侵襲性肺部真菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療進(jìn)展課件

侵襲性肺部真菌感染

經(jīng)驗(yàn)性治療進(jìn)展

1北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科徐作軍侵襲性肺部真菌感染

經(jīng)驗(yàn)性治療進(jìn)展

1北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科AIDSIntravascularDevicesOncologyPatientsTransplantPatientsAntibiotics

ANDImmunosuppressants發(fā)病率升高的原因AIDSIntravascularDevicesOncol念珠菌屬感染已名列

美國(guó)院內(nèi)血流感染第四名..血流感染排名病原體血流感染率(住院患者)血流感染率()粗死亡率()總計(jì)()

()非()總計(jì)非.凝固酶陰性葡萄球菌

.金黃色葡萄球菌

.腸球菌屬.念珠菌屬.大腸桿菌.克雷伯菌屬.綠膿桿菌屬.腸桿菌屬.沙雷氏菌屬.不動(dòng)桿菌美國(guó)研究中年期間數(shù)據(jù)(家醫(yī)院個(gè)病例)念珠菌屬感染已名列

美國(guó)院內(nèi)血流感染第四名..血流感染侵襲性念珠菌病的累積發(fā)生率呈持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)醫(yī)院與專業(yè)活動(dòng)委員會(huì)；疾病預(yù)防控制中心；美國(guó)國(guó)立醫(yī)院出院調(diào)查,,()–真菌病發(fā)生率(年百萬(wàn)人)()()()()()念珠菌病組織胞漿菌病曲霉病隱球菌病侵襲性真菌病的累積發(fā)生率侵襲性念珠菌病的累積發(fā)生率呈持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)醫(yī)院與專業(yè)活動(dòng)委員會(huì)法蘭克福美因河：例尸檢中患者例增多→從(年)上升到(年)白色柱形:1993-1996淺灰色柱形:1997-2000深灰色柱形:2001-2005

尸檢侵襲性真菌感染流行病學(xué)的趨勢(shì)法蘭克福美因河：例尸檢中患者例白色柱形:1993-199分布()菌屬普通病房()血液惡性腫瘤()造血干細(xì)胞移植()()新生兒監(jiān)護(hù)病房()實(shí)體器官移植()實(shí)體腫瘤()外科(非移植)()合計(jì)()念珠菌屬隱球菌屬其它酵母菌曲霉菌屬接合菌其它霉菌地方性真菌,,()–年期間美國(guó)院內(nèi)侵襲性真菌病病原體的分布*其它酵母包括例馬拉色菌屬，例肺孢子菌，例紅酵母，例啤酒酵母和例毛孢子菌*其它霉菌包括例支頂孢菌，例交鏈孢霉，例雙極孢菌，例鐮刀霉，例擬青霉菌，例賽多孢子菌，例足分枝霉菌和例白色簇孢霉念珠菌屬與曲霉菌屬已成為

院內(nèi)侵襲性真菌感染的首要病原體分布普通病房血液造血干細(xì)胞新生兒實(shí)體實(shí)體外科合計(jì)念珠菌屬隱球侵襲性念珠菌病的發(fā)生率

與首次暴露的死亡率均居之首,,()–病原體發(fā)生率：例數(shù)年百萬(wàn)病例首次暴露的病例死亡率()念珠菌屬新型隱球菌球孢子菌屬曲霉菌屬莢膜組織胞漿菌接合菌透明絲孢霉病暗色絲孢霉病申克孢子絲菌<馬拉色菌<總計(jì)侵襲性真菌病的發(fā)生率與首次暴露的死亡率侵襲性念珠菌病的發(fā)生率

與首次暴露的死亡率均居之首,肺部是侵襲性真菌感染最常見(jiàn)的部位劉永碧等。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志().老年(≥歲)患者()中青年患者()一項(xiàng)對(duì)例深部念珠菌感染患者的研究肺部是侵襲性真菌感染最常見(jiàn)的部位劉永碧等。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志我國(guó)肺真菌病現(xiàn)狀

十年多中心回顧性研究研究組織者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)組織研究設(shè)計(jì)：多中心回顧性研究研究目的：旨在了解我國(guó)主要肺真菌病的種類、臨床微生物學(xué)及影像學(xué)特征等研究對(duì)象：年月年月期間，我國(guó)個(gè)城市個(gè)中心所有滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)的名肺真菌病患者中華結(jié)核和呼吸雜志().我國(guó)肺真菌病現(xiàn)狀

十年多中心回顧性研究研究組織者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)曲霉菌屬與念珠菌屬

位居中國(guó)肺真菌病病原菌之首中華結(jié)核和呼吸雜志().曲霉菌屬與念珠菌屬

位居中國(guó)肺真菌病病原菌之首中華結(jié)核和呼吸近年來(lái)肺念珠菌病的構(gòu)成比有所上升中華結(jié)核和呼吸雜志().近年來(lái)肺念珠菌病的構(gòu)成比有所上升中華結(jié)核和呼吸雜志().肺念珠菌感染的臨床預(yù)后

比肺曲霉菌感染更不容樂(lè)觀中華結(jié)核和呼吸雜志().肺念珠菌感染的臨床預(yù)后

比肺曲霉菌感染更不容樂(lè)觀中華結(jié)核和呼臨床診斷確診擬診診斷的三個(gè)級(jí)別臨床診斷確診擬診診斷的三個(gè)級(jí)別宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：＊原發(fā)性者可無(wú)宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽(yáng)性（除外肺孢子菌）中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)專家共識(shí)

