醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)執(zhí)業(yè)藥師考試藥學(xué)專業(yè)1基礎(chǔ)班講義

第一章藥物與藥學(xué)專業(yè)知識鑒于《藥一》化學(xué)部分難度較大，為確保聽課效果，網(wǎng)校建議化學(xué)基礎(chǔ)薄弱的學(xué)員先行學(xué)習(xí)《藥學(xué)基礎(chǔ)知識（2015）課程講座》；

學(xué)習(xí)內(nèi)容及順序如下：

第二部分第六章原子結(jié)構(gòu)和分子結(jié)構(gòu)

第一專題有機(jī)化合物的劃分和命名

第二專題官能團(tuán)和特定組成的性質(zhì)

第三專題取代基對藥物性質(zhì)的影響

第四專題藥物的立體化學(xué)

第二部分第五章氧化與還原反應(yīng)

藥學(xué)專業(yè)知識（一）——涵蓋了藥劑學(xué)、藥物化學(xué)、藥物分析及藥理學(xué)的藥學(xué)基礎(chǔ)知識綜合科目。

大綱要求——本科目要求在正確認(rèn)識藥物結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，重點掌握藥物常用劑型的特點、質(zhì)量要求和臨床應(yīng)用，藥動學(xué)、藥效學(xué)及藥物體內(nèi)過程；熟悉與藥品質(zhì)量管理直接相關(guān)的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥典的通則等內(nèi)容；并能夠運(yùn)用藥學(xué)基本理論、原理和方法來分析和解決實際問題，正確認(rèn)識藥物與疾病治療的客觀規(guī)律。

【學(xué)習(xí)思路】第一章藥物與藥學(xué)專業(yè)知識第一節(jié)藥物與藥物命名一、藥物的來源與分類

【藥品概念】用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能并規(guī)定有適應(yīng)證或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)。

【藥品分類】中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。概念特點化學(xué)合成藥通過化學(xué)合成方法得到的小分子的有機(jī)或無機(jī)藥物確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)

明確的藥物作用和機(jī)制來源于天然產(chǎn)物的藥物1.天然產(chǎn)物中提取的有效單體

2.發(fā)酵方法得到的抗生素

3.半合成得到的天然藥物和半合成抗生素大部分是通過化學(xué)半合成或生物合成的半合成天然藥物或半合成抗生素生物技術(shù)藥物指所有以生物物質(zhì)為原料的各種生物活性物質(zhì)及其人工合成類似物，以及通過現(xiàn)代生物技術(shù)制得的藥物包括：細(xì)胞因子、重組蛋白質(zhì)藥物、抗體、疫苗和寡核苷酸藥物等二、藥物的結(jié)構(gòu)與命名

（一）藥物常見的化學(xué)結(jié)構(gòu)及名稱

1.脂肪烴環(huán)、芳烴環(huán)

2.雜環(huán)

①五元雜環(huán)

②六元雜環(huán)

③稠合雜環(huán)

④堿基

3.甾體

（二）常見的藥物命名

——商品名、通用名、化學(xué)名

芬必得=布洛芬=2-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸1.藥品的商品名

①藥物最終產(chǎn)品（劑量劑型已確定）

②藥物成分相同的藥品，不同廠家（或國家），商品名也不同

③企業(yè)確定藥品商品名，可進(jìn)行注冊和專利保護(hù)

④商品名不能暗示藥物的療效和用途，且應(yīng)簡易順口2.藥品的通用名

概念——也稱為國際非專利藥品名稱（INN），是世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦使用的名稱。INN通常是指有活性的藥物物質(zhì)，而不是最終的藥品，是藥學(xué)和醫(yī)務(wù)人員使用的共同名稱。一個藥物只有一個通用名，比商品名更方便。

原則——遵循WHO的原則，不能和已有的名稱相同，也不能和商品名相似。

中國——《中國藥品通用名稱（CADN）》來自INN；音譯、意譯或音譯和意譯相結(jié)合，以音譯為主；藥典中使用。3.藥物的化學(xué)名

參考：國際純化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)會（IUPAC）公布的有機(jī)化合物命名原則；中國化學(xué)會公布的“有機(jī)化學(xué)物質(zhì)系統(tǒng)命名原則（1980年）”；美國化學(xué)文獻(xiàn)（CA）。

命名原則：

①選定基本母體結(jié)構(gòu)；

②規(guī)定母體的位次編排法；

③母體以外部分均為取代基；

④手性化合物規(guī)定立體或幾何構(gòu)型。【藥物的結(jié)構(gòu)和命名舉例】

第二節(jié)藥物劑型與制劑一、藥物劑型與輔料

（一）制劑和劑型的概念

1.劑型的概念

適合于疾病的診斷、治療或預(yù)防的需要而制備的不同給藥形式，稱為藥物劑型，簡稱劑型，如片劑、膠囊劑、注射劑等。

2.制劑的概念

藥物制劑系指將原料藥物按照某種劑型制成一定規(guī)格并具有一定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的具體品種，簡稱制劑。根據(jù)制劑命名原則，制劑名=藥物通用名+劑型名,如維生素C片、阿莫西林膠囊、魚肝油膠丸等。

凡按醫(yī)師處方，專門為某一病人調(diào)制的并確切指明具體用法、用量的藥劑稱為方劑，方劑一般是在醫(yī)院藥房中調(diào)配制備的，研究方劑的調(diào)制理論、技術(shù)和應(yīng)用科學(xué)稱為調(diào)劑學(xué)。（二）劑型的分類

形態(tài)、給藥途徑、分散系統(tǒng)、制法、作用時間

1.按形態(tài)學(xué)分類

固體劑型、半固體劑型、液體劑型和氣體劑型。

2.按給藥途徑分類

（1）經(jīng)胃腸道給藥劑型：口服給藥雖然簡單方便，但有些藥物易受胃酸破壞或被肝臟代謝，引起生物利用度的問題，有些藥物對胃腸道有刺激性。

（2）非經(jīng)胃腸道給藥劑型：包括：①注射給藥；②皮膚給藥；③口腔給藥等；④鼻腔給藥；⑤肺部給藥；⑥眼部給藥；⑦直腸、陰道和尿道給藥等。3.按分散體系分類

①真溶液類。②膠體溶液類。③乳劑類。④混懸液類。⑤氣體分散類：如氣霧劑、噴霧劑等。⑥固體分散類：如散劑、丸劑、膠囊劑、片劑等普通劑型。⑦微粒類：主要特點是粒徑一般為微米級或納米級，這類劑型能改變藥物在體內(nèi)的吸收、分布等方面特征，是近年來大力研發(fā)的藥物靶向劑型。

4.按制法分類

不常用。

5.按作用時間分類

根據(jù)劑型作用快慢，分為速釋、普通和緩控釋制劑等。劑型分類：

形態(tài)：固、半固、液、氣

給藥途徑：口服、注射、皮膚、口腔、鼻腔、肺部、眼部、直腸、陰道、尿道

分散系統(tǒng)：真溶液、膠體溶液、乳劑、混懸劑、氣體分散類、固體分散類、微粒

制法

作用時間：速釋、普通、緩控釋（三）藥物劑型的重要性

1.藥物劑型與給藥途徑

藥物劑型必須與給藥途徑相適應(yīng)。

2.藥物劑型的重要性

（1）可改變藥物的作用性質(zhì)

（2）可調(diào)節(jié)藥物的作用速度

（3）可降低（或消除）藥物的不良反應(yīng)

（4）可產(chǎn)生靶向作用

（5）可提高藥物的穩(wěn)定性

（6）可影響療效（四）藥用輔料

1.藥用輔料的作用與應(yīng)用原則

（1）藥用輔料的作用：①賦型：如液體制劑中加入的溶劑，片劑中加入的稀釋劑、黏合劑等。②使制備過程順利進(jìn)行：如固體制劑中加入潤滑劑以改善藥物的粉體性質(zhì)。③提高藥物穩(wěn)定性：如抗氧劑可提高易氧化藥物的化學(xué)穩(wěn)定性等。④提高藥物療效：如將胰酶制成腸溶衣片，不僅可使其免受胃酸破壞，還可保證其在腸中充分發(fā)揮作用。⑤降低藥物毒副作用：如以硬脂酸鈉和蟲蠟為基質(zhì)制成的蕓香草油腸溶滴丸，既可掩蓋藥物的不良臭味，也可避免對胃的刺激。⑥調(diào)節(jié)藥物作用：選用不同的輔料，可使制劑具有速釋性、緩釋性、靶向性、生物降解性等。⑦增加病人用藥的順應(yīng)性：如口服液體制劑中加入矯味劑。（2）藥用輔料的應(yīng)用原則：①滿足制劑成型、有效等要求的最低用量原則②無不良影響原則2.藥用輔料的分類

（1）按來源分類：依據(jù)來源不同，藥用輔料可分為天然物質(zhì)、半合成物質(zhì)和全合成物質(zhì)。

（2）按作用與用途分類：藥用輔料在制劑中有60余種，包括溶劑、增溶劑、助溶劑等。

（3）按給藥途徑分類：藥用輔料可分為口服用、注射用、黏膜用、經(jīng)皮或局部給藥用、經(jīng)鼻或口腔吸入給藥用和眼部給藥用等。

3.藥用輔料的一般質(zhì)量要求

藥用輔料應(yīng)符合以下質(zhì)量要求：①藥用輔料必須符合藥用要求，供注射劑用的應(yīng)符合注射用質(zhì)量要求。②藥用輔料應(yīng)通過安全性評估，對人體無毒害作用，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與主藥及其他輔料發(fā)生作用，不影響制劑的質(zhì)量檢驗。③藥用輔料的安全性以及影響制劑生產(chǎn)、質(zhì)量、安全性和有效性的性質(zhì)應(yīng)符合要求。④根據(jù)不同的生產(chǎn)工藝及用途，藥用輔料的殘留溶劑、微生物限度或無菌應(yīng)符合要求；注射用藥用輔料的熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌等應(yīng)符合要求。二、藥物穩(wěn)定性及藥品有效期

