藥品生產(chǎn)企業(yè)新員工入職GM培訓(xùn)

新版GMP知識(shí)2016.12GMP知識(shí)提一些問題：1、返工和重新加工什么區(qū)別？2、新版GMP增加了哪些新的術(shù)語？3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是在哪一部分里規(guī)定的？4、操作規(guī)程和記錄是哪一部分規(guī)定的？5、糾偏限度、警戒限度和超標(biāo)哪個(gè)最嚴(yán)重？GMP知識(shí)1：返工和重新加工什么區(qū)別？返工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。重新加工：將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的一部分或全部，采用不同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工，以符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。區(qū)別：采取的工藝是否相同GMP知識(shí)2：新版GMP增加和統(tǒng)一了哪些新的術(shù)語？質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)、產(chǎn)品的生命周期、待包裝產(chǎn)品、發(fā)運(yùn)、階段性生產(chǎn)方式、警戒限度、糾偏限度，嚴(yán)格了變更控制、偏差處理，增加了糾正措施、預(yù)防措施和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等質(zhì)量管理項(xiàng)目。GMP知識(shí)3：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是在哪一部分里規(guī)定的？4：操作規(guī)程和記錄是哪一部分規(guī)定的？文件管理部分。文件管理部分包括：原則、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、操作規(guī)程和記錄--文件修訂的過程中可以在這部分找到相關(guān)的規(guī)定。GMP知識(shí)5：糾偏限度、警戒限度和超標(biāo)哪個(gè)最嚴(yán)重？警戒限度：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達(dá)到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。糾偏限度：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)：檢驗(yàn)結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制定標(biāo)準(zhǔn)的所有情形。檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)＞糾偏限度＞警戒限度GMP知識(shí)一些問題相關(guān)GMP知識(shí)點(diǎn)1、為什么實(shí)施GMP？

1)病人沒有機(jī)會(huì)檢測(cè)出任何出錯(cuò)的藥品；2)產(chǎn)品檢驗(yàn)的缺陷性—只能檢測(cè)樣品，不能檢測(cè)全部產(chǎn)品；3)一批產(chǎn)品中即使只有小部分有錯(cuò)或貼錯(cuò)標(biāo)簽，都對(duì)病人有害。GMP知識(shí)2、GMP對(duì)人員安全的要求及目的是什么？

人員安全包括兩個(gè)方面：自身的保護(hù)；防止對(duì)藥品的污染。

目的：防止操作人員對(duì)產(chǎn)品的污染，同時(shí)保護(hù)職工身體健康。GMP知識(shí)3、什么是“潔凈廠房”？

按有關(guān)法規(guī)和要求精心設(shè)計(jì)，布局，建造和裝修的并對(duì)塵埃及微生物含量進(jìn)行控制，有足夠面積和空間的生產(chǎn)建筑。

4、什么是“潔凈室（區(qū)）”？

需要對(duì)塵粒及微生物含量進(jìn)行控制的房間（區(qū)域）。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。GMP知識(shí)5、藥品生產(chǎn)用設(shè)備的要求是什么？

