基于納米級金屬有機(jī)骨架的腫瘤藥物遞送系統(tǒng)探究,SCI醫(yī)學(xué)論文

基于納米級金屬有機(jī)骨架的腫瘤藥物遞送系統(tǒng)探究,SCI醫(yī)學(xué)論文摘要：金屬有機(jī)骨架〔Metal-OrganicFrameworks,MOFs〕是一類由金屬結(jié)點和有機(jī)配體配位組裝而成的晶體材料.金屬有機(jī)骨架具有孔隙度大、孔徑和尺寸可調(diào)、生物相容性好、成分可調(diào)、外表可修飾等優(yōu)越性能，在腫瘤治療領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用潛力.本文首先介紹了金屬有機(jī)骨架用于小分子藥物、生物大分子藥物等藥物的遞送體系的構(gòu)建方式方法.隨后，我們總結(jié)了近年來MOFs藥物遞送體系在腫瘤的化學(xué)治療、光動力學(xué)治療、放射性治療、免疫治療、光熱治療等方面的應(yīng)用進(jìn)展.最后，本文總結(jié)了MOFs在腫瘤治療方面的進(jìn)展和特點,并瞻望了MOFs在腫瘤治療領(lǐng)域的研究挑戰(zhàn)和應(yīng)用前景.本文關(guān)鍵詞語：金屬有機(jī)骨架;藥物遞送;化療;光動力學(xué)治療;MOF-蛋白復(fù)合物;Abstract：Cancerisaseriousthreattohumanhealthandlifesafety.Thenumberofcancerpatientshasbeenincreasingworldwide.Therefore,itisofgreatsignificancetodevelopefficientcancertreatmentmethods.Currently,themainclinicalmethodsforcancertherapyincludesurgery,radiotherapy,chemotherapy,immunotherapy,andsoon.Inrecentdecades,nanomaterials-basedcancertreatmentmethodshaveshowngreatpotentialandvalueinradiotherapy,chemotherapyandimmunotherapy.Metal-organicframework(MOFs)isakindofmaterialcomposedofmetalnodesandorganicligands.Themetal-organicframeworkshavemanyadvantages,suchaslargeporosity,adjustableapertureandsize,goodbiocompatibility,adjustablecompositionandsurfacemodification,whichmakeitpromisinginthefieldofcancertherapy.Inthisreview,themethodsforconstructingMOFs-baseddrugdeliverysystem(DDS)werefirstintroduced.Inparticular,smallmoleculedrugscanbeefficientlyloadedintometal-organicframeworksusingnon-covalentpenetration,covalentcross-linking,andsoon.Atthesametime,biomacromolecules-MOFsystemcouldbeconstructedbasedonthemethodssuchaspore-penetratinganddenovoapproach.MOF-enzymecomplexismoreresistanttohushcircumstancesorproteininactivatingagentsthannakedenzyme.Moreover,themetal-organicframeworkitselfcanbedesignedtobehighlyefficientnano-drugbyusingpharmaceuticallyactiveorganicmoleculesormetalionsasligandsormetalions.GeneralsurfacemodificationmethodswerealsoreviewedduetotheirimportantrolesforimprovingthesolubilityandstabilityofMOF-basedDDS.Inthisreviewer,recentnumerousresearchesonthecancertherapyofMOF-basedDDShavebeensummarized.Accordingtothetypeoftreatmentmethods,theapplicationsofMOF-basedDDSinchemotherapy,photodynamictherapy,biomacromolecules-MOFbasedtherapy,andothercombinedtherapies(suchasradiotherapy,andimmunotherapy)forcancerwereintroduced,respectively.Finally,wesummarizedtheadvantagesandchallengesofMOFsincancertherapy,andprospectedtheopportunitiesanddevelopmentofthisresearchfield.Keyword：Metal-organicframeworks;drugdelivery;chemotherapeutics;photodynamictherapy;MOF-proteinscomplex;癌癥〔惡性腫瘤〕正在嚴(yán)重威脅著人類的健康，因而發(fā)展高效的腫瘤治療方式方法具有重大的研究意義[1,2,3].當(dāng)前，臨床應(yīng)用的腫瘤治療方式方法主要有手術(shù)、化學(xué)治療、放射性治療等.這些治療方式方法能夠在一定程度上減緩一些腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而延長患者的壽命，但是存在治療周期長、毒副作用明顯、腫瘤可能復(fù)發(fā)等問題.近幾十年來，利用納米材料優(yōu)異的光、電、磁學(xué)性質(zhì)及納米尺寸效應(yīng)等特點[4,5,6]，基于納米材料的納米藥物制劑在疾病治療方面展現(xiàn)出無可比較的優(yōu)勢.納米級金屬有機(jī)骨架〔Metal-OrganicFrameworks,MOFs〕是一類由金屬結(jié)點和有機(jī)配體配位組裝而成的晶體材料，具有比外表積大、孔徑和尺寸可調(diào)、生物相容性好、成分可調(diào)、外表可修飾等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于催化、氣體吸附、能源儲存和轉(zhuǎn)化等領(lǐng)域，并作為優(yōu)異的藥物遞送系統(tǒng)設(shè)計平臺在腫瘤治療領(lǐng)域具有非常宏大的潛力[7,8].