藥物制劑穩(wěn)定性變化一般包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個方面。

1.化學(xué)不穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化、還原、光解、異構(gòu)化、聚合、脫羧，以及藥物相互作用產(chǎn)生的化學(xué)反應(yīng)，使藥物含量（或效價）、色澤產(chǎn)生變化。

2.物理不穩(wěn)定性是指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。制劑物理性能的變化，不僅使制劑質(zhì)量下降，還可以引起化學(xué)變化和生物學(xué)變化。

3.生物不穩(wěn)定性是指由于微生物污染滋長，引起藥物的酶敗分解變質(zhì)。（一）藥物的化學(xué)降解途徑

水解和氧化是藥物降解的兩個主要途徑。藥物的降解過程比較復(fù)雜，有時一種藥物可能同時或相繼產(chǎn)生兩種或兩種以上的降解反應(yīng)。

1.水解

水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（包括內(nèi)酰胺）等。

（1）酯類藥物的水解

鹽酸普魯卡因（普魯卡因的水解與溶液的pH有關(guān)，其最穩(wěn)定的pH為3.5左右）、鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品等。酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。

內(nèi)酯在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。（2）酰胺藥物的水解：青霉素類、頭孢菌素類、氯霉素、巴比妥類等。此外，如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬于此類藥物。

氨芐青霉素只宜制成固體劑型（注射用無菌粉末）。注射用氨芐青霉素鈉在臨用前可用0.9%氯化鈉注射液溶解后輸液，但10%葡萄糖注射液對本品有一定的影響，最好不要配合使用，若兩者配合使用，也不宜超過1小時。

頭孢菌素類藥物在生理鹽水和5%葡萄糖注射液中，室溫放置5天仍然符合要求。

氯霉素溶液可用100℃、30分鐘滅菌，不宜熱壓滅菌，否則水解率高。2.氧化

酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。

（1）酚類藥物：這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉等。

（2）烯醇類：維生素C

（3）其他類藥物：芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等

含有碳碳雙鍵的藥物，如維生素A或維生素D的氧化是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對其的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。3.其他反應(yīng)

（1）異構(gòu)化：異構(gòu)化分為光學(xué)異構(gòu)和幾何異構(gòu)兩種。

光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用和差向異構(gòu)作用。左旋腎上腺素——外消旋化作用；毛果蕓香堿——差向異構(gòu)作用；維生素A——幾何異構(gòu)化。

（2）聚合：氨芐西林濃的水溶液

（3）脫羧：對氨基水楊酸鈉（二）影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素

影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素包括處方因素和外界因素。

1.處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

（1）pH的影響：許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解，這種催化作用也叫專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。

確定最穩(wěn)定的pH（以pHm表示）是溶液型制劑的處方設(shè)計中首先要解決的問題。

（2）廣義酸堿催化的影響：給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解，這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽等，均為廣義的酸堿。（3）溶劑的影響：溶劑的介電常數(shù)ε與水解反應(yīng)速度常數(shù)K有關(guān)

式中，K為速度常數(shù)，ε為介電常數(shù)，K∞為溶劑ε趨向∞時的速度常數(shù)，ZAZB為離子或藥物所帶的電荷。

當(dāng)ZAZB＞0（荷電相同）時，ε↘，K↘進(jìn)攻離子與藥物離子荷電相同，采用介電常數(shù)低的溶劑，如甘油、乙醇，可以降低水解速度。

巴比妥鈉注射液用丙二醇做溶劑，溶劑極性低，藥物水解延緩。

當(dāng)ZAZB＜0（荷電相反）時，ε↘，k↗進(jìn)攻離子與藥物離子荷電不相同，采用介電常數(shù)低的溶劑，不能達(dá)到提高穩(wěn)定性的目的。（4）離子強(qiáng)度的影響：

式中，K為降解速度常數(shù)；K0為溶液無限稀（μ=0）時的速度常數(shù)，μ為離子強(qiáng)度；ZAZB為溶液中藥物所帶的電荷。

離子強(qiáng)度對藥物降解速度的影響：相同電荷離子之間的反應(yīng)（如藥物離子帶負(fù)電，受OH-催化降解），加入鹽（離子強(qiáng)度μ增大）會使藥物降解反應(yīng)速度增大。

相反電荷離子之間的反應(yīng)（如藥物離子帶負(fù)電，受H+催化降解），則離子強(qiáng)度增加，會使藥物降解反應(yīng)速度降低。

藥物是中性分子，ZAZB=0，則μ↗對K無影響。

（5）表面活性劑的影響：一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性增加，這是因為表面活性劑在溶液中形成膠束，苯佐卡因增溶于膠束中，在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻礙0H-進(jìn)入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。但要注意，加入表面活性劑的濃度必須在臨界膠束濃度以上，否則起不到增加穩(wěn)定性的作用。此外，表面活性劑有時反而使某些藥物分解速度加快，如聚山梨酯80使維生素D穩(wěn)定性下降。

（6）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素不包括（）

A.pH值

B.廣義酸堿催化

C.光線

D.溶劑

E.離子強(qiáng)度

『正確答案』C2.外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

（1）溫度的影響：Arrhenius方程描述了溫度與反應(yīng)速度之間的定量關(guān)系，即隨著溫度升高，反應(yīng)速度常數(shù)增大。它是藥物穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。

（2）光線的影響

（3）空氣（氧）的影響

（4）金屬離子的影響：微量金屬離子對自氧化反應(yīng)有明顯的催化作用

（5）濕度和水分的影響

（6）包裝材料的影響影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素

1.處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

（1）pH的影響

（2）廣義酸堿催化的影響

（3）溶劑的影響

（4）離子強(qiáng)度的影響：

（5）表面活性劑的影響

（6）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響2.外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

（1）溫度的影響

（2）光線的影響

（3）空氣（氧）的影響

（4）金屬離子的影響：微量金屬離子對自氧化反應(yīng)有明顯的催化作用

（5）濕度和水分的影響

（6）包裝材料的影響（三）藥物制劑穩(wěn)定化方法

1.控制溫度

2.調(diào)節(jié)pH

3.改變?nèi)軇?/p>

4.控制水分及濕度

5.遮光

6.驅(qū)逐氧氣

7.加入抗氧劑或金屬離子絡(luò)合劑

8.穩(wěn)定化的其他方法

（1）改進(jìn)劑型或生產(chǎn)工藝：①制成固體制劑②制成微囊或包合物③采用直接壓片或包衣工藝

（2）制備穩(wěn)定的衍生物

（3）加入干燥劑及改善包裝（四）藥物穩(wěn)定性試驗方法

1.影響因素試驗

是在高溫、高濕、強(qiáng)光的劇烈條件下考察

2.加速試驗

加速試驗法是以化學(xué)動力學(xué)理論為依據(jù)的。

3.長期試驗（留樣觀察法）（五）藥品有效期

對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱為十分之一衰期，記作t0.9，通常定義為有效期。恒溫時，。

藥品標(biāo)簽中的有效期應(yīng)當(dāng)按照年、月、日的順序標(biāo)注，年份用四位數(shù)字表示，月、日用兩位數(shù)表示。其具體標(biāo)注格式為“有效期至XXXX年XX月”或者“有效期至XXXX年XX月XX日”；也可以用數(shù)字和其他符號表示為“有效期至XXXX.XX.”或者“有效期至XXXX/XX/XX”等。

有效期若標(biāo)注到日，應(yīng)當(dāng)為起算日期對應(yīng)年月日的前一天，若標(biāo)注到月，應(yīng)當(dāng)為起算月份對應(yīng)年月的前一月。

例如藥品生產(chǎn)日期為2004年10月20日，有效期兩年，則有效期標(biāo)注為“有效期至：2006年10月19日”，對于患者來說將有效期標(biāo)注到年、月、日比只標(biāo)注到年、月容易理解和判斷藥品具體的失效日期。

三、藥物制劑配伍變化和相互作用

（一）藥物的配伍變化和配伍禁忌

1.藥物配伍使用的目的

（1）協(xié)同作用

（2）提高療效，延緩耐藥性：阿莫西林與克拉維酸配伍、磺胺藥與甲氧芐氨嘧啶；

（3）拮抗作用克服某些藥物的不良反應(yīng)：嗎啡與阿托品配伍；

（4）預(yù)防或治療合并癥。

2.藥物配伍變化和配伍禁忌

藥物的配伍變化，一般指在藥品生產(chǎn)或臨床用藥過程中，將兩種或兩種以上藥物混合在一起或聯(lián)合使用出現(xiàn)的物理、化學(xué)和藥理學(xué)方面各種各樣的變化。

藥物在配伍使用時，若發(fā)生不利于質(zhì)量或治療的變化則稱配伍禁忌。（二）藥物配伍變化的類型

藥物配伍變化可大致分為物理、化學(xué)和藥理學(xué)的配伍變化。

1.物理學(xué)的配伍變化

物理配伍變化屬于外觀變化，如果條件改變還可能恢復(fù)制劑的原來形式。

（1）溶解度改變

（2）吸濕、潮解、液化與結(jié)塊

（3）粒徑或分散狀態(tài)的改變2.化學(xué)的配伍變化

化學(xué)的配伍變化系指藥物之間發(fā)生了化學(xué)反應(yīng)