要有適用的、足夠的設(shè)備,并符合下列要求：1)表面光潔、平整、易清潔、耐腐蝕，不得與加工物料及化學(xué)反映；2)易于拆洗、消毒、維修；3)布局應(yīng)防止物料混淆、干擾和污染；4)設(shè)備應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證合格；5)借用儀器、儀表、量器等計(jì)量設(shè)備應(yīng)經(jīng)法定部門檢定合格；6)設(shè)備應(yīng)有專人管理，定期檢查、保養(yǎng)，維修，并有記錄檔案。GMP知識(shí)6、與制品直直接接觸的的設(shè)備有什什么要求？？

表面應(yīng)應(yīng)光潔、平平整、易清清洗或消毒毒、耐腐蝕蝕，不與藥藥品發(fā)生化化學(xué)變化或或吸附藥品品。設(shè)備所所用的潤(rùn)滑滑劑、冷卻卻劑等不得得對(duì)藥品或或容器造成成污染。7、設(shè)備連接接的主要固固定管道的的要求是什什么？應(yīng)標(biāo)標(biāo)明管內(nèi)物物料名稱、、流向。GMP知識(shí)8、生產(chǎn)設(shè)備備應(yīng)有什么么標(biāo)志？應(yīng)應(yīng)有明顯顯的狀態(tài)標(biāo)標(biāo)志，并定定期維修、、保養(yǎng)和驗(yàn)驗(yàn)證。9、不合格的的生產(chǎn)設(shè)備備有什么要要求？如如有可能應(yīng)應(yīng)搬出生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)，未搬搬出前應(yīng)有有明顯標(biāo)志志。10、原、輔料料和包裝材材料的儲(chǔ)存存條件是什什么？不得得使其受潮潮、變質(zhì)、、污染或發(fā)發(fā)生差錯(cuò)。。GMP知識(shí)11、包裝材料料必須符合合什么要求求？

必須須符合國(guó)家家或行業(yè)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。12、原輔料及及包裝材料料的管理要要求是什么么？1)原料、輔料料及包裝材材料均要有有編號(hào)，且且建立帳、、卡；2)原料、輔料料、包裝材材料帳卡、、憑證、檢檢驗(yàn)報(bào)告單單、登記表表及記錄簽簽字均要按按規(guī)定填寫寫，清楚無無誤；3)入庫(kù)待檢原原料、輔料料及包裝材材料，要有有明顯的““待檢”標(biāo)標(biāo)志；4)入庫(kù)待檢物物料應(yīng)按批批及時(shí)申請(qǐng)請(qǐng)取樣檢驗(yàn)驗(yàn)，取樣后后的包裝應(yīng)應(yīng)有特殊標(biāo)標(biāo)志；GMP知識(shí)13、標(biāo)簽、說說明書的管管理要求是是什么？1)必須與藥品品監(jiān)督管理理部門批準(zhǔn)準(zhǔn)的內(nèi)容、、式樣、文文字相一致致；2)標(biāo)簽、使用用說明書須須經(jīng)企業(yè)質(zhì)質(zhì)量管理部部門校對(duì)無無誤后印制制、發(fā)放、、使用；3)應(yīng)由專人保保管、領(lǐng)用用，其要求求如下：A)標(biāo)簽和使用用說明書均均應(yīng)按品種種、規(guī)格專專柜或?qū)?kù)庫(kù)存放，憑憑批包裝指指令發(fā)放，，按實(shí)際需需要量領(lǐng)取取。B)標(biāo)簽要計(jì)數(shù)數(shù)發(fā)放，領(lǐng)領(lǐng)用人核對(duì)對(duì)、簽名，，使用數(shù)、、殘損數(shù)及及剩余數(shù)之之和應(yīng)與領(lǐng)領(lǐng)用數(shù)相符符，印有批批號(hào)的殘損損或剩余標(biāo)標(biāo)簽應(yīng)由專專人負(fù)責(zé)計(jì)計(jì)數(shù)銷毀。。C)標(biāo)簽發(fā)放、、使用、銷銷毀應(yīng)有記記錄。GMP知識(shí)14、原輔料及及包裝材料料的發(fā)放要要求是什么么？1)未收到放行行單的原料料、輔料及及包裝材料料，不得發(fā)發(fā)放使用；；2)原料、輔料料及包裝材材料按類別別、批次秩秩序存放，，并有狀態(tài)態(tài)標(biāo)志，先先進(jìn)先出。。GMP知識(shí)15、潔凈廠房房和空調(diào)能能滿足我們們對(duì)環(huán)境的的控制，要要控制對(duì)藥藥品的污染染，就必須須盡量減少少污染源，，最大的污污染源是什什么？人：：人人是是最最大大的的可可控控的的污污染染源源。。所所以以人人必必須須遵遵守守我我們們規(guī)規(guī)定定的的避避免免污污染染的的一一切切的的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操操作作規(guī)規(guī)程程。。16、老鼠鼠和和昆昆蟲蟲為為什什么么不不能能進(jìn)進(jìn)潔潔凈凈區(qū)區(qū)？