分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床–

–

現(xiàn)行指南的診斷模式在

臨床實(shí)際應(yīng)用中的困難–現(xiàn)行指南的診斷模式在

臨床實(shí)際應(yīng)用中的困難念珠菌血癥的診斷

臨床中被延誤小時(shí),...首發(fā)癥狀到血培養(yǎng)的獲得(無(wú)可獲取數(shù)據(jù)；估計(jì)時(shí)間：小時(shí)）血培養(yǎng)的配送及實(shí)驗(yàn)室操作過(guò)程(無(wú)可獲取數(shù)據(jù)；估計(jì)時(shí)間：小時(shí))培養(yǎng)時(shí)間(平均:小時(shí))革蘭染色及報(bào)告(無(wú)可獲取數(shù)據(jù)；估計(jì)時(shí)間：小時(shí))總體估計(jì)延誤時(shí)間達(dá)到:小時(shí)需氧菌厭氧菌真菌血培養(yǎng)系統(tǒng)需氧菌厭氧菌真菌血培養(yǎng)系統(tǒng)念珠菌血癥的診斷

臨床中被延誤小時(shí),...首發(fā)癥目前的診斷手段無(wú)法滿足臨床需求的臨床表現(xiàn)缺乏特異性病原體檢出需一定的時(shí)間目前尚缺乏簡(jiǎn)便、快速、敏感、特異且臨床廣泛適用的診斷方法臨床治療被延遲.中國(guó)侵襲性真菌感染工作組.中華內(nèi)科雜志()..鐘南山,葉楓.中華結(jié)核和呼吸雜志().目前的診斷手段無(wú)法滿足臨床需求的臨床表現(xiàn)缺乏特異性臨床治療被高院內(nèi)感染率:真菌是院內(nèi)感染常見(jiàn)微生物:血液感染的——第四位高死亡率：念珠菌病病死率——（）低臨床診斷率：約有高達(dá)的播散性念珠菌病患者無(wú)法獲得及時(shí)和正確的診斷低實(shí)驗(yàn)室診斷率:約有高達(dá)的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來(lái)的診治現(xiàn)狀：兩高兩低高院內(nèi)感染率:真菌是院內(nèi)感染常見(jiàn)微生物:血液感染的——第四0363738394041體溫(°C)培養(yǎng)真菌+組織學(xué)檢查+-7071421283542495663-140.1110移植后天數(shù)粒細(xì)胞(log10x109/L)經(jīng)驗(yàn)性治療可能預(yù)防低確診治療確診臨床診斷治療很可能+GM-testG-test有高危因素有感染征象但病原不明有真菌來(lái)源經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的概念0363738394041體溫(°C)真菌+組織學(xué)檢查+-目的:避免延遲治療導(dǎo)致病死率增加時(shí)機(jī):達(dá)到擬診標(biāo)準(zhǔn)即開始抗真菌治療適用人群(同時(shí)滿足以下條件)免疫缺陷(包括長(zhǎng)期接受大劑量激素治療)不明原因發(fā)熱適當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療無(wú)效抗真菌藥物選擇綜合考慮廣譜、安全和效價(jià)比等因素經(jīng)驗(yàn)性治療目的:經(jīng)驗(yàn)性治療嚴(yán)格掌握經(jīng)驗(yàn)性治療的適應(yīng)征注意區(qū)分原發(fā)感染與繼發(fā)感染、社區(qū)感染與醫(yī)院感染不能因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)性治療而忽視對(duì)致病原的分析和檢查經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)遵循快速、廣譜、足量的原則重視基礎(chǔ)疾病的治療，盡快消除危險(xiǎn)因素、恢復(fù)免疫功能經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療中應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題嚴(yán)格掌握經(jīng)驗(yàn)性治療的適應(yīng)征經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療中應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題經(jīng)驗(yàn)性治療的時(shí)機(jī)針對(duì)的是擬診的患者爭(zhēng)論多、難掌握、很重要患者一旦感染，則病情的危重度和高死亡率，令經(jīng)驗(yàn)性治療的地位極為重要高危臨床表現(xiàn)，但尚無(wú)真菌感染證據(jù)存在高危因素的病人在進(jìn)入危險(xiǎn)期時(shí)開始長(zhǎng)時(shí)間、嚴(yán)重的粒缺持續(xù)不明原因的發(fā)熱，廣譜抗生素治療無(wú)效或起初有效但后再發(fā)熱侵襲性真菌感染不能被排除

經(jīng)驗(yàn)性治療的時(shí)機(jī)針對(duì)的是擬診的患者經(jīng)驗(yàn)性治療

與侵襲性念珠菌感染死亡獨(dú)立相關(guān).–侵襲性念珠菌感染患者死亡率危險(xiǎn)因素的回歸分析變量()值年齡歲()歲()＜≥歲()＜進(jìn)()＜適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療()＜經(jīng)驗(yàn)性治療

與侵襲性念珠菌感染死亡獨(dú)立相關(guān).–侵襲卡泊芬凈治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)

是侵襲性念珠菌病治療預(yù)后的預(yù)測(cè)因子.()美國(guó)個(gè)醫(yī)療中心年月年月期間侵襲性念珠菌病患者的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究盡早啟動(dòng)卡泊芬凈對(duì)治療應(yīng)答的影響關(guān)于侵襲性念珠菌病治療療效差的多變量建模及逆向逐步回歸方法分析結(jié)果變量高齡卡泊芬凈延遲治療比值比(）置信區(qū)間卡泊芬凈治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)

是侵襲性念珠菌病治療預(yù)后的預(yù)測(cè)因子..早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療