（氧化、還原、分解、水解、取代、聚合等）而導(dǎo)致藥物成分的改變，產(chǎn)生沉淀、變色、產(chǎn)氣、發(fā)生爆炸等現(xiàn)象。

（1）渾濁或沉淀：①pH改變產(chǎn)生沉淀：由難溶性堿或難溶性酸制成的可溶性鹽，它們的水溶液常因pH的改變而析出沉淀。例如酸性藥物鹽酸氯丙嗪注射液同堿性藥物異戊巴比妥鈉注射液混合，能發(fā)生沉淀反應(yīng)。20%磺胺嘧啶鈉注射液（pH為9.5～11），與10%葡萄糖注射液（pH為3.5～5.5）混合后，由于溶液pH的明顯改變（pH小于9.0），可使磺胺嘧啶析出結(jié)晶，這種結(jié)晶從靜脈進(jìn)入微血管可能造成栓塞。水楊酸鈉或苯巴比妥鈉水溶液因遇酸或酸性藥物后，會析出水楊酸或巴比妥酸。②水解產(chǎn)生沉淀：如苯巴比妥鈉水溶液，硫酸鋅滴眼液。③生物堿鹽溶液的沉淀：大多數(shù)生物堿鹽的溶液，當(dāng)與鞣酸、碘、碘化鉀、烏洛托品等相遇時能產(chǎn)生沉淀等。黃連素和黃芩苷在溶液中能產(chǎn)生難溶性沉淀。④復(fù)分解產(chǎn)生沉淀：如硫酸鎂遇可溶性的鈣鹽、碳酸氫鈉或某些堿性較強(qiáng)的溶液時均產(chǎn)生沉淀。硝酸銀遇含氯化物的水溶液，即產(chǎn)生沉淀。

（2）變色：如含有酚羥基的藥物與鐵鹽相遇，可使顏色變深。如維生素C與煙酰胺，即使干燥粉末混合也會變色；多巴胺注射液與碳酸氫鈉注射液配伍后會逐漸變成粉紅至紫色；氨茶堿或異煙肼與乳糖混合變成黃色。

（3）產(chǎn)氣：如碳酸鹽、碳酸氫鈉與酸類藥物配伍發(fā)生中和反應(yīng)，產(chǎn)生二氧化碳。溴化銨、氯化銨或烏洛托品與強(qiáng)堿性藥物配伍，溴化銨和利尿藥配伍，產(chǎn)生氨氣；烏洛托品與酸類或酸性藥物配伍，產(chǎn)生甲醛。

（4）發(fā)生爆炸：如氯化鉀與硫，高錳酸鉀與甘油，強(qiáng)氧化劑與蔗糖或葡萄糖等。

（5）產(chǎn)生有毒物質(zhì)：如含朱砂的中藥制劑不宜與還原性藥物如溴化鉀、溴化鈉、碘化鉀、碘化鈉、硫酸亞鐵等配伍。

（6）分解破壞、療效下降：如維生素B12和維生素C合用，維生素B12的效價顯著降低；乳酸環(huán)丙沙星與甲硝唑混合，甲硝唑的濃度下降；紅霉素乳糖酸鹽與葡萄糖氯化鈉注射液配合，紅霉素乳糖酸鹽的效價降低。3.藥理學(xué)的配伍變化

（1）協(xié)同作用

（2）拮抗作用：拮抗作用系指兩種以上藥物合并使用后，使作用減弱或消失。

（3）增加毒副作用最佳選擇題

常見藥物制劑的化學(xué)配伍變化是（）

A.溶解度改變

B.分散狀態(tài)改變

C.粒徑變化

D.顏色變化

E.潮解

『正確答案』D下列不屬于藥物或制劑的物理配伍變化的是（）

A.光照下氨基比林與安乃近混合后快速變色

B.乳劑與其他制劑混用時乳粒變粗

C.兩種藥物混合后產(chǎn)生吸濕現(xiàn)象

D.溶解度改變有藥物析出

E.生成低共熔混合物產(chǎn)生液化

『正確答案』A（三）注射液的配伍變化

1.注射液的配伍和配伍禁忌

2.注射劑配伍變化的主要原因

溶劑組成改變、pH值改變、緩沖劑、離子作用、直接反應(yīng)、鹽析作用、配合量、混合的順序、反應(yīng)時間、氧與二氧化碳的影響、光敏感性、成分的純度。（四）配伍禁忌的預(yù)防與配伍變化的處理

1.配伍禁忌的預(yù)防

2.配伍變化的處理原則

處理的原則應(yīng)該是：了解用藥意圖，發(fā)揮制劑應(yīng)有的療效，保證用藥安全。在審查處方發(fā)現(xiàn)疑問時，首先應(yīng)該與相關(guān)醫(yī)師聯(lián)系，了解用藥目的（配伍禁忌是相對的）。

3.配伍變化的處理方法

（1）改變貯存條件

（2）改變調(diào)配次序

（3）改變?nèi)軇┗蛱砑又軇?/p>

（4）調(diào)整溶液pH

（5）改變有效成分或改變劑型四、藥品的包裝與貯存

（一）藥品包裝的含義和作用

1.藥品包裝的含義

2.藥品包裝的作用

（二）藥品的包裝材料的種類與質(zhì)量要求

1.藥品的包裝材料的分類

（1）按使用方式，藥包材可分為I、Ⅱ、Ⅲ三類。I類藥包材指直接接觸藥品且直接使用的藥品包裝用材料、容器（如塑料輸液瓶或袋、固體或液體藥用塑料瓶等）。Ⅱ類藥包材指直接接觸藥品，但便于清洗，在實際使用過程中，經(jīng)清洗后需要并可以消毒滅菌的藥品包裝用材料、容器（如玻璃輸液瓶、輸液瓶膠塞、玻璃口服液瓶等）。Ⅲ類藥包材指I、Ⅱ類以外其他可能直接影響藥品質(zhì)量的藥品包裝用材料、容器（如輸液瓶鋁蓋、鋁塑組合蓋等）。

（2）按形狀，藥包材可分為容器（如塑料滴眼劑瓶）、片材（如藥用聚氯乙烯硬片）、袋（如藥用復(fù)合膜袋）、塞（如丁基橡膠輸液瓶塞等）、蓋（如口服液瓶撕拉鋁蓋）等。

（3）按材料組成，藥包材可分為金屬、玻璃、塑料（熱塑性、熱固性高分子化合物）、橡膠（熱固性高分子化合物）及上述成分的組合（如鋁塑組合蓋、藥品包裝用復(fù)合膜）等。

2.藥品的包裝材料的質(zhì)量要求（三）藥品儲存和養(yǎng)護(hù)

《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》

1.藥品儲存

①按包裝標(biāo)示的溫度要求儲存藥品，包裝上沒有標(biāo)示具體溫度的，按照《中華人民共和國藥典》規(guī)定的貯藏要求進(jìn)行儲存；②儲存藥品相對濕度為35%～75%；③在人工作業(yè)的庫房儲存藥品，按質(zhì)量狀態(tài)實行色標(biāo)管理：合格藥品為綠色，不合格藥品為紅色，待確定藥品為黃色；④儲存藥品應(yīng)當(dāng)按照要求采取避光、遮光、通風(fēng)、防潮、防蟲、防鼠等措施；⑤搬運(yùn)和堆碼藥品應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照外包裝標(biāo)示要求規(guī)范操作，堆碼高度符合包裝圖示要求，避免損壞藥品包裝；⑥藥品按批號堆碼，不同批號的藥品不得混垛，垛間距不小于5厘米，與庫房內(nèi)墻、頂、溫度調(diào)控設(shè)備及管道等設(shè)施間距不小于30厘米，與地面間距不小于10厘米；⑦藥品與非藥品、外用藥與其他藥品分開存放，中藥材和中藥飲片分庫存放；⑧特殊管理的藥品應(yīng)當(dāng)按照國家有關(guān)規(guī)定儲存；⑨拆除外包裝的零貨藥品應(yīng)當(dāng)集中存放；⑩儲存藥品的貨架、托盤等設(shè)施設(shè)備應(yīng)當(dāng)保持清潔，無破損和雜物堆放；未經(jīng)批準(zhǔn)的人員不得進(jìn)入儲存作業(yè)區(qū)，儲存作業(yè)區(qū)內(nèi)的人員不得有影響藥品質(zhì)量和安全的行為；藥品儲存作業(yè)區(qū)內(nèi)不得存放與儲存管理無關(guān)的物品。2.藥品養(yǎng)護(hù)

①指導(dǎo)和督促儲存人員對藥品進(jìn)行合理儲存與作業(yè)；②檢查并改善儲存條件、防護(hù)措施、衛(wèi)生環(huán)境；③對庫房溫、濕度進(jìn)行有效監(jiān)測、調(diào)控；④按照養(yǎng)護(hù)計劃對庫存藥品的外觀、包裝等質(zhì)量狀況進(jìn)行檢查，并建立養(yǎng)護(hù)記錄；對儲存條件有特殊要求的或者有效期較短的品種應(yīng)當(dāng)進(jìn)行重點養(yǎng)護(hù)；⑤發(fā)現(xiàn)有問題的藥品應(yīng)當(dāng)及時在計算機(jī)系統(tǒng)中鎖定和記錄，并通知質(zhì)量管理部門處理；⑥對中藥材和中藥飲片應(yīng)當(dāng)按其特性采取有效方法進(jìn)行養(yǎng)護(hù)并記錄，所采取的養(yǎng)護(hù)方法不得對藥品造成污染；⑦定期匯總、分析養(yǎng)護(hù)信息。第三節(jié)藥學(xué)專業(yè)知識

一、執(zhí)業(yè)藥師與藥學(xué)專業(yè)知識

二、藥物化學(xué)專業(yè)知識

三、藥劑學(xué)專業(yè)知識

藥劑學(xué)（pharmaceutics）系指研究藥物劑型和制劑的配制理論、生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制與合理應(yīng)用等內(nèi)容的一門綜合性技術(shù)科學(xué)。藥劑學(xué)的研究內(nèi)容有：基本理論、處方設(shè)計、制備工藝、質(zhì)量控制和合理應(yīng)用等5個方面。

（一）藥劑學(xué)的主要研究內(nèi)容

1.基本理論的研究

2.新劑型、新制劑、新技術(shù)、新輔料、新設(shè)備的研究和開發(fā)

（二）生物藥劑學(xué)的主要研究內(nèi)容

生物藥劑學(xué)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄的動力學(xué)過程，闡明機(jī)體生物因素、藥物的劑型因素與藥物效應(yīng)之間關(guān)系的科學(xué)。