生產(chǎn)產(chǎn)管管理理工藝藝規(guī)規(guī)程程的的起起草草、、審審核核、、批批準(zhǔn)準(zhǔn)、、修修訂訂管管理理工藝藝規(guī)規(guī)程程是是為為生生產(chǎn)產(chǎn)特特定定的的成成品品而而制制定定的的一一個(gè)個(gè)或或一一套套文文件件，，包包括括生生產(chǎn)產(chǎn)處處方方、、生生產(chǎn)產(chǎn)操操作作要要求求和和包包裝裝操操作作要要求求，，規(guī)規(guī)定定原原輔輔料料和和包包裝裝材材料料的的數(shù)數(shù)量量、、工工藝藝參參數(shù)數(shù)和和條條件件、、加加工工說說明明（（包包括括中中間間控控制制））、、注注意意事事項(xiàng)項(xiàng)等等內(nèi)內(nèi)容容工藝藝規(guī)規(guī)程程是是制制定定批批記記錄錄、、批批生生產(chǎn)產(chǎn)指指令令、、批批包包裝裝指指令令的的重重要要依依據(jù)據(jù)。。工藝藝規(guī)規(guī)程程不不得得任任意意更更改改，，如如需需更更改改，，應(yīng)應(yīng)按按照照標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)進(jìn)進(jìn)行行操操作作工藝藝規(guī)規(guī)程程，，每每3-5年修訂一次。。工藝規(guī)程的的修訂一般由由生產(chǎn)設(shè)備部向質(zhì)量管理部提出書面申請(qǐng)請(qǐng)，由質(zhì)量管理部會(huì)同有關(guān)部門門商量研究，，統(tǒng)一意見后后，總經(jīng)理批批準(zhǔn)后執(zhí)行。。需向藥品監(jiān)監(jiān)督管理部門門申報(bào)的必須辦理必要的手手續(xù)涉及工藝變更更內(nèi)容的，必必要時(shí)需驗(yàn)證證后擬訂，填寫相關(guān)記錄錄工藝變更管理理是指不改變藥藥典或藥品批批準(zhǔn)文件所規(guī)規(guī)定的處方和和生產(chǎn)工藝的的前提下所做做的工藝改進(jìn)進(jìn)。生產(chǎn)工藝藝變更須根據(jù)據(jù)不同情況按按不同程序進(jìn)進(jìn)行做哪些工作的的依據(jù)：已上市化學(xué)藥藥品/中藥變更研究究技術(shù)指導(dǎo)原原則生產(chǎn)車間定置置管理定置的目的：：防止混淆和和差錯(cuò)生產(chǎn)過程復(fù)核核管理復(fù)核責(zé)任與操作人人員同等重要要目的：避免差差錯(cuò)和混淆。。生產(chǎn)過程狀態(tài)態(tài)標(biāo)志管理目的：避免危危險(xiǎn)、差錯(cuò)、、誤用等問題題的發(fā)生。例：一個(gè)有潛潛在危險(xiǎn)的設(shè)設(shè)備，未懸掛掛停用狀態(tài)，，被人啟動(dòng)，，產(chǎn)生危險(xiǎn)。。這種問題，如如果在狀態(tài)標(biāo)標(biāo)識(shí)做好的情情況下，是完完全可以避免免的。物料平衡管理理數(shù)據(jù)處理凡物料平衡在在合格范圍內(nèi)內(nèi)，經(jīng)質(zhì)監(jiān)員員簽發(fā)，可以以遞交下一道道工序。凡物料平衡不不在合格范圍圍，質(zhì)監(jiān)員應(yīng)應(yīng)立即貼示黃黃色“待驗(yàn)””標(biāo)志，不能能遞交下一道道工序，操作作人員應(yīng)填寫寫“偏差通知知單”，通知知車間工藝員員按管理進(jìn)行調(diào)查，采采取糾正和預(yù)預(yù)防措施，并并詳細(xì)記錄生產(chǎn)過程偏差差管理偏差范圍：1物料平衡超出出規(guī)定限度范范圍。2生產(chǎn)過程控制制時(shí)間超出工工藝規(guī)定范圍圍。3生產(chǎn)過程工藝藝條件發(fā)生偏偏移、變化。。4生產(chǎn)過程中設(shè)設(shè)備突發(fā)異常常。5產(chǎn)品質(zhì)量（含含量、外觀））發(fā)生偏移。。6跑料。7標(biāo)簽實(shí)用數(shù)與與領(lǐng)用數(shù)不符符。8生產(chǎn)中其它異異常。偏差處理程序序：1發(fā)生偏差時(shí)，，由班組長(zhǎng)或或操作人員發(fā)發(fā)現(xiàn)偏差后并并記錄識(shí)別偏偏差的范圍。。2相關(guān)人員發(fā)生生偏差時(shí)應(yīng)第第一時(shí)間報(bào)告告主管和質(zhì)量管理部并及時(shí)作好記記錄。3發(fā)現(xiàn)偏差部門門分清偏差為為次要偏差或或是重大偏差差。4質(zhì)量管理部分析是否須須啟動(dòng)CAPA。5由質(zhì)量管理部會(huì)同相關(guān)部部門進(jìn)行及時(shí)時(shí)、全面、徹徹底調(diào)查發(fā)生生偏差根本原原因6質(zhì)量管理部會(huì)同相關(guān)部部門針對(duì)偏差差對(duì)產(chǎn)品及其其它方面的影影響進(jìn)行評(píng)估估。