本文首先介紹了納米級金屬有機(jī)骨架用于小分子藥物、生物大分子藥物等藥物的遞送體系的構(gòu)建方式方法[9,10]，然后總結(jié)了近年來MOFs藥物遞送體系在腫瘤的化學(xué)治療、光動力學(xué)治療、放射性治療、免疫治療、光熱治療[11,12,13]等方面的應(yīng)用進(jìn)展.本文旨在歸納基于MOFs的藥物遞送系統(tǒng)在腫瘤治療方面的特點和進(jìn)展，并對MOFs的研究挑戰(zhàn)和應(yīng)用前景進(jìn)行瞻望.1、基于MOF的藥物遞送體系的構(gòu)建多孔材料由于能夠包裹藥物分子并將其遞送到細(xì)胞中，同時可通過擴(kuò)散、材料降解等途徑實現(xiàn)藥物分子的釋放，因而被廣泛應(yīng)用于藥物載體系統(tǒng)的設(shè)計中[14].金屬有機(jī)骨架具有適宜的孔體積、大孔隙度、好的生物相容性等優(yōu)良特征，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物分子的負(fù)載和遞送.根據(jù)藥物的種類，該部分內(nèi)容從小分子藥物、生物大分子藥物和MOF藥物三個方面進(jìn)行介紹.1.1、小分子藥物臨床上用于腫瘤治療的小分子藥物包括：氟尿嘧啶、巰嘌呤、甲氨蝶呤等.它們通常被制成口服液或者注射液.這些小分子藥物容易被機(jī)體代謝，導(dǎo)致藥物利用率低，因而需要更大的藥物劑量.除此之外，這些藥物沒有腫瘤特異性，會導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用.基于金屬有機(jī)骨架的小分子藥物遞送體系能夠在一定程度上解決上述問題.非共價浸潤法是金屬有機(jī)骨架負(fù)載小分子藥物的一種常見方式.該法主要利用金屬有機(jī)骨架的大孔隙和尺寸、化學(xué)穩(wěn)定性好等優(yōu)點，將MOF浸潤在藥物分子溶液中，使得小分子藥物包裹在其孔隙中，再用溶劑去除多余的游離小分子藥物.這種方式方法要求小分子藥物的尺寸與MOF的孔徑相符，并且兩者之間具有較強(qiáng)的親和性[15].華而不實，與藥物分子具有互相作用的特定金屬位點和有機(jī)官能團(tuán)能夠提高藥物的運載效率.例如，Serre等人利用這種方式方法成功地將布洛芬包裹到MIL〔MaterialsofInstitutLavoisier〕-100/101里〔圖1a〕，每個大孔和小孔的負(fù)載量分別為92和56個藥物分子，進(jìn)而實現(xiàn)高效的藥物運載[16]；Liu等人將五氟尿嘧啶包裹到ZIF〔ZeoliticImidazolateFramework〕[17]里，負(fù)載效率到達(dá)51%.然而，非共價浸潤法不適用于那些與金屬有機(jī)骨架沒有強(qiáng)互相作用的藥物分子.幸虧，這類分子能夠通過共價交聯(lián)的手段結(jié)合在金屬有機(jī)骨架上，進(jìn)而構(gòu)建高效的藥物遞送體系.這一方式方法要求金屬有機(jī)骨架和藥物具有下面幾個特點：〔1〕納米金屬有機(jī)骨架外表有可供共價反響的活性位點，如氨基、醛基、疊氮官能團(tuán)等；〔2〕藥物通過共價修飾之后構(gòu)建的納米藥物體系必須具有前藥的性質(zhì)；〔3〕活性藥物能夠在特定的生理環(huán)境中從納米金屬有機(jī)骨架上被釋放出來.Wei等人通過構(gòu)成席夫堿的方式將具有氨基官能團(tuán)的DOX藥物分子與金屬有機(jī)骨架上的醛基官能團(tuán)共價交聯(lián)，進(jìn)而實現(xiàn)藥物分子在金屬有機(jī)骨架上的高效負(fù)載〔圖1b〕，并在酸性pH條件下釋放藥物[18].圖1構(gòu)建基于金屬有機(jī)骨架的小分子藥物運載系統(tǒng)Fig.1IllustrationforconstructionofMOFbasedsmalldrugmoleculardeliverysystem(a)MIL-100和MIL-101的構(gòu)造示意圖[16]和(b)藥物與ZIF-90共價交聯(lián)策略[18]1.2、生物大分子藥物生物大分子藥物主要包括多肽、蛋白質(zhì)、抗體、聚糖與核酸等.這些生物大分子本身很難進(jìn)入細(xì)胞，因而需要特定的載體將其運輸進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮功能[19].金屬有機(jī)骨架具有良好的框架構(gòu)造設(shè)計可變性和無可比較的外表可調(diào)性，是一種非常有潛力的生物大分子藥物遞送平臺〔尤其是蛋白類藥物[20,21]〕.當(dāng)前，關(guān)于MOF-生物大分子藥物已經(jīng)有很多報道[22,23]，華而不實MOF-蛋白質(zhì)復(fù)合物的研究最為廣泛.MOF-蛋白質(zhì)復(fù)合物主要通過蛋白質(zhì)與金屬有機(jī)骨架之間構(gòu)成鍵或非鍵形式的互相作用.MOF-蛋白質(zhì)復(fù)合物的構(gòu)成方式能夠分為：外表固定、共價交聯(lián)、孔浸透、原位生長法等方式.在共價交聯(lián)法中，利用蛋白質(zhì)的氨基等基團(tuán)與金屬有機(jī)骨架上的相應(yīng)官能團(tuán)〔如羧基〕共價交聯(lián)，能夠確保較高的蛋白質(zhì)負(fù)載效率，并且避免蛋白的泄露[22].除了共價交聯(lián)以外，其他方式主要依靠金屬有機(jī)骨架和蛋白分子之間的范德華力、氫鍵等互相作用力.華而不實，外表固定法的實驗條件非常溫和，有利于保持蛋白質(zhì)的構(gòu)造與活性[24,25,26].近年來，孔浸透和原位生長法的方式非常受歡迎，具體介紹如下：1.2.1、孔浸透MOF-蛋白質(zhì)復(fù)合物最初多采用孔浸透的方式方法合成[27,28,29,30,31,32,33,34].生物大分子的孔浸透方式方法將蛋白分子與適宜孔徑的金屬有機(jī)骨架混合孵育，使得蛋白分子進(jìn)入金屬有機(jī)骨架的孔隙中.2018年，Ma等人初次將尺寸為3.3nm1.7nm1.1nm的微過氧化物酶MP-11通過孔浸透法包裹到介孔金屬有機(jī)骨架Tb-mesoMOF中〔圖2a〕.MP-11分子主要在納米級的孔中，而0.9nm的孔正好能夠為MP-11的底物分子提供通道，方便底物分子與酶結(jié)合.實驗結(jié)果表示清楚包裹MP-11能夠防止MP-11聚集失活[35].體積稍大于金屬有機(jī)骨架孔體積的分子，例如：細(xì)胞色素C〔Cytc〕〔?2.6nm3.2nm3.3nm〕，可以以進(jìn)入到金屬有機(jī)骨架中.機(jī)理研究揭示細(xì)胞色素C要經(jīng)過一個大的構(gòu)型變換才能夠進(jìn)入到相對較小的金屬有機(jī)骨架孔隙中〔圖2b〕[36].隨后，基于金屬有機(jī)骨架的孔徑可調(diào)性以及一系列合理的設(shè)計，Zhou等人開發(fā)出具有三種不同尺寸孔隙的介孔MOF〔PCN-333〕[37]，實現(xiàn)單分子包裹三種不同尺寸的蛋白酶.蛋白酶的使用環(huán)境通常是多變的，因而，研究者考察了PCN-333酶復(fù)合物在不同環(huán)境中的催化活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCN-333酶復(fù)合物在各種介質(zhì)中的活性均比裸露酶要高.并且在PCN-333的孔中不會出現(xiàn)自聚集、低溫或低pH失活的情況.PCN-333包裹酶不僅能夠保對酶起到保衛(wèi)作用，還能夠?qū)崿F(xiàn)酶的可循環(huán)使用，這是一般介孔硅等材料達(dá)不到的效果.