從血栓機(jī)制看腫瘤課件

從血栓機(jī)制看

腫瘤患者VTE預(yù)防天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院門劍龍從血栓機(jī)制看

腫瘤患者VTE預(yù)防天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院門劍龍1血液凝固□本質(zhì)：血液凝固?！跎硇缘难耗蹋褐寡ㄓ邢蓿??！醪±硇缘难耗蹋貉ǎㄊЭ兀?。□血管內(nèi)皮系統(tǒng)□凝血系統(tǒng)□抗凝血系統(tǒng)□纖維蛋白溶解系統(tǒng)□血小板系統(tǒng)□血液流變系統(tǒng)血液凝固□本質(zhì)：血液凝固。2從血栓機(jī)制看腫瘤課件3FIB凝血系統(tǒng)ⅩaⅤaFIBⅦaⅧaⅪaⅨaTFFIB凝血系統(tǒng)ⅩaⅤaFIBⅦaⅧaⅪaⅨaTF4凝血酶是血栓形成的核心環(huán)節(jié)□血漿中凝血酶原含量高。□凝血酶持續(xù)放大凝血效應(yīng)。□凝血酶促進(jìn)纖維蛋白生成?！跄讣せ罾w溶系統(tǒng)?！跄刚{(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能?！跄甘强鼓深A(yù)的核心。凝血酶是血栓形成的核心環(huán)節(jié)□血漿中凝血酶原含量高。5凝血酶對(duì)血小板的活化機(jī)制凝血酶對(duì)血小板的活化機(jī)制6血小板活化過程血小板活化過程7從血栓機(jī)制看腫瘤課件8止血…血栓□一級(jí)止血：血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板?！醵?jí)止血：凝血、抗凝血、纖溶?！跹軆?nèi)皮細(xì)胞損傷□血流動(dòng)力學(xué)改變□血液成分改變√√√止血…血栓□一級(jí)止血：血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板。√√√9從血栓機(jī)制看腫瘤課件10惡性腫瘤與DVT\PE□

惡性腫瘤時(shí)高凝狀態(tài)普遍存在，以腺癌最為常見?！?/p>

靜脈血栓發(fā)生具有隱匿性和突發(fā)性的特點(diǎn)?！?/p>

“組織因子”是惡性腫瘤血栓風(fēng)險(xiǎn)的核心問題。惡性腫瘤與DVT\PE□惡性腫瘤時(shí)高凝狀態(tài)普遍存在，以11惡性腫瘤時(shí)的凝血\抗凝血□

凝血因子Ⅰ（纖維蛋白原）↑□

凝血因子Ⅲ（組織因子）↑□

凝血因子Ⅶ（外源凝血途徑）↑□

凝血因子Ⅷ（內(nèi)源凝血途徑）↑□

抗凝血酶（治療相關(guān)）↓□

蛋白C（治療相關(guān)）↓√惡性腫瘤時(shí)的凝血\抗凝血□凝血因子Ⅰ（纖維蛋白原）↑√12凝血啟動(dòng)：組織因子

（tissuefactor，TF）□TF是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的主要啟動(dòng)因子?！?/p>

TF由單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞合成。□

TF在腦、肺、胎盤和平滑肌細(xì)胞中的濃度較高。□

惡性腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)TF。凝血啟動(dòng)：組織因子

（tissuefactor，TF）□13胰腺早期惡性改變時(shí)的TF表達(dá)增強(qiáng)KhoranaAAetal.ClinCancerRes.2007;13(10):2870‐5腫瘤源性的TF可導(dǎo)致高凝狀態(tài)，影響腫瘤微環(huán)境，通過影響腫瘤的生物學(xué)行為，促進(jìn)腫瘤發(fā)展，在腫瘤組織內(nèi)部血管生成、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)過程中起重要作用。胰腺早期惡性改變時(shí)的TF表達(dá)增強(qiáng)KhoranaAAet14腫瘤源性TF的表達(dá)腫瘤細(xì)胞與單核-巨噬細(xì)胞接觸后合成釋放TF。此過程需要免疫性淋巴細(xì)胞的刺激介導(dǎo)。TF激活凝血系統(tǒng)，引發(fā)高凝狀態(tài)或靜脈血栓形成。腫瘤源性TF的表達(dá)腫瘤細(xì)胞與單核-巨噬細(xì)胞接觸后合成釋放TF15TF與腫瘤組織的血管生成□