7相關(guān)部部門實(shí)實(shí)施，，完成成偏差差報(bào)告告及記記錄。。8質(zhì)量管理理部跟蹤蹤完成成結(jié)果果并關(guān)關(guān)閉偏偏差，，并于于30日內(nèi)將將相關(guān)關(guān)記錄錄進(jìn)行行歸檔檔。相關(guān)事事宜若調(diào)查查發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有可可能與與上批批產(chǎn)品品有關(guān)關(guān)連，，則必必須立立即通通知質(zhì)質(zhì)監(jiān)員員，禁禁止相相關(guān)批批次產(chǎn)產(chǎn)品放放行，，直到到調(diào)查查確認(rèn)認(rèn)與之之無關(guān)關(guān)方可可放行行。車間標(biāo)標(biāo)簽、、說明明書管管理車間領(lǐng)領(lǐng)料員員應(yīng)按按批包包裝指指令將將各種種藥品品標(biāo)簽簽、說說明書書領(lǐng)到到車間間。車車間標(biāo)標(biāo)簽、、說明明書管管理員員對(duì)所所領(lǐng)的的標(biāo)簽簽、說說明書書進(jìn)行行復(fù)核核，所所領(lǐng)的的標(biāo)簽簽、說說明書書應(yīng)放放在專專柜、、專房房?jī)?nèi)上上鎖保保管，，并填填寫標(biāo)標(biāo)簽、、說明明書領(lǐng)領(lǐng)取記記錄，，確保保領(lǐng)用用的數(shù)數(shù)量等等于使使用數(shù)數(shù)加上上損耗耗數(shù)加加上剩剩余數(shù)數(shù)之和和標(biāo)簽不不得改改作他他用或或涂改改后使使用。。剩余余打印印批號(hào)號(hào)的標(biāo)標(biāo)簽，，不得得退回回倉(cāng)庫(kù)庫(kù)，損損壞或或損耗耗的標(biāo)標(biāo)簽由由質(zhì)監(jiān)監(jiān)員監(jiān)監(jiān)督下下，銷銷毀，，同時(shí)時(shí)做好好銷毀毀記錄錄產(chǎn)品使使用說說明書書、標(biāo)標(biāo)簽每每批填填寫實(shí)實(shí)用數(shù)數(shù)與領(lǐng)領(lǐng)用數(shù)數(shù)。如如發(fā)生生差錯(cuò)錯(cuò)時(shí)，，應(yīng)查查明原原因，，做好好標(biāo)簽簽使用用記錄錄，每每批包包裝結(jié)結(jié)束后后把結(jié)結(jié)存的的標(biāo)簽簽退回回，由由車間間標(biāo)簽簽、說說明書書管理理員專專柜、、專房房上鎖鎖保管管并記記錄質(zhì)量管管理物料審審核管理質(zhì)監(jiān)員員審核核內(nèi)容容：1收料要要求與與訂貨貨合同同單相相符。。2進(jìn)廠全全檢報(bào)報(bào)告單單符合合標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。3進(jìn)廠物物料包包裝完完整、、密封封良好好。4倉(cāng)庫(kù)驗(yàn)驗(yàn)收記記錄、、物料料臺(tái)賬賬及請(qǐng)請(qǐng)驗(yàn)單單填寫寫完整整、準(zhǔn)準(zhǔn)確無無誤。。5取樣是是否符符合物物料取取樣標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)操操作規(guī)規(guī)程質(zhì)量受受權(quán)人人審核核內(nèi)容容：1供應(yīng)商商是否否為公公司批批準(zhǔn)審審定的的供應(yīng)應(yīng)商。。2檢驗(yàn)執(zhí)執(zhí)行批批準(zhǔn)的的物料料檢驗(yàn)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操作作規(guī)程程。3檢驗(yàn)記記錄完完整、、準(zhǔn)確確無誤誤，復(fù)復(fù)核人人復(fù)核核無誤誤。4檢驗(yàn)結(jié)結(jié)果符符合相相應(yīng)的的物料料質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。5以上各各項(xiàng)如如有偏偏差，，應(yīng)有有詳細(xì)細(xì)的書書面說說明和和批準(zhǔn)準(zhǔn)手續(xù)續(xù)，否否則質(zhì)量管管理部部有權(quán)拒拒絕放放行質(zhì)量管管理部部授權(quán)質(zhì)質(zhì)監(jiān)員員負(fù)責(zé)中中間產(chǎn)產(chǎn)品的的放行行。