四、藥理學(xué)專業(yè)知識

五、藥物分析學(xué)專業(yè)知識

第二章藥物的結(jié)構(gòu)與藥物作用針對如此難的藥一我們該怎么辦？

1.決心——沒有啃不下的硬骨頭

2.技巧——補(bǔ)充基礎(chǔ)知識，先記住再說

3.楊樹的反思——你好我也好

化學(xué)基礎(chǔ)知識-官能團(tuán)★一、常見官能團(tuán)二、含氧雙鍵三、含氮官能團(tuán)四、特殊的含氮官能團(tuán)化學(xué)基礎(chǔ)知識-異構(gòu)體

一、順反異構(gòu)

概念：因共價鍵旋轉(zhuǎn)受阻而產(chǎn)生的立體異構(gòu)

二、旋光異構(gòu)

概念：因分子中手性因素而產(chǎn)生的立體異構(gòu)

手性碳：與四個不同基團(tuán)相連的碳原子，常用*標(biāo)記。（手性N、S、P→手性中心）

判斷：①飽和碳原子；②四個不同基團(tuán)

手性分子：既沒有對稱面，又沒有對稱中心，也沒有4重交替對稱軸的分子（手性原子不是判斷分子手性的依據(jù)）1.旋光性

概念：手性化合物含有一對對映異構(gòu)體，一個使偏振光右旋，另一個使偏振光左旋，兩者的旋光方向相反，但旋光能力相同。

標(biāo)記方法：

A.左旋[l-或（-）-]；右旋[d-或（+）-]

B.R構(gòu)型，S構(gòu)型（絕對構(gòu)型法）

C.D/L（相對構(gòu)型法）2.互為鏡像

概念：實物與鏡象關(guān)系，或者說左，右手關(guān)系；在立體化學(xué)中，不能與鏡象疊合的分子叫手性分子。

3.判斷R/S構(gòu)型★

規(guī)則：將最小基團(tuán)遠(yuǎn)離我們，在同一個平面上看其他三個基團(tuán)，從大到小順時針旋轉(zhuǎn)的為R構(gòu)型，逆時針旋轉(zhuǎn)的為S構(gòu)型。

4.消旋體

外消旋體：等量的左旋體與右旋體（或R構(gòu)型和S構(gòu)型）的混合物。無旋光性。外消旋體用（±）或（RS）或（dl）或DL表示。

內(nèi)消旋體：分子內(nèi)部形成對映兩半的化合物（有對稱平面）。是非手性分子，無旋光性。（兩個相同取代、構(gòu)型相反的手性碳原子處于同一個分子中，旋光性抵消）

三、差向異構(gòu)

概念：在立體化學(xué)中，含有多個手性碳原子的立體異構(gòu)體中，只有一個手性碳原子的構(gòu)型不同，其余的構(gòu)型都相同的非對映體叫差向異構(gòu)體。

代表藥：地塞米松←→倍他米松第一節(jié)藥物理化性質(zhì)與藥物活性

第二節(jié)藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性

第三節(jié)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝第一節(jié)藥物理化性質(zhì)與藥物活性一、藥物的溶解度、分配系數(shù)和滲透性對藥效的影響

1.溶解度——親水性或親脂性過高或過低都對藥效產(chǎn)生不利影響★①水溶性（親水性）是藥物可口服的前提，藥物需要溶解在水中進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和擴(kuò)散（血液體液均為水相環(huán)境）；

②藥物透過生物膜（磷脂）要求有一定脂溶性。2.脂水分配系數(shù)（P）★——藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比

藥物在非水相或正辛醇中濃度

藥物在水中濃度

【P值越大，脂溶性越高（常用lgP表示）】★吸收性與脂溶性拋物線的規(guī)律：脂溶性較低時，隨著脂溶性增大，藥物的吸收性提高，當(dāng)達(dá)到最大脂溶性后，再增大脂溶性，則藥物的吸收性降低。

藥物結(jié)構(gòu)對P的影響：

①水溶性增大：官能團(tuán)形成氫鍵能力強(qiáng)/離子化程度高（羥基、季銨等）

②酯溶性增大：含有非極性結(jié)構(gòu)（烴基、鹵素、酯環(huán)、硫原子、烷氧基等）3.滲透性

藥物既具有脂溶性又有水溶性★。足夠的親水性能夠保證藥物分子溶于水相，適宜的親脂性保障藥物對細(xì)胞膜的滲透性。

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)根據(jù)藥物溶解性和腸壁滲透性的不同組合將藥物分為四類：（理解記憶）分類體內(nèi)吸收代表藥第I類高水溶解性、高滲透性的兩親性分子藥物取決于胃排空速率普萘洛爾、依那普利、地爾硫（艸卓）第Ⅱ類低水溶解性、高滲透性的親脂性分子藥物取決于溶解速率雙氯芬酸、卡馬西平、吡羅昔康第Ⅲ類高水溶解性、低滲透性的水溶性分子藥物受滲透效率影響雷尼替丁、納多洛爾、阿替洛爾第Ⅳ類低水溶解性、低滲透性的疏水性分子藥物體內(nèi)吸收比較困難特非那定、酮洛芬、呋塞米記憶技巧：普洱普爾、雙馬匹、你拿啊、特痛苦二、藥物的酸堿性、解離度和pKa對藥效的影響

有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，由于體內(nèi)不同部位pH不同，影響藥物的解離程度，使解離形式和非解離形式藥物的比例發(fā)生變化。

★酸性藥物：pKa：解離常數(shù)；pH：體液的pH

★堿性藥物：

[HA]和[B]：非解離型酸/堿藥物濃度

[A-]和[HB+]：解離型酸/堿藥物濃度

舉例——酸性藥物：pKa＞pH，分子型比例高；pKa＝pH，解離／非解離各一半。

【酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄】弱酸性藥物胃液中（pH低）呈非解離型，易吸收水楊酸、巴比妥弱堿性藥物胃液中（pH低）呈解離型，難吸收奎寧、麻黃堿、氨苯砜、地西泮腸液中（pH高）呈非解離型，易吸收極弱堿性酸性中解離少，易吸收咖啡因和茶堿①強(qiáng)堿性

②完全離子化胃腸中多離子化，吸收差①胍乙啶

②季銨、磺酸改變化學(xué)結(jié)構(gòu)，有時會對弱酸或弱堿性藥物的解離常數(shù)產(chǎn)生較大的影響，從而影響生物活性。（巴比妥類）第二節(jié)藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性一、藥物的結(jié)構(gòu)與官能團(tuán)

1.藥物的主要結(jié)構(gòu)骨架與藥效團(tuán)

★【結(jié)論】母核和各種基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段的變化——影響藥物各種性質(zhì)（理化、藥動、藥效、毒副作用等）

他汀類——母核和取代基的改變2.藥物典型官能團(tuán)對生物活性的影響★烴基改變?nèi)芙舛?、解離度、分配系數(shù)，位阻↑，穩(wěn)定性↑環(huán)己巴比妥引入甲基→海索比妥，不易解離鹵素強(qiáng)吸電子基，影響電荷分布、脂溶性及作用時間安定作用：氟奮乃靜＞奮乃靜羥基★增強(qiáng)與受體結(jié)合力，水溶性↑，改變活性①脂肪鏈上：活性和毒性下降

②芳環(huán)上：酸性、活性和毒性增強(qiáng)

③?；?酯化/成醚：活性降低巰基形成氫鍵能力比羥基低，但脂溶性高，更易吸收①解毒藥：與重金屬形成不溶性硫醇鹽★②加成反應(yīng)、與酶的吡啶環(huán)結(jié)合醚和硫醚醚類在脂-水交界處定向排布，易通過生物膜不同點：硫醚類可氧化成亞砜或砜，極性↑磺酸、羧酸和酯磺酸基——水溶性解離度↑，不易吸收，僅有磺酸基一般無活性

羧酸——水溶性解離度較磺酸小羧酸成酯：脂溶性↑，易吸收

酯類前藥：增加吸收，減少刺激酰胺易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力因為：構(gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵胺類N上未共用電子：堿性、氫鍵接受體（與多種受體結(jié)合）①活性：伯胺＞仲胺＞叔胺

②季銨：作用強(qiáng)，水溶性大，難透過生物膜，無中樞作用二、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性

（一）結(jié)構(gòu)對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

轉(zhuǎn)運(yùn)：被動轉(zhuǎn)運(yùn)、載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（轉(zhuǎn)運(yùn)體）、膜動轉(zhuǎn)運(yùn)

1.小腸上皮細(xì)胞的寡肽藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（PEPT1）★：介導(dǎo)藥物吸收的攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體，底物為二肽三肽類藥物。

二肽類：烏苯美司、β內(nèi)酰胺類、ACEI、伐昔洛韋記憶技巧：烏BA，伐昔

三肽類：頭孢氨芐

★注意：β內(nèi)酰胺、ACEI——互相之間、同類之間不易合用，影響彼此的吸收，達(dá)不到療效。★通過結(jié)構(gòu)修飾增加轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)：阿昔洛韋+L-纈氨酸→伐昔洛韋（前藥），通過PEPT1吸收增加（D型不識別）。

2.腎近端小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白（P-gp）

舉例：底物——地高辛；抑制劑——奎尼丁。

奎尼丁抑制P-gp，使地高辛經(jīng)P-gp的外排性分泌受到抑制，重吸收增加，血藥濃度↑★。（二）結(jié)構(gòu)對藥物不良反應(yīng)的影響

1.對細(xì)胞色素P450的作用（肝藥酶）

細(xì)胞色素P450（CYP450）是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼的同工酶。主要分布于肝臟★。90%以上的藥物代謝都要通過肝微粒體酶的細(xì)胞色素。（了解）