有效減少念珠菌血癥患者死亡率回顧性隊(duì)列分析例念珠菌血癥患者抗真菌治療的延遲時(shí)間（小時(shí)）抗真菌治療的延遲時(shí)間（小時(shí)）住院死亡率()>.早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療

有效減少念珠菌血癥患者死患者總生存率

經(jīng)驗(yàn)治療顯著優(yōu)于搶先治療,..().經(jīng)驗(yàn)治療經(jīng)驗(yàn)治療搶先治療搶先治療生存曲線例進(jìn)行化療的惡性血液病持續(xù)發(fā)熱和疑似侵襲性真菌病的患者天的總生存率例一線治療患者天的總生存率意大利登記表數(shù)據(jù)分析經(jīng)驗(yàn)性治療與搶先治療在中性粒細(xì)胞減少血液高危病患者預(yù)后的影響經(jīng)驗(yàn)性治療：對(duì)于已接受適當(dāng)抗生素治療，但仍持續(xù)發(fā)熱且未知感染病原體的中性粒細(xì)胞減少的患者給予抗真菌治療搶先治療：指對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)或影像學(xué)指標(biāo)提示侵襲性真菌病，但尚無(wú)確切的組織病理學(xué)或臨床亞組的定植證據(jù)的亞組患者給予抗真菌治療。這一亞組患者包括發(fā)熱伴多點(diǎn)念珠菌屬菌株的定植（多重、非連續(xù)人體部位的定植）?；颊呖偵媛?/p>

經(jīng)驗(yàn)治療顯著優(yōu)于搶先治療,..(經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇個(gè)體化治療需考慮患者的感染危重程度，評(píng)分需考慮可能的病原真菌需考慮患者預(yù)防用藥的種類藥物的抗菌譜、安全性和效價(jià)比等對(duì)臟器功能的影響經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇個(gè)體化治療

..

..

.唑類廣泛使用

導(dǎo)致念珠菌株屬的耐藥性增加所有念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌菌株比例（%）菌株數(shù)（株）陰性暴露陰性暴露陰性暴露陰性暴露陰性暴露氟康唑?qū)Ψ前啄钪榫退幝瘦^高，唑類暴露后的耐藥率顯著增加.唑類廣泛使用

導(dǎo)致念珠菌株屬的耐藥性增加所有念珠菌白對(duì)氟康唑不敏感的念珠菌株對(duì)伏立康唑的藥敏數(shù)據(jù),,()–全球念珠菌監(jiān)測(cè)體外藥敏數(shù)據(jù)()全球念珠菌監(jiān)測(cè)結(jié)果證實(shí)：

對(duì)氟康唑不敏感的念珠菌株對(duì)伏立康唑也不敏感

氟康唑與伏立康唑交叉耐藥比例高耐藥劑量依賴型敏感指南推薦：唑類預(yù)防使用過(guò)的患者，不建議再繼續(xù)使用唑類對(duì)氟康唑不敏感的念珠菌株對(duì)伏立康唑的藥敏數(shù)據(jù),,()()–.年美國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)念珠菌血流感染的病原體藥敏檢測(cè)結(jié)果與唑類相比，

卡泊芬凈對(duì)光滑念珠菌敏感性優(yōu)勢(shì)更明顯

()–.年美國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)念珠菌血流感染的病原體藥敏檢測(cè)結(jié)念珠菌血癥,非中性粒細(xì)胞減少(菌株或經(jīng)驗(yàn)治療)氟康唑()()卡泊芬凈()米卡芬凈阿尼芬凈()()重癥;先前接受唑類治療棘白菌素類

光滑念珠菌克魯斯念珠菌棘白菌素類

近平滑念珠菌氟康唑

指南:突出了棘白菌素類的重要性!!

念珠菌病管理臨床實(shí)踐指南

年更新念珠菌血癥,氟康唑()卡泊芬凈()重癥;棘年最新歐洲念珠菌病指南

藥物參考文獻(xiàn)評(píng)論兩性霉素、脫氧膽酸鈉、任何劑量

兩性霉素、脂質(zhì)體

與米卡芬凈的療效相似毒性高于米卡芬凈兩性霉素、脂質(zhì)復(fù)合體

兩性霉素、膠質(zhì)分散體

主要是免疫功能受損的患者(,或)，而非患者不再推薦使用傳統(tǒng)的兩性霉素!年最新歐洲念珠菌病指南

藥物參考文獻(xiàn)評(píng)論兩性霉素、

念珠菌血癥的靶向治療：唑類藥物參考文獻(xiàn)評(píng)論氟康唑

抗菌譜有限劣于阿尼芬凈(特別是在高評(píng)分的亞組中)近平滑念珠菌伊曲康唑()泊沙康唑

只能口服伏立康唑

與棘白菌素類相比，抗菌譜有限藥物藥物相互作用腎功能損害患者需要年念珠菌病診治療南氟康唑不太推薦!!!

