生產變更的批準和質量管理否決權的行使

生產變更的批準二○○九年十一月概述1變更的分類2變更的控制范圍3變更程序的建立4變更流程5案例6變更的批準一、概述

GMP的目的：確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產出適用于預定用途、符合注冊批準的基本要求和質量標準的藥品，并最大限度減少藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風險。建立、執(zhí)行有效的變更控制制度是重要手段之一使整個生產質量體系的各方面處于受控狀態(tài)？？保持企業(yè)GMP實施的水平不下滑？？能夠達到最大限度降低藥品質量風險的目的？？

指即將準備上市或已獲準上市的藥品在生產、質量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質量可控性。包括藥品生產、質量控制、產品使用整個藥品生命周期內任何與原來不同的規(guī)定和做法。變更的定義變更的目的產品適用于預定的用途質量可靠，并且符合注冊標準應滿足所有的法規(guī)要求1．企業(yè)應建立變更控制系統(tǒng):對所有影響產品質量的變更產品的驗證狀態(tài)的變更評估和管理變更控制的基本要求2.應建立書面變更程序，規(guī)定：變更的申請、評估、審核、批準、實施原輔料、包裝材料、中間產品、成品的質量標準檢驗方法、操作規(guī)程廠房、設施、設備、儀器生產工藝和計算機軟件等變更控制的基本要求質量管理部門設專人負責3．任何申請的變更都應評估其對產品質量或對產品驗證狀態(tài)的潛在影響：變更控制的基本要求變更分類變更的性質變更的范圍對產品質量的影響程度對產品驗證狀態(tài)潛在影響的程度要求：判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應有科學依據。依據4．申請部門提出變更申請質量管理部門及受變更影響的部門評估、審核質量管理部制訂變更實施的計劃，明確實施的職責分工受權人批準各部門負責根據受權人批準的實施計劃和時限執(zhí)行相關的任務質量管理部門負責監(jiān)督實施情況變更實施應有相應的完整記錄變更控制的基本要求5．．變變更更不不能能正正式式實實施施的的情情況況：：對對于于需需要要在在藥藥品品監(jiān)監(jiān)督管管理理部部門門進進行行備備案案或或批批準準的的變變更更，，在在未未得得到到批準準前前。。6．．變變更更實實施施時時，，應應確確保保與與變變更更相相關關的的文文件件均均已已修修訂，，并并記記錄錄第第一一次次實實施施變變更更的的時時間間或或產產品品批批次次。。7．．實實施施變變更更前前，，要要對對相相關關人人員員進進行行培培訓訓。。8．．質質量量管管理理部部門門應應保保存存所所有有變變更更的的文文件件和和記記錄錄。。變更更控控制制的的基基本本要要求求二、、變變更更分分類類根據據藥藥品品管管理理相相關關法法規(guī)規(guī)的的要要求求以以及及對對產產品品質質量量或對對產產品品的的驗驗證證狀狀態(tài)態(tài)的的影影響響程程度度可可分分為為三三類類：：I類類：：為為次次要要變變更更，對對產產品品安安全全性性、、有有效效性性和和質質量量可控控性性基基本本不不產產生生影影響響或或影影響響不不大大。。II類類：：中中度度變變更更，需需要要通通過過相相應應的的研研究究工工作作證證明明變變更對對產產品品安安全全性性、、有有效效性性和和質質量量可可控控制制不不產產生影響。。III類類：較大大變更，需要通通過系列列的研究究工作證證明對產品安全全性、有有效性和和質量可可控性沒沒有產生生負面影響響。