審核內(nèi)內(nèi)容：：1起始物物料有有檢驗(yàn)驗(yàn)報(bào)告告單、、物料料放行行審核核單。。2生產(chǎn)前前過程程中清清場(chǎng)合合格證證均在在有效效期內(nèi)內(nèi)，并并且有有生產(chǎn)產(chǎn)前發(fā)發(fā)放的的準(zhǔn)許許生產(chǎn)產(chǎn)證。。3生產(chǎn)過過程中中符合合產(chǎn)品品的工工藝規(guī)規(guī)程，，操作作執(zhí)行行崗位位標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操作作規(guī)程程。4各工序批批生產(chǎn)記記錄填寫寫及時(shí)、、完整、、準(zhǔn)確無無誤，各各項(xiàng)內(nèi)容容均符合合規(guī)定要要求。5物料平衡衡符合規(guī)規(guī)定限度度，限度度為98-100%。6如有偏差差，執(zhí)行行《生產(chǎn)產(chǎn)偏差處處理管理》，手續(xù)續(xù)齊備，，符合要要求。7進(jìn)出中間間站的中中間產(chǎn)品品有《中中間產(chǎn)品品流轉(zhuǎn)證證》。8有《中間間產(chǎn)品檢檢驗(yàn)報(bào)告告單》，，檢驗(yàn)結(jié)結(jié)果符合合要求。。9批生產(chǎn)記記錄是否否跟隨中中間產(chǎn)品品進(jìn)行流流轉(zhuǎn)成品審核核管理質(zhì)監(jiān)員負(fù)負(fù)責(zé)審核核內(nèi)容：：1起始物料料有合格格證、檢檢驗(yàn)報(bào)告告單。2取樣符合合相關(guān)取取樣標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操作規(guī)規(guī)程。3清場(chǎng)符合合清場(chǎng)管理及標(biāo)準(zhǔn)操操作規(guī)程程。4領(lǐng)料符合合領(lǐng)料崗崗位標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操作規(guī)規(guī)程。5生產(chǎn)過程程符合產(chǎn)產(chǎn)品工藝藝規(guī)程，，操作執(zhí)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操作規(guī)規(guī)程。6有生產(chǎn)指指令、包包裝指令令、領(lǐng)料料單、流流轉(zhuǎn)證、、準(zhǔn)許生生產(chǎn)證、、清場(chǎng)合合格證。。7是否有成成品檢驗(yàn)驗(yàn)報(bào)告單單質(zhì)量受權(quán)權(quán)人負(fù)責(zé)責(zé)審核內(nèi)內(nèi)容：1批生產(chǎn)記記錄填寫寫完整、、無誤。。2產(chǎn)品工藝藝規(guī)程符符合產(chǎn)品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證證。3產(chǎn)品檢驗(yàn)驗(yàn)方法符符合產(chǎn)品品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證證。4是否有偏偏差處理理，偏差差處理，，且記錄錄完整。。5成品取樣樣是否按標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。6成品檢驗(yàn)是否按標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)執(zhí)行，檢驗(yàn)驗(yàn)記錄及報(bào)報(bào)告準(zhǔn)確、、完整、無無誤產(chǎn)品質(zhì)量檔檔案管理歸檔應(yīng)及時(shí)時(shí)，內(nèi)容應(yīng)應(yīng)準(zhǔn)確、真真實(shí)、完整整。主要內(nèi)內(nèi)容有：產(chǎn)產(chǎn)品簡(jiǎn)介（（品名、規(guī)規(guī)格、批號(hào)號(hào)、產(chǎn)量及及質(zhì)量情況況）、質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)沿革革、主要原原輔料列表表、成品批批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)、重大大質(zhì)量事故故、用戶訪訪問意見、、檢驗(yàn)方法法變更情況況等，其中中產(chǎn)品產(chǎn)量量及質(zhì)量情情況應(yīng)保存存至對(duì)應(yīng)產(chǎn)產(chǎn)品有效期期的后一年年不合格品管理凡質(zhì)量達(dá)不不到質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的物料料、中間產(chǎn)產(chǎn)品、成品品均為不合合格品。