念珠菌血癥的靶向治療：唑類藥物參考文獻(xiàn)評(píng)論氟康唑

念珠菌血癥的靶向治療：

棘白菌素類藥物參考文獻(xiàn)評(píng)論阿尼芬凈

廣譜耐藥罕見(jiàn)殺滅真菌當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)近平滑念珠菌，克魯斯念珠菌安全性特征與卡泊芬凈相比，藥物藥物相互作用較少卡泊芬凈

大部分與上述特征相同米卡芬凈

大部分與上述特征相同考慮警告標(biāo)簽棘白菌素類強(qiáng)烈推薦！年念珠菌病診治療南

念珠菌血癥的靶向治療：

棘白菌素類藥物參考文獻(xiàn)評(píng)論阿尼

血培養(yǎng)酵母菌陽(yáng)性或經(jīng)驗(yàn)治療

(CIII)啟動(dòng)抗真菌治療(AII)

強(qiáng)烈推薦:棘白菌素

(AI)

中度推薦:L-AMB或伏立康唑

(BI)不太推薦:氟康唑或ABLC(CI)不推薦(D):傳統(tǒng)的兩性霉素B伊曲康唑、泊沙康唑抗真菌藥物聯(lián)合治療.,非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌病治療

(指南)血培養(yǎng)酵母菌陽(yáng)性啟動(dòng)強(qiáng)烈推薦:中度推薦:不太推薦

氟康唑伏立康唑(替代藥物)(替代藥物)(替代藥物)棘白菌素類

(用于中重度到重度患者以及近期曾使用過(guò)唑類的患者)經(jīng)驗(yàn)性治療(與用于念珠菌血癥的藥物相同)非中性粒細(xì)胞減少或念珠菌血癥

指南氟康唑伏立康唑(替代藥物)(替代藥物)指南推薦

卡泊芬凈為念珠菌病的首選治療

指南推薦

卡泊芬凈為念珠菌病的首選治療指南推薦：卡泊芬凈為經(jīng)驗(yàn)性治療

及確診治療的一線選擇

.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志();.();.熱病桑福德抗微生物治療指南(新譯第版)》();.;.各大指南對(duì)于卡泊芬凈在經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的推薦亞太地區(qū)中性粒細(xì)胞減少伴不明原因發(fā)熱治療指南發(fā)熱持續(xù)至天而粒減預(yù)計(jì)近期仍不會(huì)改善者，卡泊芬凈為經(jīng)驗(yàn)性治療之選侵襲性念珠菌病管理指南對(duì)于非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥，經(jīng)驗(yàn)性治療首選棘白菌素類如卡泊芬凈；對(duì)于中性粒細(xì)胞減少者首選卡泊芬凈等美國(guó)《熱病》抗微生物治療指南對(duì)于粒細(xì)胞缺乏和非粒細(xì)胞缺乏患者，卡泊芬凈(第天，之后天，)是念珠菌病治療的首選推薦英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)()卡泊芬凈是經(jīng)驗(yàn)性治療及確診的治療，毒性最小的選擇歐洲白血病感染會(huì)議()卡泊芬凈是中性粒細(xì)胞減少伴持續(xù)發(fā)熱患者經(jīng)驗(yàn)性治療之選()指南推薦：卡泊芬凈為經(jīng)驗(yàn)性治療

及確診治療的一線選擇

.中國(guó)最新循證再次驗(yàn)證卡泊芬凈是經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的一線選擇，卡泊芬凈的啟動(dòng)時(shí)機(jī)直接影響侵襲性念珠菌病的轉(zhuǎn)歸卡泊芬凈不再是經(jīng)驗(yàn)性治療的補(bǔ)救之選及時(shí)啟動(dòng)有效的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，對(duì)臨床預(yù)后產(chǎn)生決定性的影響?？ú捶覂敉ǔ１徽J(rèn)為是真菌感染首次治療(氟康唑等)效果不佳時(shí)的補(bǔ)救治療藥物。最新循證再次驗(yàn)證卡泊芬凈不再是經(jīng)驗(yàn)性治療的補(bǔ)救之選及時(shí)啟動(dòng)有卡泊芬凈──

經(jīng)驗(yàn)性治療卡泊芬凈──

經(jīng)驗(yàn)性治療卡泊芬凈獨(dú)特殺菌機(jī)制..,.,.多烯類:兩性霉素作用機(jī)制：與麥角固醇結(jié)合作用靶點(diǎn)：細(xì)胞膜麥角甾醇()葡聚糖甘露糖蛋白()葡聚糖()葡聚糖合成酶棘白菌素:卡泊芬凈、米卡芬凈作用機(jī)制：抑制葡聚糖合成酶作用靶點(diǎn)：細(xì)胞壁氮唑類:氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑作用機(jī)制：抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的酶作用靶點(diǎn)：細(xì)胞膜真菌細(xì)胞壁真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層卡泊芬凈獨(dú)特殺菌機(jī)制..,.電鏡照片：白色念珠菌暴露于()對(duì)照；()卡泊芬凈，濃度；()卡泊芬凈，濃度。比例尺為....–體外試驗(yàn)顯示

卡泊芬凈對(duì)念珠菌有明確的殺傷作用

電鏡照片：白色念珠菌暴露于()對(duì)照；()卡泊芬凈，濃度卡泊芬凈的抗真菌譜更廣菌屬卡泊芬凈氟康唑伏立康唑伊曲康唑兩性霉素白色念珠菌屬白色念珠菌非白色念珠菌屬近平滑念珠菌熱帶念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌葡萄牙念珠菌吉利蒙念珠菌乳酒念珠菌曲霉菌屬煙曲霉菌黃曲霉菌:耐藥；:敏感；:劑量依賴敏感;:多變卡泊芬凈的抗真菌譜更廣菌屬卡泊芬凈氟康唑伏立康唑伊曲康唑兩性卡泊芬凈的抗菌療效

無(wú)論非白念珠菌與白念珠菌均具有顯著療效.()第7天已顯著有效第14天已趨穩(wěn)定比率(%）例數(shù)光滑念珠菌例數(shù)近平滑念珠菌例數(shù)熱帶念珠菌例數(shù)克柔念珠菌例數(shù)白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌克柔念珠菌白色念珠菌對(duì)數(shù)卡方檢驗(yàn)=3.22，P=0.522研究天數(shù)卡泊芬凈的抗菌療效