這類變更更由企業(yè)業(yè)自已控控制不需要經經藥品監(jiān)監(jiān)督管理理部門備備案或批批準1、文件件的變更更2、中間間產品檢檢驗標準準或方法法的變更更3、關鍵鍵監(jiān)控點點的變更更4、實驗驗室樣品品常規(guī)處處理方法法的互換換5、色譜譜柱允許許使用范范圍內的的互換6、試劑劑或培養(yǎng)養(yǎng)基生產產商的改改變7、生產產設備非非關鍵零零部件的的改變（（不包括括直接接接觸藥品品的部件件材質））8、生產產用容器器規(guī)格的的改變9、以及及不影響響藥品質質量的包包裝材料料如打包包帶供應應商的改改變等I類變更更II類變變更這類變更更企業(yè)要要根據《《藥品注注冊管理理辦法》》和其他他相關要要求，報報藥品監(jiān)監(jiān)督管理理部門備備案。如：關鍵鍵生產條條件的變變更、印印刷類包包裝材料料樣式的的變更等等III類類變更這類變更更必須按按照法規(guī)規(guī)要求報報藥品監(jiān)監(jiān)督管理理部門批批準。①原料料藥或制制劑的生生產工藝藝發(fā)生重重大變更更②制劑劑處方、、質量標標準、藥藥品有效效期變更更③直接接接觸藥藥品的包包裝材料料、許可可范圍內內的變更(如生產產場地的的變更)④新增增藥品規(guī)規(guī)格等變變更。三、變更更控制范范圍（一）新新產品的的上市（二）現(xiàn)現(xiàn)有產品品的撤市市（三）廠廠房的變變更（四）設設備、設設施的變變更（五）檢檢驗方法法的變更更（六）質質量標準準的變更更（七）在在藥品監(jiān)監(jiān)督管理理部門注注冊、備備案的技技術文件的變變更（八）生生產工藝藝的變更更（九）物物料供應應商的變變更（十）直直接接觸觸藥品的的包裝材材料的變變更（十一））文件、、記錄的的變更（十二））其它可可能影響響產品質質量的變變更四、變更程序序的建立（一）企業(yè)應應建立變更控控制程序，對對變更進行分分類，規(guī)定各各類變更的控控制方法和變變更的申請、、評估、審核核、批準和實實施流程，并并指定專人負負責變更控制制工作，變更更控制程序由由受權人批準準。按II、III類變更程程序執(zhí)行次要變更對藥品質量無無影響對藥品質量有有影響提出變更申請請的部門自行行評估、審核核、實施，變變更完成后報報質量管理部部門備案提出變更申請部門或個人（二）變更控控制的職責對變更申請進行評估、審核、列出相關的實施計劃受變更影響的的各部門批準的變更申請和實施計劃質量受權人變更實施，并并負責將實施情況書面報告告給質量管理部部受變更影響的的各部門質量管理部：：負責變更的的管理，指定定專人負責變變更控制工作作，界定變更更分類、組織織變更評估和和審核、制定定變更實施計計劃，跟蹤變變更的實施，，對變更效果果進行評價，，及時反饋變變更信息。五、變更流程程（一）變更備備案流程1、對藥品質質量無影響的的I類變更變更的發(fā)起人人提出變更申申請經部門負責人人批準后實施施完成變更后由由部門負責人人組織相關人人員包括使用用部門負責人人進行效果評評價提出批準或不不批準啟用的的意見，交質質量管理部備備案質量管理部負負責人進行備備案確認注：1、此變變更不需要受受權人批準。。2、變更備案案表（1）2．II、III類變更更取得藥品監(jiān)督督管理部門的的備案件或批批件后經受權人批準準后實施變更更記錄相關信息息后報質量管管理部備案附：變更備案案表（2）（二）變更批批準流程向藥品監(jiān)督管管理部門備案或由藥品品監(jiān)督管理部門批準。。由質量受權人人批準對藥品質量有有影響的Ⅰ類類變更II、III類變更不需要藥品監(jiān)監(jiān)督管理部門備案或或批準2、變更申請請1、涉及的部部門交至質量管理理部門的變更更控制專人負負責，編號方方法如：變更更范圍-變更更年份-變更更流水號所有部門需詳細說明變變更的理由或或需求，本部部門負責人同同意后交至質質量管理部門門的變更控制制專人3、變更申請請的編號4、變更申請請的評估和審審核由提出變更申申請的部門負負責人召集受受影響的各部部門負責人進進行評估，審審核。