腫瘤細(xì)胞表達(dá)TF，TF-FⅦa-PAR2

?！?/p>

誘導(dǎo)VEGF、免疫調(diào)節(jié)因子、趨化因子參與血管生成。TF與腫瘤組織的血管生成□腫瘤細(xì)胞表達(dá)TF，TF-FⅦa-16vWFvWF17腫瘤細(xì)胞的血路轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的血路轉(zhuǎn)移18纖溶系統(tǒng)的異常外周血總體效應(yīng)：纖溶酶消耗性減少。血管壁瘤栓區(qū)域：局部纖溶。u-PA纖溶系統(tǒng)的異常外周血總體效應(yīng)：纖溶酶消耗性減少。u-PA19抗凝治療LMWH通過抑制凝血活化過程，預(yù)防血栓發(fā)生。LMWH誘導(dǎo)TFPI釋放，抑制TF信號(hào)，減緩腫瘤生長(zhǎng)。LMWH具有抗粘附和抗炎特性，預(yù)防腫瘤細(xì)胞粘連到血管壁和滲出轉(zhuǎn)移灶，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。一旦腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，LMWH的預(yù)防效果？抗凝治療LMWH通過抑制凝血活化過程，預(yù)防血栓發(fā)生。20結(jié)腸癌乳腺癌TFPI與淋巴轉(zhuǎn)移乳腺癌腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正常結(jié)腸組織結(jié)腸癌乳腺癌TFPI與淋巴轉(zhuǎn)移乳腺癌正常21惡性腫瘤的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型Khorana等在2008年提出了一個(gè)RAM（被稱為“Khorana評(píng)分”），在化療前使用臨床和實(shí)驗(yàn)室變量（生物標(biāo)志物）對(duì)癌癥相關(guān)VTE進(jìn)行預(yù)測(cè)。惡性腫瘤的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型Khorana等在2008年提出了22癌癥患者靜脈血栓評(píng)分（1）腫瘤血栓風(fēng)險(xiǎn)程度與部位相關(guān)。（2）高危血栓風(fēng)險(xiǎn)患者更可能獲益于預(yù)防性抗凝治療。癌癥患者靜脈血栓評(píng)分（1）腫瘤血栓風(fēng)險(xiǎn)程度與部位相關(guān)。23FIB抗凝血系統(tǒng)ⅩaⅤaFIBⅦaⅧaⅪaⅨaTFATATATATATPCPSPCPSFIB抗凝血系統(tǒng)ⅩaⅤaFIBⅦaⅧaⅪaⅨaTFATATA24抗凝血酶

（Antithombin）□

主要由肝臟和血管內(nèi)皮細(xì)胞合成產(chǎn)生?！?/p>

AT是凝血酶主要抑制物，能中和2/3的凝血酶?！魽T中和FⅦa、FⅨa、FⅩa、FⅪa、FⅫa。□

可被AT抑制的凝血因子均屬于絲氨酸蛋白酶?！?/p>

AT分子的精氨酸殘基可與絲氨酸殘基結(jié)合，封閉這些酶的活性中心而使之失活?？鼓?/p>

（Antithombin）□主要由肝臟和血管內(nèi)皮25蛋白C系統(tǒng)

（ProteinC）□

PC由肝臟合成，在內(nèi)皮細(xì)胞表面經(jīng)TM活化為ActivitedPC。□

ActivitedPC水解FⅤa和FⅧa，降低血液凝固性?！?/p>

PC缺陷＋其他風(fēng)險(xiǎn)因素，易誘發(fā)血栓?！鮌S由肝臟合成，是PC輔因子，包括結(jié)合型和游離型?！?/p>

游離型PS具有加速PC對(duì)FⅤa和FⅧa的滅活作用?！?/p>

PS缺陷是獨(dú)立的血栓風(fēng)險(xiǎn)因素。蛋白C系統(tǒng)

