥物、化學加工和生物儲存中的應用。Falcaro等采用仿生礦化的概念,利用生物大分子與ZIF-8前驅體的協(xié)同作用調節(jié)晶體的大小、形態(tài)和結晶度,同時將生物大分子本身包埋在多孔的ZIF-8中產生新的空腔。這些生物大分子緊緊纏繞在空腔周圍并與ZIF-8協(xié)同作用而產生蛋白質骨架,這一機制能夠保衛(wèi)多種生物大分子(例如蛋白質和酶)免受惡劣環(huán)境的影響,并保持蛋白質本身的生物活性(圖8)[60]。圖8ZIF-8仿生礦化復合材料構成示意圖[60]Fig.8Characterizationofbiomimeticallymineralizedbiocomposite.(a)SEMimageshowingthecrystalsobtainedusingBSAasagrowthagentforbiomimeticmineralization(scalebar,1m).(b)Photographand(c)confocallaserscanningmicroscopyimageofthebiomomimeticallymineralizedZIF-8compositeobtainedusingBSAlabelledwithFITC.Thisbiocomposite(ZIF-8/FITC-BSA)waspreparedat37℃，washedandexposedtoultravioletlightofwavelength365and495nm,respectively(scalebar,10m).(d)PXRDoftheMOF-BSAbiocomposite.(e)FTIRspectraofBSA(red),ZIF-8/BSA(orange),standardZIF-8postincubatedwithBSAafterwashing(blue),andstandardZIF-8(black).(f)SAXSdataoftheZIF-8/BSAbiocompositeandaschematicshowingtherelativesizeofBSAtothemesopore.(g)SchematicproposingthebiomimeticallymineralizedgrowthofZIF-8.EachBSAmoleculeattracts312-methylimidazole(HmIm)ligandsand22Zn2+ions,facilitatingthenucleationofZIF-8crystals[60].Copyright2021,SpringerNatureChen等利用ZIF-8的保衛(wèi)成功實現(xiàn)了IgG(人免疫球蛋白)、H-IgG(人多克隆抗體)和G-IgG(山羊的多克隆抗體)的儲存和分離。所構成的抗體@ZIF-8對高溫、有機溶劑、機械壓力等外界條件具有較強的抵抗能力,其包封率到達99%以上,在室溫下可保存3周以上而保持原來的構造和活性,這大大拓寬了生物大分子試劑的操作條件。并且ZIF-8包封的抗體能夠在酸性條件下10s內完成釋放,這種優(yōu)異的能力為蛋白質的長期儲存和便攜式運輸提供了可能[61]。5、結論與瞻望ZIF-8納米顆粒在藥物運輸、生物大分子的儲存和保衛(wèi)等方面有重要的科研價值,然而怎樣高效地宏量合成這些材料并實現(xiàn)其性能的可控調節(jié)是實現(xiàn)大規(guī)模應用的基礎。本文綜述了ZIF-8的制備機理、合成方式方法、粒徑調控和其生物醫(yī)學應用。相比于傳統(tǒng)的納米藥物載體,ZIF-8納米顆粒的比外表積大、孔隙率高、可實現(xiàn)藥物的高效負載,且可在生理狀態(tài)下保持穩(wěn)定而在酸性條件下解體,進而實現(xiàn)藥物在酸性環(huán)境下的可控釋放。利用ZIF-8內部多孔的空腔能夠實現(xiàn)多種藥物的負載與釋放,還可將Ce6、卟啉類等光敏劑和硫化銅、金納米顆粒等光熱轉換劑富集到腫瘤部位,然后在光的刺激下實現(xiàn)光熱治療與光動力治療。另外,利用ZIF-8作為保衛(wèi)性的載體能夠實現(xiàn)生物大分子的常溫儲存和快速釋放,對于生物制藥的儲存和保衛(wèi)具有重要意義。ZIF-8納米顆粒的粒徑、孔隙率等性能對于其應用具有重要意義,因此在充分明晰其制備機理的基礎上實現(xiàn)其可控合成和性能調節(jié)、并進一步拓展相關的生物醫(yī)學應用將成為這類功能性納米材料研究的新方向。除此之外,利用ZIF-8納米顆粒構建多種治療方式與成像的診療一體化平臺也展現(xiàn)了宏大的前景。以下為參考文獻[1]Echaide-GC,ClmentC,Cacho-BailoC,TllezC,CoronasJ.J.Mater.Chem.A,2021,6:5485.[2]SafaeiM,ForoughiMM,EbrahimpoorN,ShohrehJ,OmidiA,KhatamiM.TrendsinAnalyticalChemistry,2022,118:401.[3]HoopaM,WaldeaCF,RicccR,MushtaqaF,TerzopoulouaA,ChenaXZ,deMellobAJ,DoonandCJ,FalcarocP,NelsonaBJ,Puigmart-LuisbJ,PanaaInstituteS.AppliedMaterialsToday,2021,11:13.[4]TanakaS,KidaK,OkitaM,ItoY,MiyakeY.Chem.Lett,2020,41:1337.[5]DiringS,FurukawaS,TakashimaY,TsuruokaT,KitagawaS.Chem.Mater.,2018,22:4531.[6]ChowdhuriAR,DasB,KumarA,TripathyS,RoyS,Kumar-SahuS.Nanotecchnology,2021,28:095102.[7]ChenY,TangS.J.Solid.State.Chem.,2022,276:68.[8]Rubio-MartinezM,Avci-CamurC,ThorntonAW,ImazI,MaspochD,HillMR.Chem.Soc.Rev.,2021,46:3453.[9]Echaide-GrrizC,ClmentC,Cacho-BailoF,TllezC,CoronasJ.J.Mater.Chem.A,2021,6:5485.[10]LeeYR,JangMS,ChoHY,KwonHJ,KimS,AhnWS.ChemicalEngineeringJournal,2021,271:276.[11]CravillonJ,MnzerS,LohmeierSJ,FeldhoffA,HuberK,WiebckeM.Chem.Mater.,2018,21:1410.[12]PanYP,LiuYY,ZengGF,ZhaoL,LaiZP.Chem.Commun.,2018,47:2071.[13]KhanNA,JhungSH.Coord.Chem.Rev.,2021,285:11.[14]ButovaVV,BudnikAP,BulanovaEA,SoldatovAV.MendeleevCommun.,2021,26:43.[15]Awadallah-FA,HillmanF,Al-MuhtasebSA,JeongHK.DaltonTrans.,2022,48:4685.[16]WangXG,ChengQ,YuY,ZhangXZ.Angew.Chem.Int.Ed.,2021,57:7836.[17]YamamotoD,Ma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