質量管理部部必須參與與審核的內容容包括：1對申請的的客觀評價價（同意或或不同意））；2實施施計劃；3產生的費費用、產品品成本的增增加或降低低；4變更更起用前是是否需到藥藥監(jiān)部門備備案或經批批準。5、變更申申請的批準準在各相關部部門評估、、審核后，，受權人給給出審核評評估意見，，對無異議議的變更申申請進行批批準。對有有異議的變變更申請綜綜合評估，，必要時再再次召開評評估、審核核會議，最最終由受權權人做出是是否批準的的結論，不不批準的變變更申請由由變更控制制專人歸檔檔，同時將將不批準的的意見反饋饋給申請部部門或申請請人。6、變更實實施前的準準備、研究究工作對變更前、、后產品進進行研究，，證明變更更后產品的的重要理化化性質和指指標是否與與變更前一一致；工藝驗證研研究；進行變更后后產品的加加速穩(wěn)定性性試驗研究究，包括與與變更前的的產品穩(wěn)定定性做出比比較；進行變更后后產品的長長期穩(wěn)定性性考察；制定新的管管理制度；；修訂現(xiàn)有的的管理制度度；對員工進行行培訓。在“已上市市化學藥品品變更研究究的技術指指導原則””中，從技技術角度詳詳細規(guī)定了了在實施不不同類型的的變更前，，需要進行行的相關研研究工作。。如當藥品品的包裝材材料和容器器發(fā)生變更更時，建議議采取的準準備、研究究工作如表表（（僅供參考考）同時應該注注意到，產產品某一項項變更往往往不是獨立立發(fā)生的。。例如（1）生產地點變變更可能同同時伴隨生生產設備及及生產工藝藝的變更（（2）處方方中已有藥藥用要求的的輔料變更更可能伴隨隨或引發(fā)藥藥品質量標標準的變更更，或同時時伴隨著藥藥品包裝材材料的變更更等。在這這種情況下下，研究工工作總體上上應按照技技術要求較較高的變更更類別進行行。在特殊殊情況下，，還可能需需要考慮進進行有關生生物學的研研究工作。。7、變更的的備案和批批準企業(yè)內部的的批準：除了對藥品品質量無影影響的Ⅰ類類變更由部部門負責人人批準外，，其它變更更均需由質質量受權人人批準后實實施，包括括Ⅱ、Ⅲ類類變更在完完成申報工工作，取得得藥品監(jiān)督督管理部門門的批準后后也必須經經過質量受受權人確認認才可以在在企業(yè)內部部實施變更更。藥品監(jiān)管部部門的備案案或批準：：對二、三類類變更，根根據藥品注注冊管理辦辦法和相關關法規(guī)的要要求，在企企業(yè)啟用某某些變更前前，要到藥藥品監(jiān)管部部門辦理補補充申請或或到藥品監(jiān)監(jiān)督管理部部門備案。。在現(xiàn)行的藥藥品注冊管管理辦法的的附錄4中中，詳細羅羅列了需要要到不同藥藥品監(jiān)督管管理部門（（國家局或或省局）批批準或備案案的補充申申請類型。。8、變更跟跟蹤、評價價和實施各部門的實實施計劃完完成后應書書面報告質質量管理部部變更控制專專人對各部部門實施計計劃的完成成情況進行行追蹤實施計劃完完成后由質質量管理部部負責人評評價是否達達到預期的的效果，以以及對產品品質量或質質量管理體體系產生的的影響不需要到藥藥品監(jiān)督管理部門備備案或批準準的的對對藥藥品品質質量量有影影響響的的ⅠⅠ類類變變更更在實實施施計計劃劃完完成成后后由由質質量量管管理理部部評評價價是是否否達達到到預預期期的的效效果果，，以以及及對對產產品品質質量量或或質質量量管管理理體體系系產產生生的的影影響響。。受受權權人人根根據據質質量量管管理理部部對對實實施施效效果果的的評評價價，，批批準準或或否否決決變變更更。。在在得得到到該該受受權權人人的的批批準準后后，，在在企企業(yè)業(yè)內內部部才才可可以以實實施施變變更更。。