類似的，Zhou等人將具有三種孔隙的金屬有機(jī)骨架PCN-888用來裝載兩種不同尺寸的酶[38].PCN-888最大的孔能夠裝載一個辣根過氧化物酶〔GOx〕分子，中等大小的孔能夠裝載一個葡萄糖氧化酶〔HRP〕分子，而小孔是空的，可作為底物或產(chǎn)物的通道〔圖2c〕.兩種酶只能根據(jù)順序進(jìn)入到PCN-888的孔隙中，先包裹GOx，后包裹HRP分子，構(gòu)建一個酶的串聯(lián)納米反響器.該體系不僅具有很高的酶催化活性，還能夠保衛(wèi)酶不被胰酶降解.除了將酶包裹在金屬有機(jī)骨架的孔里外，微乳液包裹[39]等其它方式方法還將酶包裹在金屬有機(jī)骨架的孔外.微乳液包裹法是將合成好的金屬有機(jī)骨架通過一步乳液法使MOF在酶的外表生成一個三維的膠體層.該方式方法成功實現(xiàn)了帶正電荷酶的包裹，并以過氧化物酶為模型構(gòu)建的過氧化物酶-MOF復(fù)合物具有高的酶催化活性、穩(wěn)定性和可循環(huán)利用.圖2孔浸透法包裹蛋白質(zhì)分子Fig.2ProteinspenetrationintoMOF(a)MP-11的分子構(gòu)造和Tb-mesoMOF的孔構(gòu)造[35]，(b)Cytc進(jìn)入Tb-mesoMOF空穴的機(jī)理[36]，(c)PCN-888的構(gòu)造示意圖[38]1.2.2、原位生長法金屬有機(jī)骨架的原位生長法，又稱共沉淀法，是一種直接在蛋白質(zhì)等生物分子外表生長金屬有機(jī)骨架的包裹方式方法.上述的孔浸透方式方法要求金屬有機(jī)骨架的孔尺寸與蛋白質(zhì)的尺寸互相匹配.相比之下，原位生長的方式方法的最大優(yōu)勢則是不限制蛋白質(zhì)分子的尺寸[40,41,42].蛋白酶通常與有機(jī)配體之間存在著互相作用，這種互相作用使得兩者的結(jié)合成為可能.將金屬有機(jī)骨架ZIF-8的原料與蛋白酶分子在溶液中混合，一段時間后即可獲得ZIF-8酶復(fù)合物，簡單而有效的實現(xiàn)蛋白酶的原位包裹〔圖3a〕[43].通過這種方式方法得到的ZIF-8酶復(fù)合物同樣能夠維持酶在特殊環(huán)境下〔蛋白水解劑、沸水、有機(jī)溶劑等〕的活性.同時，由于ZIF-8在偏酸性環(huán)境中會被降解，因而ZIF-8酶復(fù)合物能夠?qū)崿F(xiàn)低pH下蛋白酶的可控釋放，進(jìn)而與底物互相接觸并發(fā)揮催化作用.其他MOF〔如ZIF-90〕可以以通過這種原位生長的方式方法包裹蛋白酶分子[44].在酶外表原位生長MOF的方式方法固然不受尺寸的限制，但會受蛋白酶的外表電荷以及外表化學(xué)性質(zhì)的影響.對蛋白外表的氨基酸進(jìn)行化學(xué)修飾能夠有效的控制ZIF-8在蛋白外表的生長[45].蛋白外表的賴氨酸殘基與琥珀酸酐反響會增加外表負(fù)電荷，促進(jìn)ZIF-8的生長；而蛋白外表羧基基團(tuán)與乙二胺反響會增加外表正電荷，阻礙ZIF-8生長〔圖3b〕.計算模擬的結(jié)果表示清楚蛋白的外表電荷大大影響它引起外表生物礦化的能力.可見蛋白的外表物化性質(zhì)對其實現(xiàn)原位包裹非常重要.基于類似的原理，在蛋白質(zhì)外表修飾氨基酸鏈?zhǔn)蛊渫獗韼в泻芏嗟陌腚装彼釟埢鶎⒋蟠蟠龠M(jìn)ZIF-8在其外表生長〔圖3c〕，并且有利于其他種類的金屬有機(jī)骨架〔如HKUST-1〕在蛋白質(zhì)外表的生長[46].除了蛋白的性質(zhì)對原位包裹效果有影響之外，金屬有機(jī)骨架孔的性質(zhì)對包裹在華而不實的蛋白酶的功能也會有影響.研究表示清楚，將酶包裹到親水性的金屬有機(jī)骨架MAF-7或者ZIF-90中能夠在高溫、失活劑、有機(jī)溶劑等環(huán)境中保持活性，但是包裹到疏水性金屬有機(jī)骨架中的過氧化氫酶和脲酶則會失活〔圖3d〕[47].圖3MOF原位生長法包裹蛋白質(zhì)分子Fig.3DenovoapproachforconstructionofMOF-proteincomplex(a)共沉淀合成法包裹蛋白酶示意圖[43]，(b)蛋白外表修飾對共沉淀包裹的影響示意圖[45]，(c)氨基酸促進(jìn)共沉淀法示意圖[46]，(d)親水性或者疏水性金屬有機(jī)骨架包裹酶示意圖[47]1.3、金屬有機(jī)骨架本身作為藥物以上體系都是將小分子藥物或生物大分子藥物結(jié)合在金屬有機(jī)骨架里，除此之外，有些金屬有機(jī)骨架本身可以以作為藥物.這種方式方法直接選用具有藥物活性的物質(zhì)作為配體或金屬離子，直接組裝成金屬有機(jī)骨架材料實現(xiàn)治療功能.該法不僅能夠提高藥物分子的水溶性，而且能夠一定程度上降低藥物的生物毒性[48].將具有藥物功能的分子作為配體構(gòu)成可金屬有機(jī)框架藥物體系.例如，Rosi等人將內(nèi)源性的腺嘌呤作為配體，與金屬離子組裝成金屬有機(jī)骨架，發(fā)現(xiàn)該方式方法能夠維持配體原有的生物活性〔圖4a〕[49,50,51].除此之外，Wu等人利用具有光敏性的分子作為配體合成金屬有機(jī)骨架〔圖4b〕.在該體系中，光敏劑在構(gòu)造陣列中被規(guī)則排列開來，避免了光敏劑分子聚集猝滅的問題，并極大提高了疏水性光敏劑分子在水溶液中的溶解性[52].基于光敏性配體的金屬有機(jī)骨架同樣具有光敏性，在光照條件下能夠催化氧氣產(chǎn)生活性氧.同時，利用金屬有機(jī)骨架的尺寸可調(diào)性質(zhì)，通過控制合成條件能夠獲得理想尺寸的金屬有機(jī)骨架，能夠進(jìn)一步提高活體治療效果[53].對于無法直接作為配體構(gòu)建金屬有機(jī)骨架的光敏劑，Xie等人發(fā)展了一種新的方式方法，通過合成后配體交換的方式合成光敏性金屬有機(jī)骨架[54]〔圖4c〕.選用具有生物活性的金屬是構(gòu)建金屬有機(jī)框架藥物體系的另一種途徑.金屬鋅、銀等被廣泛用于抗菌，以它們作為金屬結(jié)點組裝成的金屬有機(jī)骨架在可控的條件下分解釋放出金屬離子能夠?qū)崿F(xiàn)抗菌效果[55,56,57,58].一些能夠提高細(xì)胞對放射線敏感度的金屬離子〔如金屬鉿、鎢等〕與適宜的配體組裝成金屬有機(jī)骨架能夠用于放射線治療增敏，提高放射線治療效果[59].除此之外，金屬釓、錳等作為金屬結(jié)點組裝成的金屬有機(jī)骨架也被用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[60,61,62,63].圖4合成MOF納米藥物Fig.4ConstructionofMOF-basednanodrugs(a)鋅-腺嘌呤金屬有機(jī)骨架示意圖[50]，(b)銅-TCPP金屬有機(jī)骨架示意圖[52]，(c)UiO-PDT納米顆粒的合成和應(yīng)用示意圖[54]1.4、金屬有機(jī)骨架的外表修飾納米顆粒的一些特性〔如尺寸、電荷、外表親水性以及外表配體的性質(zhì)和密度等〕會影響納米顆粒的血液循環(huán)半衰期、生物分布和靶向能力.華而不實，納米顆粒的長血液循環(huán)能力通常是成功實現(xiàn)靶向藥物遞送的一個重要前提.為了實現(xiàn)金屬有機(jī)骨架材料的長血液循環(huán)，F(xiàn)organ等人將親水性的聚合物[64,65,66]〔如聚乙二醇〕用來作為納米顆粒的外表包裹材料，進(jìn)而提高納米顆粒的親水性并降低血液中蛋白的調(diào)理素作用，避免納米顆粒被巨噬細(xì)胞吞噬〔圖5a〕.