無(wú)論非白念珠菌與白念珠菌均具有顯著療效卡泊芬凈，肺組織濃度高.()卡泊芬凈，肺組織濃度高.()卡泊芬凈

有效治療肺部侵襲性真菌感染意大利一項(xiàng)開放性非對(duì)照研究().()()()卡泊芬凈

有效治療肺部侵襲性真菌感染意大利一項(xiàng)開放性非對(duì)照研卡泊芬凈，有效治療老年個(gè)卡泊芬凈作為目標(biāo)治療或經(jīng)驗(yàn)治療研究的一項(xiàng)回顧性分析().()()()成功治療基線真菌感染總體治療反應(yīng)率無(wú)突破性侵襲性真菌感染粒缺患者小時(shí)內(nèi)退熱()()()()()()()()卡泊芬凈，有效治療老年個(gè)卡泊芬凈作為目標(biāo)治療或經(jīng)驗(yàn)治療研究的卡泊芬凈治療老年，耐受性良好().個(gè)卡泊芬凈作為定向或經(jīng)驗(yàn)治療研究的一項(xiàng)回顧性分析藥物相關(guān)臨床不良事件藥物相關(guān)實(shí)驗(yàn)室不良事件因不良事件退出研究腎毒性輸注相關(guān)毒性()()卡泊芬凈治療老年，耐受性良好().個(gè)卡泊芬凈作為卡泊芬凈一線治療侵襲性念珠菌

療效顯著優(yōu)于氟康唑一線治療后改為卡泊芬凈總有效率()達(dá)到臨床穩(wěn)定的患者比例()菌株分離后的住院天數(shù)(天).()美國(guó)個(gè)醫(yī)療中心年月年月期間侵襲性念珠菌病患者的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究卡泊芬凈一線治療侵襲性念珠菌

療效顯著優(yōu)于氟康唑一線治療后改總結(jié)肺部是侵襲性真菌感染最常見(jiàn)的部位念珠菌屬仍然是肺部侵襲性真菌感染的重要病原體真菌診斷手段受限，盡早啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性治療顯著提高生存率唑類耐藥的增加及交叉耐藥，限制了其在經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療中的應(yīng)用卡泊芬凈廣譜、強(qiáng)效、安全，臨床證據(jù)確鑿，是經(jīng)驗(yàn)性治療的一線選擇總結(jié)肺部是侵襲性真菌感染最常見(jiàn)的部位Thankyouforyourattention！Thankyouforyourattention！侵襲性肺部真菌感染

經(jīng)驗(yàn)性治療進(jìn)展

53北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科徐作軍侵襲性肺部真菌感染

經(jīng)驗(yàn)性治療進(jìn)展

1北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科AIDSIntravascularDevicesOncologyPatientsTransplantPatientsAntibiotics

ANDImmunosuppressants發(fā)病率升高的原因AIDSIntravascularDevicesOncol念珠菌屬感染已名列

美國(guó)院內(nèi)血流感染第四名..血流感染排名病原體血流感染率(住院患者)血流感染率()粗死亡率()總計(jì)()

()非()總計(jì)非.凝固酶陰性葡萄球菌

.金黃色葡萄球菌

.腸球菌屬.念珠菌屬.大腸桿菌.克雷伯菌屬.綠膿桿菌屬.腸桿菌屬.沙雷氏菌屬.不動(dòng)桿菌美國(guó)研究中年期間數(shù)據(jù)(家醫(yī)院個(gè)病例)念珠菌屬感染已名列

美國(guó)院內(nèi)血流感染第四名..血流感染侵襲性念珠菌病的累積發(fā)生率呈持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)醫(yī)院與專業(yè)活動(dòng)委員會(huì)；疾病預(yù)防控制中心；美國(guó)國(guó)立醫(yī)院出院調(diào)查,,()–真菌病發(fā)生率(年百萬(wàn)人)()()()()()念珠菌病組織胞漿菌病曲霉病隱球菌病侵襲性真菌病的累積發(fā)生率侵襲性念珠菌病的累積發(fā)生率呈持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)醫(yī)院與專業(yè)活動(dòng)委員會(huì)法蘭克福美因河：例尸檢中患者例增多→從(年)上升到(年)白色柱形:1993-1996淺灰色柱形:1997-2000深灰色柱形:2001-2005

尸檢侵襲性真菌感染流行病學(xué)的趨勢(shì)法蘭克福美因河：例尸檢中患者例白色柱形:1993-199分布()菌屬普通病房()血液惡性腫瘤()造血干細(xì)胞移植()()新生兒監(jiān)護(hù)病房()實(shí)體器官移植()實(shí)體腫瘤()外科(非移植)()合計(jì)()念珠菌屬隱球菌屬其它酵母菌曲霉菌屬接合菌其它霉菌地方性真菌,,()–年期間美國(guó)院內(nèi)侵襲性真菌病病原體的分布*其它酵母包括例馬拉色菌屬，例肺孢子菌，例紅酵母，例啤酒酵母和例毛孢子菌*其它霉菌包括例支頂孢菌，例交鏈孢霉，例雙極孢菌，例鐮刀霉，例擬青霉菌，例賽多孢子菌，例足分枝霉菌和例白色簇孢霉念珠菌屬與曲霉菌屬已成為

院內(nèi)侵襲性真菌感染的首要病原體分布普通病房血液造血干細(xì)胞新生兒實(shí)體實(shí)體外科合計(jì)念珠菌屬隱球侵襲性念珠菌病的發(fā)生率