對于于需需要要到到藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管理理部部門門備備案案或或由由要要由由其事事先先批批準準的的變變更更申請請（（補補充充申申請請））在企企業(yè)業(yè)完完成成相相應應的的研研究究工工作作、、并并在在備備案案工工作作完完成成后后或或得得到到藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理部部門門的的批批準準后后，，報報受受權權人人備備案案。。在在得得到到該該受受權權人人的的確確認認后后，，在在企企業(yè)業(yè)內內部部才才可可以以實實施施變變更更。。9、、變變更更的的反反饋饋10、、變變更更的的歸歸檔檔變更更控控制制專專人人應應將將變變更更申申請請和和變變更更的的批批準準情情況況、、變變更所有的的被批批準實實施的的變更更或被被否決決的變變更文文件，，以及及相關關的資資料均均由變變更控控制專專人歸歸檔。。六、案案例1．某某企業(yè)業(yè)變更更控制制程序序流程程圖2．某某企業(yè)業(yè)的變變更流流程表表3．變變更的的實施施方案案和執(zhí)執(zhí)行情情況背景：：工廠廠引進進一批批新設設備，，其中中一片片劑產產品生生產線線將在在新擴擴建區(qū)區(qū)域啟啟用2立方方米的的容器器，現(xiàn)現(xiàn)有0.8立方方米容容器可可同時時使用用。2立方方米容容器時時產品品的批批量為為750kg,0.8立方方米容容器時時產品品的批批量為為300kg。。質量管管理否否決權權的行行使2009年年11月關鍵生產設備的選取生產、質量、物料、設備和工程等部門的關鍵崗位人員的選用質量管管理否否決權權的行行使關鍵物料供應商的審計否決權權的定定義：：就是擁擁有對對已經經做出出的決決定或或選擇擇實施施否決決的權權力。。質量受受權人人擁有有質量量否決決權的的意義義：藥品生生產的的質量量行為為，是是需要要成本本的。。如對對物料料的質質量要要求，，對質質量控控制人人員數數量和和素質質的要要求以以及對對生產產條件件、衛(wèi)衛(wèi)生、、保潔潔、物物料檢檢驗、、設備備、設設施等等的要要求等等，都都需要要一定定的成成本，，在實實際中中與部部分經經營者者追求求利潤潤最大大化存存在一一定的的矛盾盾。當當然，，如果果產品品質量量出現(xiàn)現(xiàn)問題題，會會使經經營者者付出出更加加沉重重的代代價。。那么么受權權人擁擁有某某些影影響質質量的的關鍵鍵方面面的質質量否否決權權，對對降低低產品品質量量風險險，保保證藥藥品的的安全全、有有效，，提高高企業(yè)業(yè)的經經濟效效益，，促進進企業(yè)業(yè)可持持續(xù)發(fā)發(fā)展具具有重重大意意義。。受權人人參與與對產產品質質量有有關鍵鍵影響響的活活動，，至少少對以以下方方面行行使否否決權權：1.關關鍵物物料供供應商商的審審計；；2.關關鍵生生產設設備的的選取取；3.生生產、、質量量、物物料、、設備備和工工程等等部門門的關關鍵崗崗位人人員的的選用用；在行使使否決決權時時可實實行先先否決決或后后否決決。先先否決決適用用于多多個選選擇對對象，，通過過遴選選，將將不符符合條條件的的先否否決掉掉，將將符合合條件件的提提供給給決策策者選選擇；；后否否決是是對已已經批批準的的決定定實施施否決決或在在實施施過程程中出出現(xiàn)問問題的的上述述方面面實施施否決決權。。一般般情況況先否否決成成本較較低，，不得得已才才行使使用后后否決決。提綱第一節(jié)節(jié)關關鍵鍵物料料供應應商的的審計計一．概概述二．GMP的有有關要要求三．工工作流流程第三節(jié)節(jié)生生產產、質質量、、物料料、設設備和和工程程等部部門的的關鍵鍵崗位位人員員的選選用一．概述述二．GMP的有有關要求求三．