除此之外，在外表包裹PVP材料是納米材料修飾常用手段，同樣適用于金屬有機(jī)骨架與酶復(fù)合物體系[67].除此之外，在MOF-蛋白復(fù)合物外表包裹細(xì)胞膜不僅能夠保衛(wèi)蛋白不被降解，還能夠避免系統(tǒng)性免疫去除〔圖5b〕.由于細(xì)胞膜的特殊外表性質(zhì)，該體系還能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤部位的同源靶向，并在腫瘤細(xì)胞中釋放蛋白藥物，進(jìn)而抑制腫瘤生長，大大提高腫瘤治療效果[68,69].除此之外，在MOF外表包裹無機(jī)材料〔如CaCO3〕,可以以提高材料的穩(wěn)定性并實現(xiàn)藥物的可控釋放[70].圖5MOF的外表修飾Fig.5SurfacemodificationofMOFs(a)金屬有機(jī)骨架外表修飾PEG示意圖和pH激活藥物釋放[66]，(b)金屬有機(jī)骨架外表包裹細(xì)胞膜示意圖[68]2、基于MOF的藥物遞送體系的應(yīng)用金屬有機(jī)骨架在腫瘤治療領(lǐng)域具有宏大的潛力，并已獲得一系列進(jìn)展.根據(jù)治療方式的區(qū)別，該部分進(jìn)展主要可分為下面四個方面：2.1、化學(xué)治療金屬有機(jī)骨架作為有潛力的化學(xué)治療藥物遞送載體，具有幾下幾個特征：〔1〕孔大小可調(diào)性和化學(xué)性質(zhì)可調(diào)性；〔2〕配體組分的種類繁多，易于實現(xiàn)外表多功能修飾；〔3〕大的BET比外表積，利于大量負(fù)載生物分子；〔4〕一種金屬有機(jī)骨架可有幾種不同尺寸的孔，可實現(xiàn)同時負(fù)載幾種不同功能的生物分子.醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用對金屬有機(jī)骨架載藥系統(tǒng)往往有更高層次的要求.為了確保有效的藥物遞送，還需要納米金屬有機(jī)骨架具有一下幾個特性：〔1〕高效的負(fù)載藥物或其他生物活性分子；〔2〕易于外表修飾或調(diào)控，進(jìn)而實現(xiàn)靶向性地遞送藥物；〔3〕可控的藥物釋放；〔4〕材料本身可被機(jī)體代謝，避免毒副作用.2006年，Serre等人初次將金屬有機(jī)骨架MIL用作化療藥物載體[16].該體系使用的MIL-100和MIL-101是由金屬鉻〔Cr〕八面體三聚體和二羧酸或三羧酸組裝而成，具有較大的孔徑〔2534?〕、比外表積〔3100--5900m2g-1〕和孔體積〔2cm3g-1〕.得益于高比外表積以及與藥物分子之間的特異性互相作用，MIL-101的藥物裝載量遠(yuǎn)高于一般的沸石類多孔材料.據(jù)報道，每克MIL-101能夠裝載藥物高達(dá)1.376g，而每克MIL-100能夠裝載0.35克布洛芬藥物.除此之外，由于MIL-100和MIL-101的化學(xué)穩(wěn)定性非常高，兩種材料均具有較長的可控的給藥時間，為金屬有機(jī)骨架在載藥系統(tǒng)中的應(yīng)用提供了極大的優(yōu)勢.另外一類金屬有機(jī)骨架ZIF也被證明具有很強(qiáng)的小分子藥物遞送能力.華而不實，ZIF-8是一種有金屬鋅和2-甲基咪唑組裝而成的金屬有機(jī)骨架，有著足夠大的孔隙和可控的形貌.2021年，Liu組報道了第一個集高藥物負(fù)載量和靶向運輸能力于一身的基于ZIF-8的抗腫瘤藥物五氟尿嘧啶的運載體系，并成功實現(xiàn)抑制腫瘤生長[17].利用腫瘤微環(huán)境〔如低pH〕來刺激藥物釋放對于實現(xiàn)藥物的可控釋放具有重要意義.Panahi等人利用ZIF-8包裹二甲雙胍藥物分子，使其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)低pH刺激下釋放藥物分子[71]〔圖6a〕，實現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)源性因子激活的藥物釋放.除了ZIF-8之外，Yu等人還開發(fā)了其他金屬有機(jī)骨架用于運載五氟尿嘧啶藥物分子，并實現(xiàn)了pH可控藥物釋放[72,73].例如：由4,4-磺酰基二苯甲酸〔H2SDBA〕、N,N-二甲基乙酰胺〔DMA〕與金屬鏑組裝而成的金屬有機(jī)骨架能夠通過簡單的浸潤法包裹五氟尿嘧啶分子[74]，在低pH環(huán)境中釋放藥物分子，能夠明顯抑制人骨肉瘤細(xì)胞系的生長.在這個體系中，pH依靠的藥物最終完全釋放的時間大約為20小時.結(jié)果顯示五氟尿嘧啶分子位于金屬有機(jī)骨架的通道中間，通過短氫鍵〔2.991?〕和鏑-氧鍵〔2.915?〕之間的互相作用結(jié)合.除了這種作用力之外，五氟尿嘧啶與配體的苯環(huán)之間有-互相作用，距離為3.370?.這幾種互相作用力使得五氟尿嘧啶和金屬有機(jī)骨架之間強(qiáng)有力的結(jié)合起來，進(jìn)而實現(xiàn)藥物的緩釋.還有其他一些基于金屬有機(jī)骨架的可控釋放的載藥體系被開發(fā)用于抑制腫瘤細(xì)胞的生長.例如：Wang等人發(fā)展了一種基于鋅離子的pH可控釋放的金屬有機(jī)骨架[Zn3(BTC)2(Me)(H2O)2](MeOH)13(H3BTC=1,3,5-benzenetricarboxylicacid,Me=melamine)[75].這些金屬有機(jī)骨架包裹藥物的方式都是通過簡單的浸潤法實現(xiàn)，使得藥物分子通過與孔隙的互相作用而被限制在孔道中.納米級的沸石類金屬有機(jī)骨架ZIF-90是由鋅離子和配體2-醛基咪唑組裝而成，具有大量的醛基，能夠通過席夫堿反響與帶氨基的DOX藥物分子共價交聯(lián).同時，ZIF-90還能夠包裹藥物分子五氟尿嘧啶，進(jìn)而實現(xiàn)兩種抗腫瘤藥物的共同遞送.在pH5.5的環(huán)境中，藥物在16小時之后釋放量到達(dá)95%，而在中性環(huán)境中藥物釋放量顯著降低[18].金屬有機(jī)骨架藥物遞送體系除了對pH刺激響應(yīng)之外，還對其他因素〔如鋅離子〕響應(yīng)釋放藥物.Yang等人將五氟尿嘧啶裝載到金屬有機(jī)骨架MOF-In1中〔圖6b〕.由于MOF-In1的孔隙是負(fù)電荷的，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的鋅離子濃度較高時，鋅離子會進(jìn)入到孔隙中.在靜電作用下，五氟尿嘧啶藥物被釋放出來[76].金屬有機(jī)骨架還能夠用于遞送其他藥物，如DOX[77,78,79]、喜樹堿[80]、纈沙坦〔valsartan〕[81]、姜黃素[82]等，并到達(dá)了比小分子藥物更好的治療效果.圖6金屬有機(jī)骨架的刺激響應(yīng)藥物釋放示意圖Fig.6StimulustriggereddrugreleaseofMOF(a)金屬有機(jī)骨架pH響應(yīng)的藥物釋放示意圖[71]，(b)金屬有機(jī)骨架的鋅離子響應(yīng)藥物釋放示意圖[76]2.2、光動力學(xué)治療光動力學(xué)治療〔photodynamictherapy,PDT〕是最近幾年發(fā)展起來的一種新型腫瘤治療手段[83,84,85,86]，主要依靠低毒性的光敏劑在光照條件下催化氧氣產(chǎn)生活性氧殺死腫瘤細(xì)胞[87,88].