與首次暴露的死亡率均居之首,,()–病原體發(fā)生率：例數(shù)年百萬(wàn)病例首次暴露的病例死亡率()念珠菌屬新型隱球菌球孢子菌屬曲霉菌屬莢膜組織胞漿菌接合菌透明絲孢霉病暗色絲孢霉病申克孢子絲菌<馬拉色菌<總計(jì)侵襲性真菌病的發(fā)生率與首次暴露的死亡率侵襲性念珠菌病的發(fā)生率

與首次暴露的死亡率均居之首,肺部是侵襲性真菌感染最常見(jiàn)的部位劉永碧等。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志().老年(≥歲)患者()中青年患者()一項(xiàng)對(duì)例深部念珠菌感染患者的研究肺部是侵襲性真菌感染最常見(jiàn)的部位劉永碧等。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志我國(guó)肺真菌病現(xiàn)狀

十年多中心回顧性研究研究組織者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)組織研究設(shè)計(jì)：多中心回顧性研究研究目的：旨在了解我國(guó)主要肺真菌病的種類、臨床微生物學(xué)及影像學(xué)特征等研究對(duì)象：年月年月期間，我國(guó)個(gè)城市個(gè)中心所有滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)的名肺真菌病患者中華結(jié)核和呼吸雜志().我國(guó)肺真菌病現(xiàn)狀

十年多中心回顧性研究研究組織者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)曲霉菌屬與念珠菌屬

位居中國(guó)肺真菌病病原菌之首中華結(jié)核和呼吸雜志().曲霉菌屬與念珠菌屬

位居中國(guó)肺真菌病病原菌之首中華結(jié)核和呼吸近年來(lái)肺念珠菌病的構(gòu)成比有所上升中華結(jié)核和呼吸雜志().近年來(lái)肺念珠菌病的構(gòu)成比有所上升中華結(jié)核和呼吸雜志().肺念珠菌感染的臨床預(yù)后

比肺曲霉菌感染更不容樂(lè)觀中華結(jié)核和呼吸雜志().肺念珠菌感染的臨床預(yù)后

比肺曲霉菌感染更不容樂(lè)觀中華結(jié)核和呼臨床診斷確診擬診診斷的三個(gè)級(jí)別臨床診斷確診擬診診斷的三個(gè)級(jí)別宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：＊原發(fā)性者可無(wú)宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽(yáng)性（除外肺孢子菌）中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)專家共識(shí)

分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床–

–

現(xiàn)行指南的診斷模式在

臨床實(shí)際應(yīng)用中的困難–現(xiàn)行指南的診斷模式在

臨床實(shí)際應(yīng)用中的困難念珠菌血癥的診斷

臨床中被延誤小時(shí),...首發(fā)癥狀到血培養(yǎng)的獲得(無(wú)可獲取數(shù)據(jù)；估計(jì)時(shí)間：小時(shí)）血培養(yǎng)的配送及實(shí)驗(yàn)室操作過(guò)程(無(wú)可獲取數(shù)據(jù)；估計(jì)時(shí)間：小時(shí))培養(yǎng)時(shí)間(平均:小時(shí))革蘭染色及報(bào)告(無(wú)可獲取數(shù)據(jù)；估計(jì)時(shí)間：小時(shí))總體估計(jì)延誤時(shí)間達(dá)到:小時(shí)需氧菌厭氧菌真菌血培養(yǎng)系統(tǒng)需氧菌厭氧菌真菌血培養(yǎng)系統(tǒng)念珠菌血癥的診斷

臨床中被延誤小時(shí),...首發(fā)癥目前的診斷手段無(wú)法滿足臨床需求的臨床表現(xiàn)缺乏特異性病原體檢出需一定的時(shí)間目前尚缺乏簡(jiǎn)便、快速、敏感、特異且臨床廣泛適用的診斷方法臨床治療被延遲.中國(guó)侵襲性真菌感染工作組.中華內(nèi)科雜志()..鐘南山,葉楓.中華結(jié)核和呼吸雜志().目前的診斷手段無(wú)法滿足臨床需求的臨床表現(xiàn)缺乏特異性臨床治療被高院內(nèi)感染率:真菌是院內(nèi)感染常見(jiàn)微生物:血液感染的——第四位高死亡率：念珠菌病病死率——（）低臨床診斷率：約有高達(dá)的播散性念珠菌病患者無(wú)法獲得及時(shí)和正確的診斷低實(shí)驗(yàn)室診斷率:約有高達(dá)的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來(lái)的診治現(xiàn)狀：兩高兩低高院內(nèi)感染率:真菌是院內(nèi)感染常見(jiàn)微生物:血液感染的——第四0363738394041體溫(°C)培養(yǎng)真菌+組織學(xué)檢查+-7071421283542495663-140.1110移植后天數(shù)粒細(xì)胞(log10x109/L)經(jīng)驗(yàn)性治療可能預(yù)防低確診治療確診臨床診斷治療很可能+GM-testG-test有高危因素有感染征象但病原不明有真菌來(lái)源經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的概念0363738394041體溫(°C)真菌+組織學(xué)檢查+-目的:避免延遲治療導(dǎo)致病死率增加時(shí)機(jī):達(dá)到擬診標(biāo)準(zhǔn)即開始抗真菌治療適用人群(同時(shí)滿足以下條件)免疫缺陷(包括長(zhǎng)期接受大劑量激素治療)不明原因發(fā)熱適當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療無(wú)效抗真菌藥物選擇綜合考慮廣譜、安全和效價(jià)比等因素經(jīng)驗(yàn)性治療目的:經(jīng)驗(yàn)性治療嚴(yán)格掌握經(jīng)驗(yàn)性治療的適應(yīng)征注意區(qū)分原發(fā)感染與繼發(fā)感染、社區(qū)感染與醫(yī)院感染不能因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)性治療而忽視對(duì)致病原的分析和檢查經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)遵循快速、廣譜、足量的原則重視基礎(chǔ)疾病的治療，盡快消除危險(xiǎn)因素、恢復(fù)免疫功能經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療中應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題嚴(yán)格掌握經(jīng)驗(yàn)性治療的適應(yīng)征經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療中應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題經(jīng)驗(yàn)性治療的時(shí)機(jī)針對(duì)的是擬診的患者爭(zhēng)論多、難掌握、很重要患者一旦感染，則病情的危重度和高死亡率，令經(jīng)驗(yàn)性治療的地位極為重要高危臨床表現(xiàn)，但尚無(wú)真菌感染證據(jù)存在高危因素的病人在進(jìn)入危險(xiǎn)期時(shí)開始長(zhǎng)時(shí)間、嚴(yán)重的粒缺持續(xù)不明原因的發(fā)熱，廣譜抗生素治療無(wú)效或起初有效但后再發(fā)熱侵襲性真菌感染不能被排除