細(xì)胞色素P450亞型：CYP1A2（4%），CYP2A6（2%），CYP2C9（10%），CYP2C19（2%），CYP2D6（30%），CYP2E1（2%），CYP3A4（50%）★。（1）CYP抑制劑★類型含有的結(jié)構(gòu)片段代表藥可逆性抑制劑咪唑環(huán)、吡啶環(huán)（與血紅素中鐵離子螯合）酮康唑不可逆性抑制劑烯烴、炔烴、呋喃、噻吩、肼異煙肼類不可逆抑制劑苯并二噁烷、胺類（轉(zhuǎn)化為亞硝基，與血紅素中鐵離子螯合）地爾硫（艸卓）、丙咪嗪、尼卡地平（2）CYP誘導(dǎo)劑（機(jī)制復(fù)雜）：舉例——對乙酰氨基酚，經(jīng)CYP2E1代謝產(chǎn)生氫醌，與谷胱甘肽作用后排泄；乙醇為誘導(dǎo)劑，氫醌↑，谷胱甘肽↓，與生物大分子結(jié)合產(chǎn)生毒性。2.對心臟快速延遲整流鉀離子通道（hERG）的影響

hERG基因編碼的快速延遲整流鉀電流IKr的α亞基，產(chǎn)生快速延遲整流鉀電流在心肌動作電位復(fù)極化過程中發(fā)揮著重要作用。（了解）

★目前發(fā)現(xiàn)，許多作用各異、結(jié)構(gòu)多樣的藥物對hERGK+通道具有抑制作用，引起Q-T間期延長，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，產(chǎn)生心臟不良反應(yīng)。（上市藥撤藥主因）

此通道抑制劑涵蓋范圍極廣，最常見為心臟用藥：抗心律失常、抗心絞痛、強(qiáng)心藥等。（三）藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)（藥物與生物大分子）

1.共價鍵鍵合類型★不可逆的結(jié)合形式。多發(fā)生在化學(xué)治療藥物的作用機(jī)制上（比如烷化劑類抗腫瘤藥物，與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性）。2.非共價鍵鍵合類型★——（較抽象，掌握各個要點）

可逆的結(jié)合形式。鍵合形式有：范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力。

（1）氫鍵：分子中含有孤對電子的O、N、S等原子和與非碳的雜原子以共價鍵相連的氫原子之間形成的弱化學(xué)鍵；鍵能較弱，約為共價鍵1/10。（了解）

★特點：最常見的非共價形式，最基本化學(xué)鍵合形式

★受體或供體：羰基、羥基、巰基、氨基等

藥物自身分子間/分子內(nèi)氫鍵：水楊酸甲酯（分子內(nèi)氫鍵），用于肌肉疼痛。對羥基苯甲酸甲酯無，則抑菌。

（2）離子-偶極/偶極-偶極：碳原子和其他電負(fù)性較大的原子（N、O、S、鹵素）成鍵時，由于電負(fù)性較大原子的誘導(dǎo)作用使得電荷分布不均勻，導(dǎo)致電子的不對稱分布，產(chǎn)生電偶極。（了解）

★藥物分子的偶極受到來自于生物大分子的離子或其他電偶極基團(tuán)的相互吸引，而產(chǎn)生相互作用。

★特點：比靜電作用弱很多；常見于羰基類（乙酰膽堿與受體）

（3）電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：缺電子的電子接受體和富電子的電子供給體相結(jié)合時，電子將在兩者之間轉(zhuǎn)移。實質(zhì)是分子間的偶極-偶極相互作用?！镫娮庸┙o體：烯烴、炔烴或芳環(huán)，或含弱酸性質(zhì)子的化合物（某些雜環(huán)電子云密度不均，既是供體又是受體）

舉例：氯喹插入到瘧原蟲DNA堿基對間形成～

（4）疏水性相互作用：藥物和生物大分子中非極性鏈部分親脂能力相近，結(jié)合比較緊密，導(dǎo)致兩者周圍圍繞的、能量較高的水分子層破壞，形成無序狀態(tài)的水分子結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致體系的能量降低。（了解）（5）范德華引力：來自于分子間暫時偶極產(chǎn)生的相互吸引；暫時偶極來自非極性分子中不同原子產(chǎn)生的暫時不對稱的電荷分布。

★特點：非共價鍵鍵合方式中最弱的；隨著分子間的距離縮短而加強(qiáng)。

★鍵合作用最終目的：降低藥物與生物大分子復(fù)合物的能量，增加穩(wěn)定性，發(fā)揮藥理活性。

（四）藥物的手性特征及其對藥物作用的影響（例子是考點）

對應(yīng)異構(gòu)體：理化性質(zhì)相似，旋光性有差別；

有時生物活性、代謝、毒副作用有區(qū)別。1.對映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強(qiáng)度

此類藥物手性中心不涉及活性中心，屬靜態(tài)手性類藥物。

2.對映異構(gòu)體之間藥理活性相同，但強(qiáng)弱不同

舉例：①氯苯那敏（右旋＞左旋）；②★芳基烷酸類抗炎藥如：萘普生[（S）-（+）＞（R）-（-）]，且R型體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為S型。

3.對映異構(gòu)體中一個有活性，一個沒有活性

舉例：①L-甲基多巴；②（S）-氨己烯酸4.對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性★

對受體均有一定的親和力，但通常只有一種對映體具有活性，另一對映體反而起拮抗劑的作用。藥物對映體/藥理作用對映體/相反作用哌西那朵（+）/阿片受體激動藥，鎮(zhèn)痛作用（-）/阿片受體拮抗藥扎考必利（R）/5-HT3受體拮抗藥，抗精神?。⊿）/5-HT3受體激動藥依托唑啉（-）/利尿（+）/抗利尿異丙腎上腺素（R）/β-受體激動作用★（S）/β-受體拮抗作用5.對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性★

舉例：①右丙氧芬（鎮(zhèn)痛）——左丙氧芬（鎮(zhèn)咳）；②右美沙芬（鎮(zhèn)咳）——左美沙芬（鎮(zhèn)痛）；③奎寧（抗瘧）——奎尼丁（抗心律失常）。6.一種對映體具有藥理活性，另一對映體具有毒性作用藥物對映體/藥理作用對映體/相反作用氯胺酮（S）-體，安眠鎮(zhèn)痛（R）-體，術(shù)后幻覺乙胺丁醇★（D）-體，抗結(jié)核（L）-體，活性弱，毒性強(qiáng)青霉胺（-）-體，免疫抑制，抗風(fēng)濕（+）-體，致癌四咪唑★（S）-體，廣譜驅(qū)蟲藥（R）-體，嘔吐米安色林（S）-體，抗憂郁（R）-體，細(xì)胞毒作用左旋多巴★（S）-體，抗震顫麻痹（R）-體，競爭性拮抗劑順口：捋清沒（米），41座第三節(jié)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

藥物代謝：通過生物轉(zhuǎn)化將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再排泄至體外的過程。第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化（官能團(tuán)化反應(yīng)）體內(nèi)酶對藥物分子進(jìn)行的氧化、還原、水解、羥基化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)（羥基、羧基、巰基、氨基）第Ⅱ相生物合成將第I相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽）經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物一、藥物結(jié)構(gòu)與第I相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律（較抽象，記憶要點）

1.含芳環(huán)的藥物——氧化代謝

★規(guī)則：含芳環(huán)藥物的氧化是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主

①供電子取代基促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，生成酚羥基位置在取代基的對位或鄰位。

②吸電子基則削弱反應(yīng)進(jìn)行，生成酚羥基在間位。

③通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。

④如果藥物分子中含有兩個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。

⑤芳環(huán)羥基化反應(yīng)還受立體異構(gòu)體的影響：S-（-）華法林的主要代謝產(chǎn)物是芳環(huán)7-羥基化物，而華法林的R-（+）-異構(gòu)體的代謝產(chǎn)物為側(cè)鏈酮基的還原化合物。2.烯烴和炔烴的藥物——氧化

①烯烴化合物：也會被代謝生成環(huán)氧化合物，環(huán)氧化合物可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。（理解）

②炔烴類反應(yīng)活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。如甾體化合物炔雌醇會發(fā)生這類酶去活化作用。

3.含飽和碳原子的藥物——氧化增加一個羥基

①長碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基，稱為ω-氧化；氧化還會發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱ω-1氧化。

②除了ω-和ω-1氧化外，還會在有支鏈的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物。

★③當(dāng)烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時（如羰基的α-碳原子、芳環(huán)的芐位碳原子及雙鍵的α-碳原子），由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強(qiáng)，在CYP450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。

★④芳環(huán)和芳雜環(huán)的芐位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成芐醇或烯丙醇。對于伯醇會進(jìn)一步脫氫氧化生成羧酸，仲醇會進(jìn)一步氧化生成酮。

4.含鹵素的藥物——主要脫鹵素

A.體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排出體外；

★B.其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素（鹵代烴最常見）反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進(jìn)行代謝。

氧化脫鹵素：CYP450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇，然后再消除鹵氫酸得到羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。

★規(guī)則：①被代謝的分子中至少有一個鹵素和一個α-氫原子；②鹵越多越易代謝：偕三鹵代烴（氯仿），比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝。

舉例：抗生素氯霉素中的二氯乙?；鶄?cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能與CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生?；?，是產(chǎn)生毒性的主要根源。

5.胺類藥物——氧化或脫氨基/烷基

★主要發(fā)生在兩個部位，①一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)；②另一是發(fā)生N-氧化反應(yīng)。

★（1）N-脫烷基化和氧化脫氨：條件是與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)有氫原子（即α-氫原子）

N-脫烷基化代謝是此類藥物主要和重要的代謝途徑之一

☆叔胺和仲胺氧化代謝后產(chǎn)生兩種以上產(chǎn)物，而伯胺代謝后，只有一種產(chǎn)物。？？？舉例：普萘洛爾的代謝，兩條途徑，代謝產(chǎn)物無活性

★特點：①N-脫烷基化的基團(tuán)——甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，及其他含α-氫原子基團(tuán)。②體積越小，越易脫去；③反應(yīng)速度：叔胺＞仲胺（利多卡因）。

（2）N-氧化反應(yīng)：胺類體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的N-氧化物主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)★，而伯胺和仲胺較少。伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中如果無α-氫原子，則氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物。（了解）6.含氧的藥物