傳統(tǒng)的小分子光敏劑存在水溶性差、光穿透深度低等缺點，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限.光敏性納米材料由于其優(yōu)良的水溶性、生物富集功能等優(yōu)點，能夠彌補傳統(tǒng)小分子光敏劑的缺乏，因此在腫瘤光動力學(xué)治療方面具有宏大的潛力[89,90].華而不實，光敏性金屬有機(jī)框架，無論是作為小分子光敏劑的載體還是本身具有光敏性，由于其框架構(gòu)造本身可調(diào)控而被廣泛用于腫瘤的光動力學(xué)治療研究[91,92,93,94].金屬有機(jī)骨架應(yīng)用于PDT的主要優(yōu)點在于：〔1〕規(guī)則而可控的晶體構(gòu)造使得被包裹在其孔中的光敏劑分子相互分開，避免了光敏劑聚集猝滅，很大程度上有利于活性氧的產(chǎn)生；〔2〕孔構(gòu)造有利于單線態(tài)氧的擴(kuò)散；〔3〕納米尺寸效應(yīng)極大提高了光敏劑的水溶性，加強(qiáng)了被細(xì)胞攝取的量；〔4〕金屬有機(jī)骨架可生物降解，具有良好的生物相容性.卟啉類光敏劑由于其獨特的分子構(gòu)造，可被用來作為配體與金屬離子組裝成金屬有機(jī)骨架.利用這一特點，Lin等人2020年報道了第一個被用于PDT的納米級卟啉金屬有機(jī)骨架[95]，并成功將其應(yīng)用于腫瘤的活體治療〔圖7a〕.在該體系中，卟啉衍生物5,15-di(p-benzoato)porphyrin(H2DBP)與金屬鉿配位組裝成金屬有機(jī)骨架DBP-UiO，且光敏劑的含量高達(dá)77wt%，產(chǎn)生單線態(tài)氧的量是H2DBP的兩倍以上，能夠用于比擬難以治療的癌癥.腫瘤模型治療結(jié)果講明DBP?UiO在光輻射下產(chǎn)生毒性，到達(dá)抑制腫瘤生長甚至是去除腫瘤的效果.值得一提的是，在光動力學(xué)治療之后，沒有出現(xiàn)小鼠皮膚和組織損傷.進(jìn)一步的組織病理學(xué)表示清楚注射DBP?UiO的實驗組腫瘤部位有巨噬細(xì)胞滲入，講明大量的腫瘤細(xì)胞凋亡或壞死.在DBP?UiO之后，該研究小組報道了基于卟吩的金屬有機(jī)骨架DBC-UiO，實現(xiàn)了比DBP?UiO更高層次的單線態(tài)氧產(chǎn)生效率，并被成功應(yīng)用于結(jié)腸癌的活體治療[96].除了金屬有機(jī)骨架的成份之外，金屬有機(jī)骨架的尺寸也是影響其光動力學(xué)治療效果的一個重要因素.通過挑選理想尺寸的光敏性金屬有機(jī)骨架納米顆粒能夠提高納米顆粒的靶向能力，進(jìn)而提高其PDT效果.Zhou等人利用鋯與卟啉組裝的金屬有機(jī)骨架驗證了這一猜測〔圖7b〕.他們合成了幾種不同尺寸〔分別為30、60、90、140、190nm〕的光敏性金屬有機(jī)骨架，并系統(tǒng)考察尺寸對PDT治療效果的影響.根據(jù)細(xì)胞毒性研究結(jié)果，90nm的金屬有機(jī)骨架的治療效果最佳，講明90nm的顆粒是最理想的尺寸[53].除了PDT治療效果，通過外部刺激和環(huán)境實現(xiàn)PDT藥物的控制也具有非常重要的意義.單線態(tài)氧的產(chǎn)生離不開光輻射，因而通過金屬有機(jī)骨架的配體可控性實現(xiàn)光控有可能實現(xiàn)PDT治療的調(diào)控.Zhou等人將光轉(zhuǎn)換開關(guān)分子1,2-bis(5-(4-carbonxyphenyl)-2-methylthien-3-yl)cyclopent-1-ene(BCDTE)與金屬鋅組裝成雙色光敏性金屬有機(jī)骨架[97].在紫外光照下，光轉(zhuǎn)換分子BCDTE關(guān)環(huán)，光敏劑TCPP發(fā)射的光被BCDTE吸收，導(dǎo)致無單線態(tài)氧產(chǎn)生；在可見光照下，光轉(zhuǎn)換開關(guān)分子BCDTE開環(huán)，光敏劑發(fā)揮作用，產(chǎn)生單線態(tài)氧.該體系實現(xiàn)了在細(xì)胞內(nèi)可逆控制單線態(tài)氧產(chǎn)生，進(jìn)而實現(xiàn)了PDT治療效果的可逆調(diào)控.利用腫瘤標(biāo)志物〔如硫化氫〕激活光敏性金屬有機(jī)骨架的PDT治療效果是另一種非常有效的策略.例如，Tang等人將銅離子與鋅卟啉衍生物組裝成金屬有機(jī)骨架NP-1〔圖7c〕，銅離子能夠完全猝滅鋅卟啉配體的熒光，進(jìn)而大大地降低配體的單線態(tài)氧產(chǎn)率[98].當(dāng)金屬有機(jī)骨架與硫化氫混合，銅離子金屬節(jié)點會與硫化氫反響生成硫化銅，使得金屬有機(jī)骨架分解，配體的熒光隨之恢復(fù)，單線態(tài)氧的產(chǎn)量大大提升，進(jìn)而實現(xiàn)硫化氫激活的光動力學(xué)治療.該體系被用于結(jié)直腸癌的活體光動力學(xué)治療，治療后腫瘤接近完全消除.提高光動力學(xué)治療還能夠通過消耗細(xì)胞內(nèi)的復(fù)原性物質(zhì)來實現(xiàn).例如，復(fù)原性谷胱甘肽〔GSH〕會消耗光敏劑在光照下催化產(chǎn)生的單線態(tài)氧，一些研究表示清楚，消耗這些谷胱甘肽分子能夠確保產(chǎn)生的單線態(tài)氧不被其消耗，進(jìn)而大大提高光動力學(xué)治療的效果.納米級金屬有機(jī)骨架{CuL-[AlOH]2}n(MOF-2,H6L=mesotetrakis(4-carboxylphenyl)porphyrin))能夠催化產(chǎn)生單線態(tài)氧和吸附谷胱甘肽分子[99].該金屬有機(jī)骨架被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，在光照條件下產(chǎn)生單線態(tài)氧，單線態(tài)氧會通過孔隙擴(kuò)散到細(xì)胞中.細(xì)胞中大量的GSH會被金屬有機(jī)骨架吸附，無法猝滅擴(kuò)散到細(xì)胞中的大量的單線態(tài)氧，確保了單線態(tài)氧的活性，進(jìn)而提高光動力學(xué)治療效果.該體系的療效能夠與商業(yè)化抗乳腺癌藥物喜樹堿媲美.圖7MOF用于光動力學(xué)治療Fig.7MOF-basedphotodynamictherapy(a)Hf-DBP合成示意圖和單線態(tài)氧產(chǎn)生機(jī)制[95]，(b)PCN-224的構(gòu)造和單線態(tài)氧產(chǎn)生機(jī)制以及尺寸可調(diào)示意圖[53]，(c)MOFNP-1和單線態(tài)氧產(chǎn)生示意圖[98]2.3、基于MOF-生物大分子體系的治療方式MOF-蛋白質(zhì)復(fù)合物在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和蛋白質(zhì)工程領(lǐng)域有著非常廣泛的應(yīng)用價值.現(xiàn)今，越來越多的酶或者抗體類藥物被開發(fā)和應(yīng)用[100,101,102,103,104].然而，當(dāng)前蛋白類藥物的活體應(yīng)用仍然存在著眾多阻礙.華而不實，怎樣將蛋白類藥物遞送到病灶部位后釋放并保持其活性就是一個非常重要的研究方向[105,106,107,108].從上述MOF蛋白質(zhì)復(fù)合物的一些優(yōu)勢來看，金屬有機(jī)骨架是一個理想的蛋白類藥物載體.