經(jīng)驗(yàn)性治療的時(shí)機(jī)針對(duì)的是擬診的患者經(jīng)驗(yàn)性治療

與侵襲性念珠菌感染死亡獨(dú)立相關(guān).–侵襲性念珠菌感染患者死亡率危險(xiǎn)因素的回歸分析變量()值年齡歲()歲()＜≥歲()＜進(jìn)()＜適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療()＜經(jīng)驗(yàn)性治療

與侵襲性念珠菌感染死亡獨(dú)立相關(guān).–侵襲卡泊芬凈治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)

是侵襲性念珠菌病治療預(yù)后的預(yù)測(cè)因子.()美國(guó)個(gè)醫(yī)療中心年月年月期間侵襲性念珠菌病患者的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究盡早啟動(dòng)卡泊芬凈對(duì)治療應(yīng)答的影響關(guān)于侵襲性念珠菌病治療療效差的多變量建模及逆向逐步回歸方法分析結(jié)果變量高齡卡泊芬凈延遲治療比值比(）置信區(qū)間卡泊芬凈治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)

是侵襲性念珠菌病治療預(yù)后的預(yù)測(cè)因子..早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療

有效減少念珠菌血癥患者死亡率回顧性隊(duì)列分析例念珠菌血癥患者抗真菌治療的延遲時(shí)間（小時(shí)）抗真菌治療的延遲時(shí)間（小時(shí)）住院死亡率()>.早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療

有效減少念珠菌血癥患者死患者總生存率

經(jīng)驗(yàn)治療顯著優(yōu)于搶先治療,..().經(jīng)驗(yàn)治療經(jīng)驗(yàn)治療搶先治療搶先治療生存曲線例進(jìn)行化療的惡性血液病持續(xù)發(fā)熱和疑似侵襲性真菌病的患者天的總生存率例一線治療患者天的總生存率意大利登記表數(shù)據(jù)分析經(jīng)驗(yàn)性治療與搶先治療在中性粒細(xì)胞減少血液高危病患者預(yù)后的影響經(jīng)驗(yàn)性治療：對(duì)于已接受適當(dāng)抗生素治療，但仍持續(xù)發(fā)熱且未知感染病原體的中性粒細(xì)胞減少的患者給予抗真菌治療搶先治療：指對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)或影像學(xué)指標(biāo)提示侵襲性真菌病，但尚無(wú)確切的組織病理學(xué)或臨床亞組的定植證據(jù)的亞組患者給予抗真菌治療。這一亞組患者包括發(fā)熱伴多點(diǎn)念珠菌屬菌株的定植（多重、非連續(xù)人體部位的定植）?；颊呖偵媛?/p>

經(jīng)驗(yàn)治療顯著優(yōu)于搶先治療,..(經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇個(gè)體化治療需考慮患者的感染危重程度，評(píng)分需考慮可能的病原真菌需考慮患者預(yù)防用藥的種類藥物的抗菌譜、安全性和效價(jià)比等對(duì)臟器功能的影響經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇個(gè)體化治療

..

..

.唑類廣泛使用

導(dǎo)致念珠菌株屬的耐藥性增加所有念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌菌株比例（%）菌株數(shù)（株）陰性暴露陰性暴露陰性暴露陰性暴露陰性暴露氟康唑?qū)Ψ前啄钪榫退幝瘦^高，唑類暴露后的耐藥率顯著增加.唑類廣泛使用

導(dǎo)致念珠菌株屬的耐藥性增加所有念珠菌白對(duì)氟康唑不敏感的念珠菌株對(duì)伏立康唑的藥敏數(shù)據(jù),,()–全球念珠菌監(jiān)測(cè)體外藥敏數(shù)據(jù)()全球念珠菌監(jiān)測(cè)結(jié)果證實(shí)：

對(duì)氟康唑不敏感的念珠菌株對(duì)伏立康唑也不敏感

氟康唑與伏立康唑交叉耐藥比例高耐藥劑量依賴型敏感指南推薦：唑類預(yù)防使用過(guò)的患者，不建議再繼續(xù)使用唑類對(duì)氟康唑不敏感的念珠菌株對(duì)伏立康唑的藥敏數(shù)據(jù),,()()–.年美國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)念珠菌血流感染的病原體藥敏檢測(cè)結(jié)果與唑類相比，

卡泊芬凈對(duì)光滑念珠菌敏感性優(yōu)勢(shì)更明顯

()–.年美國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)念珠菌血流感染的病原體藥敏檢測(cè)結(jié)念珠菌血癥,非中性粒細(xì)胞減少(菌株或經(jīng)驗(yàn)治療)氟康唑()()卡泊芬凈()米卡芬凈阿尼芬凈()()重癥;先前接受唑類治療棘白菌素類

光滑念珠菌克魯斯念珠菌棘白菌素類

近平滑念珠菌氟康唑

指南:突出了棘白菌素類的重要性!!