關鍵鍵崗位的的任職條條件四．工作作流程第一節(jié)關關鍵鍵物料供供應商的的審計一、概述述物料是藥藥品生產產的物質質基礎，，正所謂謂：“巧巧婦難為為無米之之炊”，，沒有好好的物料料，無論論生產工工藝、生生產設備備、質量量管理水水平多高高，都無無法生產產出高品品質的藥藥品。物物料采購購是生產產的第一一個環(huán)節(jié)節(jié)，也是是藥品質質量的第第一關。。所以對對關鍵物物料供應應商的審審計就顯顯得格外外重要。。物料包包括原料料、輔料料、包裝裝材料等等。企業(yè)可通通過對物物料風險險分析的的結果，，根據其其對產品品的質量量的風險險程度，，確定物物料的安安全等級級，通常常情況下下依次可可定為A、B、、C級。。A級：風風險較高高的物料料B級：風風險中等等的物料料C級：風風險較低低的物料料A級物料料供應商商的要求求：必須具備備符合法法定的資資質定期進行行現(xiàn)場審審計，考考察該企企業(yè)的生生產廠房房、設施施設備、、生產能能力、衛(wèi)衛(wèi)生條件件、質量量管理、、售后服服務以及及原料等等是否符符合國家家標準和和本企業(yè)業(yè)的要求求。經過資質質及現(xiàn)場場審計，，首次選選用的供供應商還還需對樣樣品檢驗驗質量管理理部門出出具書面面意見向向受權人人匯報，，對達不不到要求求的供應應商由受受權人進進行否決決，物料料供應部部門只能能在經受受權人同同意的供供應商中中選購該該類物料料。A級物料料若需變變更供應應商，必必須重新新對擬選選定的物物料供應應商進行行上述審審計和批批準。B級物料料供應商商：企業(yè)首先先要對該該種物料料進行風風險分析析，視物料對對產品質質量的風風險程度度決定是是否需進進行現(xiàn)場場審計。。風險較較低的物物料只審審計其資資質即可可。C級物料料供應商商：一般只考考察其資資質，只要其其產品適適用，均均可以批批準供貨貨，除非非對藥品品的外觀觀、生產產效率或或其它方方面有特特別的不不良影響響，才需需受權人人對其實實施否決決。目前物料料供應分分兩種，，一種是是生產企企業(yè)直接接供貨的的，這種種情況只只需對生生產企業(yè)業(yè)進行審審計；另另一種是是由商業(yè)業(yè)單位供供貨，這這種情況況除了審審計商業(yè)業(yè)單位的的經營資資質外還還需要對對生產企企業(yè)進行行審計。。二、GMP的有有關要求求《藥品生生產質量量管理規(guī)規(guī)范》對對供應商商選取作如下下規(guī)定：：第四十一一條：藥藥品生產產所用物物料應從從符合規(guī)規(guī)定的單位位購進，，并按規(guī)規(guī)定入庫庫。第七十六六條：質質量管理理部門應應會同有有關部門門對主要物物料供應應商質量量體系進進行評估。。三、工作作流程（一）由由質量管管理部門門對各種種物料進進行風險險評估，，根據物物料對產產品質量量的風險險程度確確定物料料的安全全級別。。對藥品質量有一定影響的輔料如中藥材炮制用的鹽、酒、醋、灶心土等，或外包裝印刷材料如小盒等直接影響藥品質量的原料、輔料和直接接觸藥品的Ⅰ類包裝材料等直接影響藥品內在質量的物料其它包裝材料，如打批號、生產日期、有效期用的色帶、油墨，紙箱、熱收縮膜、打包帶等對藥品質量沒有直接影響的A級B級C級1．對A類物料料供應商商審計（1）資資質審計計①原料②輔料③Ⅰ類包包裝材料料。（2）現(xiàn)現(xiàn)場審計計①機構和和人員②廠房和和設施、、設備③物料管管理④生產管管理⑤質量管管理⑥產品運運輸⑦變更控控制（二）由由質量管管理部門門制定不不同級別別物料供供應商需需審計的的內容和和標準。。營業(yè)執(zhí)照照、生產產、經營許可的的證明文文件。2.對B級物料料供應商審審計的內內容（1）資資質審計計①輔料②包裝材材料（2）現(xiàn)現(xiàn)場審計計（必要時時進行））①輔料②包裝材材料3．