將金屬有機(jī)骨架包裹過氧化物酶能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞內(nèi)催化雙氧水，為光動力學(xué)治療提供氧氣，改善腫瘤乏氧狀態(tài)[109,110]MOF結(jié)合葡萄糖氧化酶能夠消耗腫瘤細(xì)胞生存所需的葡萄糖，阻斷營養(yǎng)來源，實現(xiàn)饑餓治療[111]〔圖8a〕.用金屬有機(jī)骨架PCN-333包裹酪氨酸酶構(gòu)建納米反響器在腫瘤部位激活撲熱息痛前藥，生成毒性藥物，引起GSH減少和ROS的產(chǎn)生〔圖8b〕，進(jìn)而有效的殺死腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤生長[112].金屬有機(jī)骨架包裹神經(jīng)藥物去除酶〔organophosphorusacidanhydrolase〔OPAA〕，能夠提高酶的熱穩(wěn)定性以及長時間穩(wěn)定性，實現(xiàn)高效水解神經(jīng)毒性分子[113,114].一些口服蛋白質(zhì)藥物〔如胰島素〕由于在胃部不穩(wěn)定，因而其臨床應(yīng)用療效仍然有待提高.為了解決這個問題，F(xiàn)arha等人利用金屬有機(jī)骨架NU-1000包裹胰島素〔胰島素@NU-1000〕，進(jìn)而保衛(wèi)胰島素在胃中不被降解[115]〔圖8c〕.他們發(fā)現(xiàn)，胰島素的負(fù)載量在30分鐘即可到達(dá)40wt%.NU-1000在酸性環(huán)境中，甚至是pH為1的環(huán)境中仍然非常穩(wěn)定，因而能夠保衛(wèi)胰島素在胃酸環(huán)境中的穩(wěn)定性，并保持胰島素的構(gòu)型和活性.NU-1000在磷酸緩沖液〔PBS〕環(huán)境中降解，釋放出包裹的胰島素，使其發(fā)揮降血糖的功能.這個體系盡管對磷酸鹽不穩(wěn)定，可能會導(dǎo)致部分胰島素泄露進(jìn)而失活，但是能夠經(jīng)過一定的修飾提高運載胰島素的能力，在制備口服胰島素制劑方面有著很大的潛力.Cas9是一種基于CRISPR〔ClusteredRegularlyInterspersedShortPalindromicRepeats，成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列〕的基因編輯剪刀蛋白，能夠用于編輯哺乳動物細(xì)胞的基因組，進(jìn)而實現(xiàn)疾病的基因治療[116].Khashab等人用ZIF-8包裹Cas9，發(fā)現(xiàn)該方式方法能夠有效的將其帶入細(xì)胞.在溶酶體的酸性環(huán)境中，ZIF-8由于配體被質(zhì)子化而降解，實現(xiàn)溶酶體逃逸和釋放Cas9，并保持Cas9剪切基因的功能[117]〔圖8d〕.另外一種金屬有機(jī)骨架ZIF-90可以以包裹cas9蛋白，將其帶到腫瘤細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中.細(xì)胞質(zhì)中的ATP分子與ZIF-90的金屬元件Zn2+有強(qiáng)配位作用，使得ZIF-90降解，進(jìn)而釋放Cas9蛋白[118].Cas9將腫瘤細(xì)胞中的基因剪切，到達(dá)基因沉默的效果.利用這種體系，設(shè)計適宜的剪切位點，能夠干擾腫瘤細(xì)胞的基因表示出、蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞功能紊亂而死，到達(dá)抑制腫瘤生長的目的.另一類生物大分子藥物核酸也被廣泛用于腫瘤治療，尤其是小干擾RNA〔siRNA〕，通過特異性地與目的mRNA結(jié)合來干擾蛋白質(zhì)的表示出[119].同樣地，siRNA需要載體才能進(jìn)入到細(xì)胞中發(fā)揮功能.金屬有機(jī)骨架具有特殊的外表性質(zhì)，能夠與核酸類藥物通過靜電作用、-互相作用等方式結(jié)合[120].金屬有機(jī)骨架吸附siRNA之后能夠?qū)iRNA運輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)中，提高細(xì)胞攝取siRNA的量，防止siRNA被水解，促進(jìn)siRNA逃逸溶酶體，進(jìn)而到達(dá)更好的基因治療效果[10].DNAzyme是具有催化活性的DNA序列，能夠特異性催化核糖核酸或者脫氧核糖核酸的裂解，因而常被用于基因治療[121].同樣的，DNAzyme需要載體運輸才能進(jìn)入到細(xì)胞中.Wang等人用ZIF-8包裹DNAzyme將其到達(dá)細(xì)胞中[88]，并能溶酶體逃逸釋放出DNAzyme和輔酶因子Zn2+，實現(xiàn)基因治療.圖8MOF蛋白質(zhì)復(fù)合物用于疾病治療Fig.8MOF-proteincomplexbasedtherapy(a)金屬有機(jī)骨架用于饑餓治療[111]，(b)PCN-333的構(gòu)造示意圖和潛藥激活示意圖[112]，(c)金屬有機(jī)骨架包裹胰島素示意圖和胰島素釋放示意圖[115]，(d)的制備示意圖，細(xì)胞遞送示意圖和基因編輯效果[117]2.4、聯(lián)合治療以上基于金屬有機(jī)骨架的納米藥物遞送體系盡管獲得了一定進(jìn)展[122]，但是在治療的經(jīng)過中仍然面臨單一治療效果不夠高等問題.因而，開發(fā)高效的聯(lián)合治療體系具有非常重要的意義.金屬有機(jī)骨架具有大的比外表積、可調(diào)的尺寸、可控的晶體構(gòu)造和具有生物活性的配體和金屬結(jié)點，因而非常合適用于聯(lián)合治療平臺的構(gòu)建.聯(lián)合治療體系的構(gòu)建相比于單一治療體系需要愈加細(xì)致的設(shè)計，需要考慮到金屬有機(jī)骨架的靶向運輸和降解，以及不同治療手段的施行.含有high-Z元素，如Au[4]、Hf[5]、Bi[6]和稀土元素等[123,124]，常用來構(gòu)建金屬有機(jī)骨架材料.Liu等人將構(gòu)建了PDT與放療聯(lián)合的金屬有機(jī)骨架治療體系.他們將對放射線敏感的金屬離子Hf與光敏劑卟啉類衍生物TCPP組裝成納米級金屬有機(jī)骨架，并通過外表修飾聚乙二醇得到具有良好生物穩(wěn)定性的NMOF-PEG[64]〔圖9a〕.NMOF-PEG具有非常高光敏劑負(fù)載量，在光照下，能夠高效的產(chǎn)生單線態(tài)氧.High-Z元素Hf作為放射線敏感劑，通過吸收離子化輻射來提高放療效果.因而，這個金屬有機(jī)骨架集合光動力學(xué)治療和放療功能于一身.通過尾靜脈注射，NMOF-PEG能夠通過EPR效應(yīng)高效的富集到腫瘤部位.NMOF-PEG的設(shè)計充分利用了金屬有機(jī)骨架的配體和金屬結(jié)點的可變性以及外表可修飾性.通過合理的施行治療手段，將光動力學(xué)治療和放療有機(jī)結(jié)合，到達(dá)高效抑制腫瘤生長的效果.除了放療，免疫治療可以與PDT聯(lián)用提高腫瘤治療效果.免疫治療是近年來發(fā)展起來的一種高效的腫瘤治療手段，華而不實對于檢查點截流免疫治療的研究最為廣泛.