含氧藥物主要有：醚類、醇類、酮類和羧酸類。

（1）醚類藥物：在微粒體混合功能酶的催化下，進(jìn)行O-脫烷基化反應(yīng)，生成醇或酚，以及羰基化合物。

★大部分是芳香醚：可待因、吲哚美辛、維拉帕米、多巴胺、非那西汀等。記憶技巧：可多飲維C

★特點：①烷基鏈越長，分支越多，O-脫烷基化速度越慢；②較長的碳鏈還會發(fā)生ω-和ω-1氧化。（2）醇和醛的氧化：醇在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。

★伯醇→醛（不穩(wěn)定）→羧酸；幾乎沒有含醛基的藥物。

★仲醇→酮，或與叔醇一樣不經(jīng)氧化直接排泄。

★特點：①醇脫氫酶是雙功能酶，較高pH（約pH10）下有利于醇的氧化；較低pH（約pH7）下有利于醛的還原（比例很少）；②伯醇、伯胺代謝生成醛是藥物毒性根源；③處于芐位的甲基也可經(jīng)氧化生成醇、醛、羧酸代謝物（比如甲芬那酸）（3）酮的還原：在酮還原酶的作用，生成仲醇。

脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個手性羥基，主要是S-構(gòu)型★，即使有其他手性中心存在亦是如此。

舉例：鎮(zhèn)痛藥S-（+）-美沙酮經(jīng)代謝后生成3S，6S-α-（-）-美沙醇。

7.含硫的藥物

含硫藥物主要有：硫醚、含硫羰基、亞砜和砜類。

（1）硫醚的S-脫烷基：氧化→巰基和羰基化合物

★（2）硫醚的S-氧化反應(yīng)：在黃素單加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會被進(jìn)一步氧化生成砜

★（3）硫羰基的氧化脫硫代謝：碳-硫雙鍵（C=S）和磷-硫雙鍵（P=S）的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵（C=O）和磷-氧雙鍵（P=O）。

舉例：如硫噴妥經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥。

★（4）亞砜類的代謝：①亞砜氧化成砜；②亞砜還原成硫醚。（舉例：前藥舒林酸的代謝）

8.硝基的還原：-NO2→-NH2

芳香族硝基可被CYP450酶系消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶催化，還原生成芳香胺基。

還原過程包含：亞硝基、羥胺等中間步驟。其中羥胺（-NH-OH）毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒性（★硝基苯長期使用會引起高鐵血紅蛋白癥，就是因為中間產(chǎn)物苯基羥胺所致）

9.酯和酰胺類藥物——水解★酯和酰胺類藥物，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成酸、醇或胺。

水解條件：酯酶、酰胺酶或酸堿條件下。特點：

★①酰胺比酯更穩(wěn)定而難以水解：普魯卡因胺在體內(nèi)水解速度比普魯卡因慢。

②酰胺也可N-氧化為羥胺（致癌毒性高）：非那西汀毒性來自其N-羥基化代謝物（已淘汰）。

③酯酶和酰胺酶的水解也有立體專一性：丙胺卡因在體內(nèi)只有R-（-）異構(gòu)體被水解。

鄰甲苯胺→N-氧化物，引起高鐵血紅蛋白癥的，這是所有含苯胺類藥物共有的毒副作用二、藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律★藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是：羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。

內(nèi)源性的極性的小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽1.與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)

藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基（pKa3.2）和多個羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。

★四種類型：O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化

舉例：氯霉素導(dǎo)致★灰嬰綜合征——新生兒體內(nèi)肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）轉(zhuǎn)移酶活性不鍵全，導(dǎo)致葡萄糖醛酸缺乏，氯霉素?zé)o法代謝，中毒。2.與硫酸的結(jié)合反應(yīng)

在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯（了解）。

★參與結(jié)合的基團(tuán)主要有：羥基、氨基和羥氨基。只有酚羥基化合物和胺類化合物能生成穩(wěn)定的硫酸酯化物。

酚羥基在形成硫酸酯化物時，親和力高，反應(yīng)迅速。而脂肪醇則反應(yīng)性低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。

3.與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)

4.與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)

★谷胱甘肽：谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸組成的含硫醇基（巰基-SH）的三肽化合物。在體內(nèi)起到清除代謝產(chǎn)生的有害親電性物質(zhì)的作用（與酰鹵結(jié)合反應(yīng)是解毒的）。

谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)有：親核取代反應(yīng)（SN2）、酰化反應(yīng)、Michael加成反應(yīng)及還原反應(yīng)。

記憶技巧：【還加河鮮】

5.乙?；Y(jié)合反應(yīng)

★乙酰化結(jié)合對象：含伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基團(tuán)藥物

★結(jié)合后極性減小，去活化：親水性的氨基→水溶性小的酰胺（前面4類結(jié)合反應(yīng)都是使親水性增加、極性增加）

6.甲基化結(jié)合反應(yīng)

較少見，主要針對：①一些內(nèi)源性物質(zhì)如腎上腺素、褪黑激素等的代謝，②分解某些生物活性胺，③調(diào)節(jié)活化蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的活性。（了解）

★特點：（同乙酰化反應(yīng)）降低被結(jié)合物極性和親和性，去活化。【例外情況：叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，有利于提高水溶性而排泄】

甲基化對象：酚羥基★、氨基、巰基

★酚羥基的甲基化反應(yīng)：主要是兒茶酚結(jié)構(gòu)藥物（名字含“多巴”和“腎上腺素”的藥物）

★酚羥基甲基化特點：具有區(qū)域選擇性（僅僅發(fā)生在3-位的酚羥基）和化學(xué)選擇性（僅對鄰二酚羥基）。非鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)的藥物如特布他林不發(fā)生甲基化反應(yīng)。

第三章藥物固體制劑和液體制劑與臨床應(yīng)用第一節(jié)固體制劑一、概述

（一）固體制劑的分類

按不同的極性分類，固體制劑分為散劑、顆粒劑、膠囊劑和片劑等。按照藥物釋放速度的快慢分類，可以將固體制劑分為速釋固體制劑（例如速崩片、速溶片、固體分散片等）、緩控釋固體制劑（例如滲透泵片、緩釋片、緩釋膠囊等）和普通固體制劑。

（二）固體制劑的特點

與其他劑型相比，固體制劑具有以下共同特點：

（1）物理、化學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)工藝較成熟，生產(chǎn)成本較低。

（2）制備過程的前處理需經(jīng)歷相同的單元操作。

（3）藥物在體內(nèi)需先溶解后再吸收進(jìn)入血液循環(huán)。

（4）劑量較易控制。

（5）貯存、運(yùn)輸、服用以及攜帶方便。（三）固體制劑的一般質(zhì)量要求

1.散劑的質(zhì)量檢查項目主要包括：粒度、外觀均勻度、干燥失重（水分）、裝量差異、裝量、無菌和微生物限度。除另有規(guī)定外，化學(xué)藥局部用散劑和用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的外用散劑及兒科用中藥散劑，按單篩分法依法檢查，通過七號篩（120目，125μm）的粉末重量不得少于95%；外觀應(yīng)色澤均勻；干燥失重減失重量不得過2.0%.；水分含量不得過9.0%；多劑量包裝的裝量以及裝量差異限度應(yīng)符合藥典要求；用于燒傷或者創(chuàng)傷局部用散劑應(yīng)該符合無菌要求。

2.顆粒劑的質(zhì)量檢查項目主要包括：粒度、干燥失重、溶化性、裝量差異、裝量、微生物限度。除另有規(guī)定外，顆粒劑的粒度，不能通過一號篩（2000μm）與能通過五號篩（180μm）的總和不得超過供試量的15%；按藥典方法檢測，干燥失重減失重量不得過2.0%。

3.片劑的質(zhì)量檢査項目主要包括：外觀均勻度、硬度、重量差異（含量均勻度）、崩解時限（溶出度或釋放度）、微生物限度等。

4.膠囊劑的質(zhì)量檢查項目主要包括：水分、裝量差異（含量均勻度）、崩解時限（溶出度）、微生物限度。

二、散劑和顆粒劑

（一）散劑

1.散劑的分類

使用方法、藥物組成數(shù)目、劑量

（1）按使用方法分類：主要分為口服散劑與局部用散劑?？诜┛捎盟头部扇芙庠诨蚍稚⒂谒冉橘|(zhì)中后再服用；局部用散劑一般用于口腔、皮膚、腔道及咽喉等。

（2）按藥物組成數(shù)目分類：主要分為單散劑與復(fù)散劑。單散劑是指只由一種藥物組成的散劑；復(fù)散劑是指由兩種或兩種以上藥物組成的散劑。

（3）按劑量分類：主要分為分劑量散劑與不分劑量散劑。分劑量散劑是指將散劑分裝成單獨劑量后再由患者按包服用，是內(nèi)服散劑常用形式；不分劑量散劑是指按醫(yī)囑由患者自己分取劑量的散劑，是外用散劑常用形式。2.散劑的特點

散劑在中藥制劑中的應(yīng)用較多，其特點包括：①粒徑小、比表面積大、易分散、起效快；②外用時其覆蓋面大，且兼具保護(hù)、收斂等作用；③制備工藝簡單，劑量易于控制，便于特殊群體如嬰幼兒與老人服用；④包裝、貯存、運(yùn)輸及攜帶較方便。但是，由于散劑的分散度較大，往往對制劑的吸濕性、化學(xué)活性、氣味、刺激性、揮發(fā)性等性質(zhì)影響較大，故對光、濕、熱敏感的藥物一般不宜制成散劑。3.散劑的質(zhì)量要求