（ProteinC）□PC由肝臟合成，在內(nèi)皮26HMKWXIaIXaXaIIaIXAT-HeparinFibrinolysisProteinCProteinSFibrinPKXIXIIaIXXVIIIaVaIIVIIa-TFXFibrinogenHMKWXIaIXaXaIIaIXAT-HeparinFib27從血栓機(jī)制看腫瘤課件28不同地域間易栓癥的分布特點(diǎn)不同地域間易栓癥的分布特點(diǎn)29抗腫瘤治療對(duì)抗凝血系統(tǒng)的影響抗腫瘤藥物引發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制環(huán)磷酰胺肝腎損害（1）肝損害：AT、PC、PS合成減少（2）腎損害：AT大量丟失氨甲喋呤絲裂霉素貝伐單抗血管內(nèi)皮損傷（1）AT合成減少（2）TM缺陷，PC活化障礙沙利度胺來那度胺抗腫瘤治療對(duì)抗凝血系統(tǒng)的影響抗腫瘤藥物引發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制環(huán)磷30惡性腫瘤改變一、二級(jí)止血過程惡性腫瘤對(duì)止凝血系統(tǒng)有持續(xù)性促凝的影響。高凝狀態(tài)貫穿惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的全過程。（1）血小板持續(xù)活化。（2）血管內(nèi)皮活化物質(zhì)大量釋放。（3）血漿凝血因子水平顯著增加。（4）抗凝血系統(tǒng)功能異常。（5）纖溶系統(tǒng)功能顯著抑制。高凝狀態(tài)影響惡性腫瘤的生物學(xué)行為。惡性腫瘤改變一、二級(jí)止血過程惡性腫瘤對(duì)止凝血系統(tǒng)有持續(xù)性促凝31謝謝謝謝32從血栓機(jī)制看

腫瘤患者VTE預(yù)防天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院門劍龍從血栓機(jī)制看

腫瘤患者VTE預(yù)防天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院門劍龍33血液凝固□本質(zhì)：血液凝固?！跎硇缘难耗蹋褐寡ㄓ邢蓿??！醪±硇缘难耗蹋貉ǎㄊЭ兀?。□血管內(nèi)皮系統(tǒng)□凝血系統(tǒng)□抗凝血系統(tǒng)□纖維蛋白溶解系統(tǒng)□血小板系統(tǒng)□血液流變系統(tǒng)血液凝固□本質(zhì)：血液凝固。34從血栓機(jī)制看腫瘤課件35FIB凝血系統(tǒng)ⅩaⅤaFIBⅦaⅧaⅪaⅨaTFFIB凝血系統(tǒng)ⅩaⅤaFIBⅦaⅧaⅪaⅨaTF36凝血酶是血栓形成的核心環(huán)節(jié)□血漿中凝血酶原含量高?！跄赋掷m(xù)放大凝血效應(yīng)?！跄复龠M(jìn)纖維蛋白生成?！跄讣せ罾w溶系統(tǒng)。□凝血酶調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能?！跄甘强鼓深A(yù)的核心。凝血酶是血栓形成的核心環(huán)節(jié)□血漿中凝血酶原含量高。37凝血酶對(duì)血小板的活化機(jī)制凝血酶對(duì)血小板的活化機(jī)制38血小板活化過程血小板活化過程39從血栓機(jī)制看腫瘤課件40止血…血栓□一級(jí)止血：血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板。□二級(jí)止血：凝血、抗凝血、纖溶。□血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷□血流動(dòng)力學(xué)改變□血液成分改變√√√止血…血栓□一級(jí)止血：血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板。√√√41從血栓機(jī)制看腫瘤課件42惡性腫瘤與DVT\PE□

惡性腫瘤時(shí)高凝狀態(tài)普遍存在，以腺癌最為常見?！?/p>

靜脈血栓發(fā)生具有隱匿性和突發(fā)性的特點(diǎn)?！?/p>

“組織因子”是惡性腫瘤血栓風(fēng)險(xiǎn)的核心問題。惡性腫瘤與DVT\PE□惡性腫瘤時(shí)高凝狀態(tài)普遍存在，以43惡性腫瘤時(shí)的凝血\抗凝血□

凝血因子Ⅰ（纖維蛋白原）↑□

凝血因子Ⅲ（組織因子）↑□

凝血因子Ⅶ（外源凝血途徑）↑□

凝血因子Ⅷ（內(nèi)源凝血途徑）↑□

抗凝血酶（治療相關(guān)）↓□

蛋白C（治療相關(guān)）↓√惡性腫瘤時(shí)的凝血\抗凝血□凝血因子Ⅰ（纖維蛋白原）↑√44凝血啟動(dòng)：組織因子

（tissuefactor，TF）□TF是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的主要啟動(dòng)因子。□