但是由于無效的抗原呈遞和缺乏的抗腫瘤免疫等原因，免疫治療的單獨治療效果不佳.Lin等人將光敏性金屬有機(jī)骨架包裹檢查點抑制劑〔IDOi〕，構(gòu)建了(H4TBC)]系統(tǒng)，將檢查點截流免疫治療與光動力學(xué)治療結(jié)合了起來[125]，充分利用了光敏性金屬有機(jī)骨架的藥物遞送功能〔圖9b〕.將IDOi包裹到金屬有機(jī)骨架的孔道中，能夠?qū)DOi釋放到腫瘤環(huán)境，IDOi進(jìn)入血液循環(huán)引起系統(tǒng)性IDO抑制.協(xié)同PDT和檢查點截流免疫治療能夠促進(jìn)遠(yuǎn)位效應(yīng)，抑制遠(yuǎn)位腫瘤的生長.除了光動力治療，常用的光治療方式方法還有光熱治療，也能夠進(jìn)一步提高PDT的治療效果.例如，Zhang等人將鐵卟啉衍生物作為配體與金屬鋯配位組裝得到Zr-FePMOF.在近紅外光照下，Zr-FePMOF同時產(chǎn)生氧基自由基和單線態(tài)氧，實現(xiàn)光動力治療.Zr-FePMOF還能夠負(fù)載siRNA用于沉默熱休克蛋白，有效的加強(qiáng)光動力學(xué)治療的效果.除此之外，在同一個光照條件下，Zr-FePMOF的光熱轉(zhuǎn)換效率為33.7%，實行低溫光熱治療.通過這個金屬有機(jī)骨架體系，實現(xiàn)了光動力學(xué)治療、光熱治療和基因治療三種治療方式方法協(xié)同作用[126].Lee等人通過原位生長法用金屬有機(jī)骨架包裹光敏劑graphiticcarbonnitride(g-C3N4)nanosheets和孔包裹法裝載化療藥物Doxorubicinhydrochloride(DOX)，得到光動力學(xué)治療和化療聯(lián)合治療體系[127]〔圖9c〕.該體系的構(gòu)架主要得益于金屬有機(jī)骨架共沉淀法對被包裹材料的包涵性、可控性和金屬有機(jī)骨架殼層的大孔隙度.通過類似的構(gòu)建方式方法，Yang等人用金屬有機(jī)骨架包裹光熱轉(zhuǎn)換材料聚吡咯納米顆粒〔PPyNPs〕和化療藥物五氟尿嘧啶,實現(xiàn)化療和光熱聯(lián)合治療[128]〔圖9d〕.除此之外，利用金屬卟啉衍生物作為配體組裝的金屬有機(jī)骨架能夠負(fù)載前藥分子〔如亞硝基硫醇[129]等〕.在近紅外光照下，金屬有機(jī)骨架實現(xiàn)光熱治療的同時，其負(fù)載的亞硝基硫醇受熱產(chǎn)生一氧化氮氣體用于抗腫瘤治療.總而言之，聯(lián)合治療效果比單一的治療效果要好很多.利用金屬有機(jī)骨架構(gòu)建聯(lián)合治療體系能夠大大提高腫瘤治療效果，有望用于解決轉(zhuǎn)移性腫瘤和其他難以治療的癌癥.圖9金屬有機(jī)骨架用于聯(lián)合治療Fig.9MOFforcombinedtherapy(a)PDT和放療聯(lián)合治療[64]，(b)PDT和免疫聯(lián)合治療[125]，(c)化療和PDT聯(lián)合治療[127]，(d)化療和光熱聯(lián)合治療[128]3、總結(jié)與瞻望綜上所述，基于NMOF的腫瘤治療研究在近十幾年來獲得了階段性的成果.通過非共價浸潤法、共價交聯(lián)等方式方法能夠高效地將小分子藥物負(fù)載在金屬有機(jī)骨架上，同時利用孔浸透、原位生長等方式方法也能夠?qū)崿F(xiàn)MOF-生物大分子藥物的高效構(gòu)建.值得一提的是，選用具有藥物活性的金屬中心或有機(jī)配體，金屬有機(jī)骨架本身也能夠設(shè)計成高效安全的藥物.基于NMOF的藥物遞送系統(tǒng)在化學(xué)治療、光動力學(xué)治療、放射性治療和免疫治療等幾種治療方式上均有涉獵.通過包裹藥物小分子用于化療或免疫治療、組裝具有光敏性的NMOF用于光動力學(xué)治療、組裝具有放射性性質(zhì)的NMOF用于加強(qiáng)放療、包裹蛋白用于生物催化等方式方法構(gòu)建具有不同功能的NMOF治療體系，都展現(xiàn)了良好的治療效果，對金屬有機(jī)骨架治療體系的進(jìn)一步開發(fā)和應(yīng)用有著非常重大的指導(dǎo)意義.除此之外，從上述基于金屬有機(jī)骨架的聯(lián)合治療體系，我們不難發(fā)現(xiàn)，它非常適用于聯(lián)合治療體系的構(gòu)建，進(jìn)而避免單一治療效果不佳和具有毒副作用的缺點.綜合以上研究，我們不難看出，相比于脂質(zhì)體〔liposome〕[130,131]、聚合物納米顆?！瞤olymer〕[132]、介孔硅〔MSN〕[133]、氧化石墨烯〔GO〕[134]等藥物遞送體系，NMOF作為藥物遞送體系具有一定的特點.首先，NMOF具有較高的藥物運載效率，且適用于包裹蛋白等容易失活的生物大分子.其次，相比于MSN和GO等無機(jī)材料，NMOF具有更好的生物相容性和生物可降解性，能夠降低體積代謝負(fù)擔(dān)，避免長期累積帶來的毒副作用.再者，NMOF成分可調(diào)，易于構(gòu)建可控藥物釋放載體，能夠在不進(jìn)行修飾的情況下實現(xiàn)機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)〔ATP等〕激活的藥物釋放.然而，NMOF也同時存在一些缺點.首先，NMOF主要是通過配位作用組裝而成，導(dǎo)致其生物環(huán)境中的穩(wěn)定性較差.例如：ZIF-8或者以Fe、Zr等作為金屬結(jié)點的金屬有機(jī)骨架通常在PBS環(huán)境中不穩(wěn)定.因而，通常需要進(jìn)行外表修飾或者引入多種其他互相作用力來提高穩(wěn)定性.除此之外，NMOF藥物遞送體系會將金屬離子引入到機(jī)體內(nèi)，可能會帶來一定程度的肝臟或者腎損傷.因而，NMOF在實際應(yīng)用仍然存在很多需要解決的問題，該領(lǐng)域?qū)淼难芯刻魬?zhàn)包括：〔1〕實現(xiàn)藥物的靶向遞送與可控釋放.當(dāng)前大多數(shù)體系在藥物遞送經(jīng)過中會有一定程度的藥物泄露，可能會一定程度上導(dǎo)致毒副作用的出現(xiàn).通過合理的外表修飾〔如核酸適配體、葉酸、透明質(zhì)酸等主動靶向辨別分子〕，有望降低藥物泄露，同時還能賦予納米粒子主動靶向的能力，是一種潛在的解決方式方法.〔2〕開發(fā)長波長激活的NMOF光敏劑.當(dāng)前絕大部分的光敏性金屬有機(jī)骨架是基于卟啉類衍生物，其最佳PDT激發(fā)波長在630nm左右，組織穿透深度有限〔一般小于0.5cm〕，這在很大程度上限制了光敏性金屬有機(jī)骨架對于深層組織腫瘤的治療應(yīng)用.因而，需要開發(fā)波長更長的光敏劑配體來合成新型長波長光敏性金屬有機(jī)骨架，進(jìn)一步提高和深化金屬有機(jī)骨架的腫瘤治療效果.〔3〕按需調(diào)控金屬有機(jī)骨架在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性.配體與金屬之間構(gòu)成穩(wěn)定的配位鍵是MOF構(gòu)造構(gòu)成的一個關(guān)鍵作用力，而且配體與配體之間可以以有分子間互相作用力〔如氫鍵〕.金屬有機(jī)骨架在活體的復(fù)雜環(huán)境中容易分解，這既是其缺點，也是其優(yōu)點，視詳細(xì)應(yīng)用而定，因而根據(jù)應(yīng)用需要調(diào)控金屬有機(jī)骨架在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性非常重要.〔4〕提高NMOF-蛋白復(fù)合物的穩(wěn)定性與治療效率.