散劑在生產(chǎn)和貯藏期間應(yīng)符合下列要求：

（1）供制散劑的藥物均應(yīng)粉碎。除另有規(guī)定外，口服散劑應(yīng)為細(xì)粉，局部用散劑應(yīng)為最細(xì)粉。

（2）散劑應(yīng)干燥、疏松、混合均勻、色澤一致。制備含有毒性藥、貴重藥或藥物劑量小的散劑時，應(yīng)采用配研法混勻并過篩。

（3）散劑可單劑量包（分）裝和多劑量包裝，多劑量包裝者應(yīng)附分劑量的用具。含有毒性藥的口服散劑應(yīng)單劑量包裝。

（4）散劑中可含或不含輔料。口服散劑需要時亦可加矯味劑、芳香劑、著色劑等。

（5）除另有規(guī)定外，散劑應(yīng)密閉貯存。含揮發(fā)性藥物或易吸潮藥物的散劑應(yīng)密封貯存。此外，散劑的質(zhì)量檢查項目還有：

（1）外用散劑和用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的中藥外用散劑通過七號篩的粉末重量不得少于95%。

（2）中藥散劑中一般含水量不得過9.0%。

（3）除中藥散劑外，105℃干燥至恒重，減失重量不得過2.0%。

（4）用于燒傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷或臨床必需無菌的局部用散劑應(yīng)符合無菌要求。4.散劑的臨床應(yīng)用與注意事項

（1）臨床應(yīng)用

外用或局部外用散劑適宜于潰瘍、外傷的治療；內(nèi)服散劑一般為細(xì)粉，以便兒童以及老人服用，服用時不宜過急，單次服用劑量適量，服藥后不宜過多飲水，以免藥物過度稀釋導(dǎo)致藥效差等。

（2）注意事項

外用或局部外用散劑的使用主要有撒敷法和調(diào)敷法。撒敷法是將外用散直接撒布于患處，調(diào)敷法則需用茶、黃酒、香油等液體將散劑調(diào)制成糊狀敷于患處。

內(nèi)服散劑應(yīng)溫水送服，服用后半小時內(nèi)不可進(jìn)食，服用劑量過大時應(yīng)分次服用以免引起嗆咳；服用不便的中藥散劑可加蜂蜜調(diào)和送服或裝入膠囊吞服。對于溫胃止痛的散劑不需用水送服，應(yīng)直接吞服以利于延長藥物在胃內(nèi)的滯留時間。（二）顆粒劑

1.顆粒劑的分類

顆粒劑可分為可溶顆粒（通稱為顆?！场⒒鞈翌w粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。

2.顆粒劑的特點

與散劑相比，顆粒劑具有以下特點：①分散性、附著性、團(tuán)聚性、引濕性等較?。虎诜梅奖?，并可加入添加劑如著色劑和矯味劑，提高病人服藥的順應(yīng)性；③通過采用不同性質(zhì)的材料對顆粒進(jìn)行包衣，可使顆粒具有防潮性、緩釋性、腸溶性等；④通過制成顆粒劑，可有效防止復(fù)方散劑各組分由于粒度或密度差異而產(chǎn)生離析。3.顆粒劑的質(zhì)量要求

（1）顆粒劑一般不能通過一號篩與能通過五號篩的總和不得過15%。

（2）除另有規(guī)定外，中藥顆粒劑中一般水分含量不得過8.0%。

（3）一般化學(xué)藥品和生物制品顆粒劑照干燥失重測定法測定于105℃干燥至恒重，含糖顆粒應(yīng)在80℃減壓干燥，減失重量不得超過2.0%。

（4）除混懸顆粒以及已規(guī)定檢查溶出度或釋放度的顆粒劑可不進(jìn)行溶化性檢査外，可溶性顆粒劑應(yīng)全部溶化或輕微渾濁，泡騰顆粒劑5分鐘內(nèi)顆粒均應(yīng)完全分散或溶解在水中，均不得有異物。

4.顆粒劑的臨床應(yīng)用與注意事項

（1）臨床應(yīng)用：適宜于老年人和兒童用藥以及有吞咽困難的患者使用。普通顆粒劑沖服時應(yīng)使藥物完全溶解；腸溶、緩釋、控釋顆粒劑服用時應(yīng)保證制劑釋藥結(jié)構(gòu)的完整性。

（2）注意事項：可溶型、泡騰型顆粒劑應(yīng)加溫開水沖服，切忌放入口中用水送服；混懸型顆粒劑沖服如有部分藥物不溶解也應(yīng)該一并服用；中藥顆粒劑不宜用鐵質(zhì)或鋁制容器沖服，以免影響療效。1.顆粒劑質(zhì)量檢查不包括

A.干燥失重

B.粒度

C.溶化性

D.熱原檢查

E.裝量差異

『正確答案』D2.對散劑特點的錯誤表述是

A.比表面積大、易分散、奏效快

B.便于小兒服用

C.制備簡單、劑量易控制

D.外用覆蓋面大，但不具保護(hù)、收斂作用

E.貯存、運(yùn)輸、攜帶方便

『正確答案』D三、片劑

（一）片劑的特點

片劑的優(yōu)點有：

（1）以片數(shù)為劑量單位，劑量準(zhǔn)確、服用方便。

（2）受外界空氣、水分、光線等影響較小，化學(xué)性質(zhì)更穩(wěn)定。

（3）生產(chǎn)機(jī)械化、自動化程度高，生產(chǎn)成本低、產(chǎn)量大，售價較低。

（4）種類較多，可滿足不同臨床醫(yī)療需要，如速效（分散片）、長效（緩釋片）、口腔疾?。ê?、陰道疾?。幍榔┑龋瑧?yīng)用廣泛。

（5）運(yùn)輸、使用、攜帶方便。

片劑的缺點：

（1）幼兒及昏迷患者等不易吞服。

（2）制備工序較其他固體制劑多，技術(shù)難度更高。

（3）某些含揮發(fā)性成分的片劑，貯存期內(nèi)含量會下降。（二）片劑的分類

片劑以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。

（三）片劑的質(zhì)量要求

片劑的質(zhì)量要求包括：（1）硬度適中，一般認(rèn)為普通片劑的硬度在50N以上為宜。（2）脆碎度反映片劑的抗磨損和抗振動能力，小于1%為合格片劑。（3）符合片重差異的要求，具體要求見表3-1。

表3-1《中國藥典》規(guī)定的片重差異限度片劑的平均重量（g）片重差異限度（%）＜0.30±7.5≥0.30±5.0（4）色澤均勻，外觀光潔。（5）符合崩解度或溶出度的要求，普通片劑的崩解時限是15分鐘；分散片、可溶片為3分鐘；舌下片、泡騰片為5分鐘；薄膜衣片為30分鐘；腸溶衣片要求在鹽酸溶液中2小時內(nèi)不得有裂縫、崩解或軟化現(xiàn)象，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中1小時內(nèi)全部溶解并通過篩網(wǎng)等。（6）小劑量的藥物或作用比較劇烈的藥物，應(yīng)符合含量均勻度的要求。（7）符合有關(guān)衛(wèi)生學(xué)的要求。（四）片劑的常用輔料

片劑的常用輔料主要有四大類：稀釋劑、黏合劑、崩解劑和潤滑劑。除此之外，還可根據(jù)需要加入著色劑、矯味劑等。

1.稀釋劑（填充劑）

凡主藥劑量小于50毫克時需要加入一定劑量的稀釋劑（亦稱填充劑）。

常用的稀釋劑主要有:淀粉、乳糖、糊精（較少單獨使用，多與淀粉、蔗糖等合用）、蔗糖（吸濕性強(qiáng)）、預(yù)膠化淀粉（又稱可壓性淀粉）、微晶纖維素（MCC，亦有“干黏合劑”之稱）、無機(jī)鹽類（包括磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣等，性質(zhì)穩(wěn)定）和甘露醇（價格較貴，常用于咀嚼片中，兼有矯味作用）等。2.潤濕劑和黏合劑

潤濕劑和黏合劑是在制粒時添加的輔料。

潤濕劑系指本身沒有黏性，而通過潤濕物料誘發(fā)物料黏性的液體。

常用的潤濕劑有蒸餾水和乙醇，其中蒸餾水是首選的潤濕劑。

黏合劑系指依靠本身所具有的黏性賦予無黏性或黏性不足的物料以適宜黏性的輔料，常用的黏合劑有淀粉漿、甲基纖維素（MC，水溶性較好）、羥丙纖維素（HPC，可作粉末直接壓片黏合劑）、羥丙甲纖維素（HPMC，溶于冷水）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na，適用于可壓性較差的藥物）、乙基纖維素（EC，不溶于水，但溶于乙醇）、聚維酮（PVP，吸濕性強(qiáng)，可溶于水和乙醇）、明膠（可用于口含片）、聚乙二醇（PEG）等。3.崩解劑

除了緩釋片、控釋片、口含片、咀嚼片、舌下片等有特殊要求的片劑外，一般均需加入崩解劑。常用的崩解劑有：干淀粉（適于水不溶性或微溶性藥物）、羧甲淀粉鈉（CMS-Na，高效崩解劑）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC，吸水迅速膨脹）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCMC-Na）、交聯(lián)聚維酮（PVPP）和泡騰崩解劑（碳酸氫鈉和枸櫞酸組成的混合物）。

4.潤滑劑

潤滑劑（廣義）按作用不同可以分為三類：助流劑、抗黏劑和潤滑劑（狹義）。

（1）助流劑：降低顆粒之間的摩擦力，改善粉體流動性，有助于減少重量差異。

（2）抗黏劑：防止壓片時發(fā)生黏沖，保證壓片操作順利進(jìn)行，改善片劑外觀。

（3）潤滑劑（狹義）：降低物料與模壁之間的摩擦力，保證壓片與推片等操作順利進(jìn)行。

常用的潤滑劑（廣義）有硬脂酸鎂（MS）、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉等。

5.其他輔料

（1）著色劑

（2）芳香劑和甜味劑（五）片劑制備中的常見問題及原因

1.裂片片劑發(fā)生裂開的現(xiàn)象叫作裂片，主要有頂裂和腰裂兩種形式。產(chǎn)生裂片的處方因素有：①物料中細(xì)粉太多，壓縮時空氣不能及時排出，導(dǎo)致壓片后氣體膨脹而裂片；②物料的塑性較差，結(jié)合力弱。