對C類物料料供應商商的審計計的內容容（三）審審計的實實施供應商的審計首次審計日常審計定期審計①資質審審計②現(xiàn)場審審計1、首次次審計（1）供供應應商填寫寫《供應應商調查查表》，，并同時時提供相相應的資資質材料料。（2）質質量管管理部對供應商商初步評評估對供應商商按照物物料級別別要求對其進進行資質質或現(xiàn)場場審計通過初步步評估（3）質質量管理理部將審審計情況況填入《《供應商商審批表表》，報報受權人人。（4）受受權人根根據《供供應商審審批表》》，作出出同意、、不同意意采購或或經整改改后重新新審計的的意見。。（5）質質量管理理部將受受權人意意見寫入入《供應應商現(xiàn)場場審計報報告》，，反饋給給相應供供應商和和物料采采購部門門。(6)審審計資資料由質質量管理理部門歸歸檔。2．日常常審計（2）每每年對供供應商進進行年度度質量回回顧，評評選優(yōu)秀秀供應商商，對優(yōu)優(yōu)秀供應應商實施施獎勵或或采取一一定的優(yōu)優(yōu)惠政策策；達到到降級標標準的通通知采購購部門在在下一年年度降級級采購。。（1）質質量管管理部制制定《物物料供應應商考核核管理標標準》，，規(guī)定各各種物料料不同質質量問題題的分值值及降級級、中止止采購的的標準，，根據物物料驗收收和日常常使用的的質量情情況每月月進行評評分，及及時反饋饋給供應應商要求求整改，，同時告告知采購購部門，，對接近近降級或或中止采采購標準準的預先先進行警警告，通通知采購購部門制制定緊急急預案；；達到降降級標準準的由質質量管理理部通知知采購部部門降級級處理，，報知質質量受權權人；如如出現(xiàn)嚴嚴重質量量問題或或達到中中止采購購標準的的，立即即通知受受權人，，由受權權人批準準中止采采購。3．定期期審計（1）對對資質進進行定期期審計：：審計其資資質是否否在有效效期內，，是否發(fā)發(fā)生過變變更，本本公司定定購的物物料是否否仍在該該供應商商的生產產、經營營范圍內內，變更更后是否否更新資資料等。。（2）現(xiàn)現(xiàn)場審計計：對需現(xiàn)場場審計的的供應商商根據上上次制定定的再審審計日期期進行現(xiàn)現(xiàn)場全面面審計，，同時跟跟蹤上次次審計發(fā)發(fā)現(xiàn)的問問題以及及年度質質量回顧顧中存在在的缺陷陷，落實實整改是是否到位位，對本本次審計計發(fā)現(xiàn)的的問題提提出整改改意見。。如發(fā)現(xiàn)現(xiàn)嚴重缺缺陷，存存在較大大的質量量風險則則報請受受權人中中止采購購，對已已使用該該物料的的產品進進行風險險分析及及采取相相應的措措施。參考文獻獻：國家家食品藥藥品監(jiān)督督管理局局藥品認認證管理理中心網網上發(fā)發(fā)布的《《審計計模版》》四、案例1、某企業(yè)業(yè)的《供應應商調查表表》，用于于首次審計計前對供應商商基本情況況的調查2、某企業(yè)業(yè)供應商現(xiàn)現(xiàn)場審計報報告表格式式3、某企業(yè)業(yè)供應商審審批表格式式第三節(jié)生生產、質質量、物料料、設備和工程等部部門的關鍵鍵崗位人員員的選用一、概述人是一切行行為實施的的基礎，人人的素質、、工作能力力、經驗決決定了工作作質量，藥藥品生產的的五大要素素（人、機機、物、法法、環(huán)）中中，人是最最為關鍵的的第一大要要素。所以以關鍵崗位位、關鍵人人員的選用用對建立良良好的質量量管理體系系以及體系系的有效運運作至關重重要。GMP中對藥藥品生產企企業(yè)主管藥藥品生產和和質量的負負責人，藥藥品生產管管理部門和和質量管理理部門負責責人的學歷歷、專業(yè)、、能力、經經驗提出了了明確的要要求，但對對其它人員員的要求比比較籠統(tǒng)。。藥品的質質量是由物物料、生