固然能夠通過外表修飾來提高穩(wěn)定性和水溶性，但是可能會影響蛋白與底物的接觸或者蛋白的釋放.除此之外，蛋白酶擴(kuò)散進(jìn)入到NMOF孔中的機(jī)制仍不明確，了解機(jī)制有助于優(yōu)化酶的載量，并提高其治療效率.NMOF具有很多其他多孔納米材料不具備的優(yōu)良性質(zhì)，在腫瘤治療領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用潛力.盡管當(dāng)前還存在很多困難，但是隨著對NMOF越來越深切進(jìn)入的研究，這些困難會被攻克，進(jìn)而實現(xiàn)腫瘤的高效、安全、經(jīng)濟(jì)的治療效果.以下為參考文獻(xiàn)[1]IdikioHA.Humancancerclassification:asystemsbiology-basedmodelintegratingmorphology,cancerstemcells,proteomics,andgenomics.JournalofCancer,2018,2:107-115.[2]HengHH,StevensJB,BremerSW,etal.Evolutionarymechanismsanddiversityincancer.AdvancesinCancerResearch,2018,112:217-253.[3]HengHH,StevensJB,BremerSW,etal.Theevolutionarymechanismofcancer.JournalofCellularBiochemistry,2018,109(6):1072-1084.[4]UlbrichK,HolK,?ubrV,etal.Targeteddrugdeliverywithpolymersandmagneticnanoparticles:covalentandnoncovalentapproaches,releasecontrol,andclinicalstudies.ChemicalReviews,2021,116(9):5338-5431.[5]KamalyN,YameenB,WuJ,etal.Degradablecontrolled-releasepolymersandpolymericnanoparticles:mechanismsofcontrollingdrugrelease.ChemicalReviews,2021,116(4):2602-2663.[6]ZhouL,QiuT,LvF,etal.Self-assemblednanomedicinesforanticancerandantibacterialapplications.AdvancedHealthcareMaterials,2021,7(20):1800670-1800698.[7]Gimnez-MarqusM,HidalgoT,SerreC,etal.Nanostructuredmetalorganicframeworksandtheirbio-relatedapplications.CoordinationChemistryReviews,2021,307:342-360.[8]HorcajadaP,GrefR,BaatiT,etal.Metal-organicframeworksinbiomedicine.ChemicalReviews,2020,112(2):1232-1268.[9]ChowdhuryMA.Metal-organic-frameworksforbiomedicalapplicationsindrugdelivery,andasMRIcontrastagents.JournalofBiomedicalMaterialsResearchPartA,2021,105(4):1184-1194.[10]HeC,LuK,LiuD,etal.Nanoscalemetal-organicframeworksfortheco-deliveryofcisplatinandpooledsiRNAstoenhancetherapeuticefficacyindrug-resistantovariancancercells.JournaloftheAmericanChemicalSociety,2020,136(14):5181-5184.[11]GuanQ,LiYA,LiWY,etal.Photodynamictherapybasedonnanoscalemetal-organicframeworks:frommaterialdesigntocancernanotherapeutics.Chemistry,anAsianJournal,2021,13(21):3122-3149.[12]MaT,LiuY,WuQ,etal.Quercetin-modifiedmetal-organicframeworksfordualsensitizationofradiotherapyintumortissuesbyinhibitingthecarbonicanhydraseIX.ACSnano,2022,13(4):4209-4219.[13]LianX,FangY,JosephE,etal.Enzyme-MOF(metal-organicframework)composites.ChemicalSocietyReview,2021,46(11):3386-3401.[14]DattA,NdiegeN,LarsenSC.Developmentofporousnanomaterialsforapplicationsindrugdeliveryandimaging[M].NanomaterialsforBiomedicine.AmericanChemicalSociety.2020,1119:239-258.[15]WuM-X,YangY-W.MetalOrganicFramework(MOF)-baseddrug/cargodeliveryandcancertherapy.AdvancedMaterials,2021,29(23):1606134-1606153.[16]HorcajadaP,SerreC,Vallet-RegiM,etal.Metal-organicframeworksasefficientmaterialsfordrugdelivery.AngewandteChemie,2006,45(36):5974-5978.[17]GaoX,HaiX,BaigudeH,etal.FabricationoffunctionalhollowmicrospheresconstructedfromMOFshells:Promisingdrugdeliverysystemswithhighloadingcapacityandtargetedtransport.ScientificReports,2021,6(1):37705-37714.[18]ZhangFM,DongH,ZhangX,etal.PostsyntheticmodificationofZIF-90forpotentialtargetedcodeliveryoftwoanticancerdrugs.ACSAppliedMaterialsInterfaces,2021,9(32):27332-27337.[19]FuJ,YuC,LiL,etal.Intracellulardelive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