念珠菌病管理臨床實(shí)踐指南

年更新念珠菌血癥,氟康唑()卡泊芬凈()重癥;棘年最新歐洲念珠菌病指南

藥物參考文獻(xiàn)評(píng)論兩性霉素、脫氧膽酸鈉、任何劑量

兩性霉素、脂質(zhì)體

與米卡芬凈的療效相似毒性高于米卡芬凈兩性霉素、脂質(zhì)復(fù)合體

兩性霉素、膠質(zhì)分散體

主要是免疫功能受損的患者(,或)，而非患者不再推薦使用傳統(tǒng)的兩性霉素!年最新歐洲念珠菌病指南

藥物參考文獻(xiàn)評(píng)論兩性霉素、

念珠菌血癥的靶向治療：唑類藥物參考文獻(xiàn)評(píng)論氟康唑

抗菌譜有限劣于阿尼芬凈(特別是在高評(píng)分的亞組中)近平滑念珠菌伊曲康唑()泊沙康唑

只能口服伏立康唑

與棘白菌素類相比，抗菌譜有限藥物藥物相互作用腎功能損害患者需要年念珠菌病診治療南氟康唑不太推薦!!!

念珠菌血癥的靶向治療：唑類藥物參考文獻(xiàn)評(píng)論氟康唑

念珠菌血癥的靶向治療：

棘白菌素類藥物參考文獻(xiàn)評(píng)論阿尼芬凈

廣譜耐藥罕見(jiàn)殺滅真菌當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)近平滑念珠菌，克魯斯念珠菌安全性特征與卡泊芬凈相比，藥物藥物相互作用較少卡泊芬凈

大部分與上述特征相同米卡芬凈

大部分與上述特征相同考慮警告標(biāo)簽棘白菌素類強(qiáng)烈推薦！年念珠菌病診治療南

念珠菌血癥的靶向治療：

棘白菌素類藥物參考文獻(xiàn)評(píng)論阿尼

血培養(yǎng)酵母菌陽(yáng)性或經(jīng)驗(yàn)治療

(CIII)啟動(dòng)抗真菌治療(AII)

強(qiáng)烈推薦:棘白菌素

(AI)

中度推薦:L-AMB或伏立康唑

(BI)不太推薦:氟康唑或ABLC(CI)不推薦(D):傳統(tǒng)的兩性霉素B伊曲康唑、泊沙康唑抗真菌藥物聯(lián)合治療.,非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌病治療

(指南)血培養(yǎng)酵母菌陽(yáng)性啟動(dòng)強(qiáng)烈推薦:中度推薦:不太推薦

氟康唑伏立康唑(替代藥物)(替代藥物)(替代藥物)棘白菌素類

(用于中重度到重度患者以及近期曾使用過(guò)唑類的患者)經(jīng)驗(yàn)性治療(與用于念珠菌血癥的藥物相同)非中性粒細(xì)胞減少或念珠菌血癥

指南氟康唑伏立康唑(替代藥物)(替代藥物)指南推薦

卡泊芬凈為念珠菌病的首選治療

指南推薦

卡泊芬凈為念珠菌病的首選治療指南推薦：卡泊芬凈為經(jīng)驗(yàn)性治療

及確診治療的一線選擇

.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志();.();.熱病桑福德抗微生物治療指南(新譯第版)》();.;.各大指南對(duì)于卡泊芬凈在經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的推薦亞太地區(qū)中性粒細(xì)胞減少伴不明原因發(fā)熱治療指南發(fā)熱持續(xù)至天而粒減預(yù)計(jì)近期仍不會(huì)改善者，卡泊芬凈為經(jīng)驗(yàn)性治療之選侵襲性念珠菌病管理指南對(duì)于非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥，經(jīng)驗(yàn)性治療首選棘白菌素類如卡泊芬凈；對(duì)于中性粒細(xì)胞減少者首選卡泊芬凈等美國(guó)《熱病》抗微生物治療指南對(duì)于粒細(xì)胞缺乏和非粒細(xì)胞缺乏患者，卡泊芬凈(第天，之后天，)是念珠菌病治療的首選推薦英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)()卡泊芬凈是經(jīng)驗(yàn)性治療及確診的治療，毒性最小的選擇歐洲白血病感染會(huì)議()卡泊芬凈是中性粒細(xì)胞減少伴持續(xù)發(fā)熱患者經(jīng)驗(yàn)性治療之選()指南推薦：卡泊芬凈為經(jīng)驗(yàn)性治療

及確診治療的一線選擇

.中國(guó)最新循證再次驗(yàn)證卡泊芬凈是經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的一線選擇，卡泊芬凈的啟動(dòng)時(shí)機(jī)直接影響侵襲性念珠菌病的轉(zhuǎn)歸卡泊芬凈不再是經(jīng)驗(yàn)性治療的補(bǔ)救之選及時(shí)啟動(dòng)有效的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，對(duì)臨床預(yù)后產(chǎn)生