TF由單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞合成。□

TF在腦、肺、胎盤和平滑肌細(xì)胞中的濃度較高?！?/p>

惡性腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)TF。凝血啟動(dòng)：組織因子

（tissuefactor，TF）□45胰腺早期惡性改變時(shí)的TF表達(dá)增強(qiáng)KhoranaAAetal.ClinCancerRes.2007;13(10):2870‐5腫瘤源性的TF可導(dǎo)致高凝狀態(tài)，影響腫瘤微環(huán)境，通過影響腫瘤的生物學(xué)行為，促進(jìn)腫瘤發(fā)展，在腫瘤組織內(nèi)部血管生成、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)過程中起重要作用。胰腺早期惡性改變時(shí)的TF表達(dá)增強(qiáng)KhoranaAAet46腫瘤源性TF的表達(dá)腫瘤細(xì)胞與單核-巨噬細(xì)胞接觸后合成釋放TF。此過程需要免疫性淋巴細(xì)胞的刺激介導(dǎo)。TF激活凝血系統(tǒng)，引發(fā)高凝狀態(tài)或靜脈血栓形成。腫瘤源性TF的表達(dá)腫瘤細(xì)胞與單核-巨噬細(xì)胞接觸后合成釋放TF47TF與腫瘤組織的血管生成□

腫瘤細(xì)胞表達(dá)TF，TF-FⅦa-PAR2

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誘導(dǎo)VEGF、免疫調(diào)節(jié)因子、趨化因子參與血管生成。TF與腫瘤組織的血管生成□腫瘤細(xì)胞表達(dá)TF，TF-FⅦa-48vWFvWF49腫瘤細(xì)胞的血路轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的血路轉(zhuǎn)移50纖溶系統(tǒng)的異常外周血總體效應(yīng)：纖溶酶消耗性減少。血管壁瘤栓區(qū)域：局部纖溶。u-PA纖溶系統(tǒng)的異常外周血總體效應(yīng)：纖溶酶消耗性減少。u-PA51抗凝治療LMWH通過抑制凝血活化過程，預(yù)防血栓發(fā)生。LMWH誘導(dǎo)TFPI釋放，抑制TF信號(hào)，減緩腫瘤生長(zhǎng)。LMWH具有抗粘附和抗炎特性，預(yù)防腫瘤細(xì)胞粘連到血管壁和滲出轉(zhuǎn)移灶，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。一旦腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，LMWH的預(yù)防效果？抗凝治療LMWH通過抑制凝血活化過程，預(yù)防血栓發(fā)生。52結(jié)腸癌乳腺癌TFPI與淋巴轉(zhuǎn)移乳腺癌腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正常結(jié)腸組織結(jié)腸癌乳腺癌TFPI與淋巴轉(zhuǎn)移乳腺癌正常53惡性腫瘤的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型Khorana等在2008年提出了一個(gè)RAM（被稱為“Khorana評(píng)分”），在化療前使用臨床和實(shí)驗(yàn)室變量（生物標(biāo)志物）對(duì)癌癥相關(guān)VTE進(jìn)行預(yù)測(cè)。惡性腫瘤的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型Khorana等在2008年提出了54癌癥患者靜脈血栓評(píng)分（1）腫瘤血栓風(fēng)險(xiǎn)程度與部位相關(guān)。（2）高危血栓風(fēng)險(xiǎn)患者更可能獲益于預(yù)防性抗凝治療。癌癥患者靜脈血栓評(píng)分（1）腫瘤血栓風(fēng)險(xiǎn)程度與部位相關(guān)。55FIB抗凝血系統(tǒng)ⅩaⅤaFIBⅦaⅧaⅪaⅨaTFATATATATATPCPSPCPSFIB抗凝血系統(tǒng)ⅩaⅤaFIBⅦaⅧaⅪaⅨaTFATATA56抗凝血酶

（Antithombin）□

主要由肝臟和血管內(nèi)皮細(xì)胞合成產(chǎn)生?！?/p>

AT是凝血酶主要抑制物，能中和2/3的凝血酶?！魽T中和FⅦa、FⅨa、FⅩa、FⅪa、FⅫa?！?/p>

可被AT抑制的凝血因子均屬于絲氨酸蛋白酶?！?/p>

AT分子的精氨酸殘基可與絲氨酸殘基結(jié)合，封閉這些酶的活性中心而使之失活?？鼓?/p>

（Antithombin）□主要由肝臟和血管內(nèi)皮57蛋白C系統(tǒng)

（ProteinC）□

PC由肝臟合成，在內(nèi)皮細(xì)胞表面經(jīng)TM活化為ActivitedPC?！?/p>

ActivitedPC水解FⅤa和FⅧa，降低血液凝固性?！?/p>

PC缺陷＋其他風(fēng)險(xiǎn)因素，易誘發(fā)血栓。□PS由肝臟合成，是PC輔因子，包括結(jié)合型和游離型?！?/p>

游離型PS具有加速PC對(duì)FⅤa和FⅧa的滅活作用?！?/p>

PS缺陷是