產(chǎn)生裂片的原因除處方因素外，還有工藝因素。

2.松片片劑硬度不夠，稍加觸動即散碎的現(xiàn)象稱為松片。主要原因是黏性力差，壓縮壓力不足等。

3.崩解遲緩影響崩解的主要原因是：①片劑的壓力過大，導(dǎo)致內(nèi)部空隙小，影響水分滲入；②增塑性物料或黏合劑使片劑的結(jié)合力過強(qiáng)；③崩解劑性能較差。

4.溶出超限主要原因是：片劑不崩解，顆粒過硬，藥物的溶解度差等。

5.含量不均勻主要原因是片重差異超限、藥物的混合度差、可溶性成分的遷移等。小劑量藥物更易出現(xiàn)含量不均勻的問題。（六）片劑的包衣

包衣的主要目的如下：①掩蓋藥物的苦味或不良?xì)馕?，改善用藥順?yīng)性，方便服用；②防潮、避光，以增加藥物的穩(wěn)定性；③可用于隔離藥物，避免藥物間的配伍變化；④改善片劑的外觀，提高流動性和美觀度；⑤控制藥物在胃腸道的釋放部位，實現(xiàn)胃溶、腸溶或緩控釋等目的。

包衣的基本類型包括糖包衣、薄膜包衣和壓制包衣等，其中前兩種在實際生產(chǎn)中最為常用。薄膜包衣又分為胃溶型、腸溶型和水不溶型三種。1.糖包衣材料

片芯→包隔離層→包粉衣層→包糖衣層→包有色糖衣層→打光

糖包衣主要包括隔離層、粉衣層、糖衣層。隔離層是在片芯外起隔離作用的衣層，以防止水分透入片芯。常用材料有玉米朊乙醇溶液、鄰苯二甲酸醋酸纖維素乙醇溶液以及明膠漿等。粉衣層是用于消除片芯邊緣棱角的衣層，常用材料包括滑石粉、蔗糖粉、明膠、阿拉伯膠或蔗糖的水溶液等，包粉衣層后的片面比較粗糙、疏松。糖衣層是在粉衣層外包上蔗糖衣膜，使其表面光滑、細(xì)膩，用料主要是適宜濃度的蔗糖水溶液。最后一層是有色糖衣層，即在蔗糖水溶液中加入適宜適量的色素。2.薄膜包衣材料

薄膜包衣材料通常由高分子材料、增塑劑、速度調(diào)節(jié)劑、著色劑與遮光劑等組成。

薄膜包衣可用高分子包衣材料，包括胃溶型（普通型）、腸溶型和水不溶型三大類。

（1）胃溶型：主要有羥丙甲纖維素（HPMC）、羥丙纖維素（HPC）、丙烯酸樹脂IV號、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和聚乙烯縮乙醛二乙氨乙酸（AEA）等。

（2）腸溶型：主要有蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、丙烯酸樹脂類（I、Ⅱ、Ⅲ類）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）。

（3）水不溶型：主要有乙基纖維素（EC）、醋酸纖維素等。

增塑劑主要有水溶性增塑劑（如丙二醇、甘油、聚乙二醇等）和非水溶性增塑劑（如甘油三醋酸酯、乙酰化甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯等）。釋放調(diào)節(jié)劑也稱致孔劑，致孔劑一般為水溶性物質(zhì)，用于改善水不溶性薄膜衣的釋藥速度。常見的致孔劑有蔗糖、氯化鈉、表面活性劑和PEG等。加入遮光劑的目的是增加藥物對光的穩(wěn)定性，常用材料為二氧化鈦等。（七）片劑的臨床應(yīng)用與注意事項

1.臨床應(yīng)用

（1）口服片劑：①只有裂痕片和分散片可分開使用，其他片劑均不適宜分劈服用，尤其是糖衣片、包衣片和緩釋、控釋片。②片劑粉碎或聯(lián)合其他藥物外用是不正確的。

（2）口腔用片劑：舌下片適用于需要立即起效或避免肝臟首過效應(yīng)的情況下使用，例如心血管系統(tǒng)疾病?？诤m用于緩解咽干、咽痛等不適。但長期服用含片，不僅會抑制自身溶菌酶及抗體的產(chǎn)生，也有可能導(dǎo)致免疫功能低下、食欲減退等不良反應(yīng)。應(yīng)按照醫(yī)囑和藥品使用說明書使用。

（3）陰道片及陰道泡騰片2.注意事項

（1）口服片劑：①服藥方法：片劑的服用方法與劑型有關(guān)。腸溶衣片、雙層糖衣片可減少胃腸道刺激及胃酸和蛋白酶的破壞，因此需整片服用，不可嚼服和掰開服用。有些藥物由于本身性質(zhì)原因也不可嚼服，例如普羅帕酮片可引起局部麻醉，因此不能嚼服。而咀嚼片嚼服有利于更快的發(fā)揮藥效，提高藥物生物利用度。②服藥次數(shù)及時間：如驅(qū)蟲藥需在半空腹或空腹時服用，抗酸藥、胃腸解痙藥多數(shù)需在餐前服用，也可在癥狀發(fā)作時服用。需餐前服用的藥物還有收斂藥、腸道抗感染藥、利膽藥、鹽類瀉藥、催眠藥、緩瀉藥等。③服藥溶液：服藥溶液最好是白開水，茶葉中含有鞣酸、咖啡因及其他植物成分，可能會與一些藥物發(fā)生相互作用。酒精及含酒精類飲料對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。④服藥姿勢：最好采用坐位或站位服藥，服藥后，稍微活動一下再臥床休息。躺服會使藥物黏附于食管，不僅影響療效還可能引起咳嗽或局部炎癥等反應(yīng)。（2）口腔用片劑：①舌下片：置于舌下，使之緩慢溶解于唾液，不可掰開、吞服。10分鐘內(nèi)禁止飲水或飲食。②含片：含片能在局部發(fā)揮持久的療效，服用時，置于舌底，使其自然溶化分解。5歲以下幼兒服用含片時，最好選用圈式中空的含片。

（3）陰道片及陰道泡騰片：①使用前清洗雙手及陰道內(nèi)、外分泌物。②臨睡前使用。③給藥后1～2小時內(nèi)盡量不排尿，以免影響藥效。④用藥期間避免性生活。⑤避開經(jīng)期使用。（八）片劑舉例

1.鹽酸西替利嗪咀嚼片

【處方】鹽酸西替利嗪5g甘露醇192.5g

乳糖70g微晶纖維素61g

預(yù)膠化淀粉10g硬脂酸鎂17.5g

蘋果酸適量阿司帕坦適量

8%聚維酮乙醇溶液100ml

制成1000片

【注解】鹽酸西替利嗪為主藥，甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖為填充劑，甘露醇兼有矯味的作用，蘋果酸、阿司帕坦為矯味劑，聚維酮乙醇溶液為黏合劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。2.硝酸甘油片

【處方】10%硝酸甘油乙醇溶液0.6g

乳糖88.8g

蔗糖38.0g

18%淀粉漿適量

硬脂酸鎂1.0g制成1000片

【注解】硝酸甘油為主藥，乳糖、蔗糖為填充劑，蔗糖兼有矯味之用，硬脂酸鎂為潤滑劑。

3.維生素C鈣泡騰片

【處方】維生素C100g葡萄糖酸鈣1000g

碳酸氫鈉1000g檸檬酸1333.3g

蘋果酸111.1g富馬酸31.1g

碳酸鈣333.3g無水乙醇適量

甜橙香精適量制成1000片

【注解】本處方采用非水制粒法壓片，有利于酸源、堿源充分接觸，加速片劑崩解。處方中維生素C和葡萄糖酸鈣為主藥，碳酸氫鈉、碳酸鈣和檸檬酸、蘋果酸、富馬酸為泡騰崩解劑，甜橙香精為矯味劑。

4.伊曲康唑片

【處方】伊曲康唑50g淀粉50g

糊精50g淀粉漿適量

羧甲基淀粉鈉7.5g硬脂酸鎂0.8g

滑石粉0.8g制成1000片

【注解】伊曲康唑為主藥，淀粉、糊精為填充劑，羧甲基淀粉鈉為崩解劑，硬脂酸鎂和滑石粉為潤滑劑。制備咀嚼片時應(yīng)選用的稀釋劑為（）

A.微粉硅膠

B.滑石粉

C.硬脂酸鎂

D.硬脂酸

E.甘露醇

『正確答案』E配伍選擇題：

A.潤濕劑

B.潤滑劑

C.稀釋劑

D.黏合劑

E.崩解劑

1.水在片劑中作為（）

『正確答案』A2.磷酸氫鈣（磷酸鈣）在片劑中作為（）

『正確答案』C3.滑石粉在片劑制備中作為（）

『正確答案』B配伍選擇題

A.裂片

B.黏沖

C.片重差異超限

D.均勻度不符合要求

E.崩解超限或溶出速度降低

以下各題所述的原因在片劑制備中可能產(chǎn)生的問題分別是1.潤滑劑用量不足

『正確答案』B2.混合不均勻或可溶性成分的遷移

『正確答案』D3.片劑的彈性復(fù)原及壓力分布不均勻

『正確答案』A4.壓力過大

『正確答案』E四、膠囊劑

膠囊劑指原料藥物與適宜輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑。

（一）膠嚢劑的分類

膠囊劑主要用于口服，根據(jù)對藥物溶解度和釋放模式的不同需求，可以把膠囊劑制備成硬膠囊、軟膠囊（膠丸）、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊。

1.硬膠囊統(tǒng)稱為膠囊，是指采用適宜的制劑技術(shù)，將藥物或加適宜輔料制成粉末、顆粒、小片、小丸、半固體或液體等，充填于空心膠囊中的膠囊劑。2.軟膠囊是指將一定量的液體藥物直接包封，或?qū)⒐腆w藥物溶解或分散在適宜的輔料中制備成溶液、混懸液、乳狀液或半固體，密封于軟質(zhì)囊材中的膠囊劑。可用