不合格品的的每個(gè)包裝裝容器上均均須有紅色不合格標(biāo)識(shí)識(shí)不合格中間間產(chǎn)品、待待包裝產(chǎn)品品、成品經(jīng)經(jīng)返工后須須做穩(wěn)定性性考察（外外包裝返工工除外）返工時(shí)須做做到以下要要求：1不影響產(chǎn)品品質(zhì)量。2符合產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。。3有預(yù)先批準(zhǔn)準(zhǔn)的操作規(guī)規(guī)程和操作作方案。4要對(duì)相關(guān)風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)充分評(píng)評(píng)估。5詳細(xì)記錄返返工過程原輔料批檔檔案管理原輔料批檔檔案內(nèi)容包包括：①原輔料請(qǐng)請(qǐng)驗(yàn)單。②批檢驗(yàn)記記錄。③質(zhì)量管理部部出具的檢驗(yàn)驗(yàn)報(bào)告單及及放行審核核單。④原輔料貨貨位卡、到到貨驗(yàn)收記記錄、物料料總帳。⑤有些原輔輔料的批檔檔案還包括括復(fù)檢、破破損、銷毀毀記錄原輔料批檔檔案保存期期限為所生生產(chǎn)有效期期最長(zhǎng)的產(chǎn)產(chǎn)品有效期期的后一年年，到期時(shí)時(shí)，倉(cāng)庫(kù)保保管員提出出處理申請(qǐng)請(qǐng)，質(zhì)量管理部部批準(zhǔn)后進(jìn)行行銷毀，銷銷毀記錄留留存?zhèn)}庫(kù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室室數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)偏偏差差管理理實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室室數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)出出現(xiàn)現(xiàn)偏偏差差時(shí)時(shí)，，要要做做各各方方面面的的調(diào)調(diào)查查。。最最終終確確定定實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室室無無誤誤后后，，方方可可出出具具檢檢驗(yàn)驗(yàn)結(jié)結(jié)果果。。糾正正和和預(yù)預(yù)防防措措施施管理理定義義：：為為防防止止已已出出現(xiàn)現(xiàn)的的不不合合格格、、缺缺陷陷或或其其它它不不希希望望情情況況的的再再次次發(fā)發(fā)生生，，消消除除其其直直接接原原因因和和潛潛在在原原因因所所采采取取的的措措施施為為糾糾正正和和預(yù)預(yù)防防措措施施。。2.范圍圍：：對(duì)對(duì)投投訴訴、、召召回回、、偏偏差差、、拒拒收收、、自自檢檢或或外外部部檢檢查查結(jié)結(jié)果果、、工工藝藝性性能能、、產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量回回顧顧、、質(zhì)質(zhì)量量管管理理回回顧顧、、風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)評(píng)估估和和質(zhì)質(zhì)量量監(jiān)監(jiān)測(cè)測(cè)趨趨勢(shì)勢(shì)等等進(jìn)進(jìn)行行調(diào)調(diào)查查并并采采取取糾糾正正和和預(yù)預(yù)防防措措施施確定所采采取的糾糾正措施施：在投投訴、不不合格產(chǎn)產(chǎn)品、偏偏差、自自檢或外外部檢查查出現(xiàn)問問題時(shí)，，先按相相應(yīng)的管管理規(guī)程程（或處處理程序序）處理理后，按按本程序序執(zhí)行糾糾正和預(yù)預(yù)防措施施的實(shí)施施預(yù)防措施施的主要要手段：：優(yōu)化工工藝規(guī)程程、設(shè)備備設(shè)施、、化學(xué)與與微生物物檢驗(yàn)、、操作指指導(dǎo)、分分析方法法、SOP修訂、工工藝規(guī)程程修訂、、質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)修訂訂、穩(wěn)定定性試驗(yàn)驗(yàn)、校驗(yàn)驗(yàn)、驗(yàn)證證、供應(yīng)應(yīng)商控制制、培訓(xùn)訓(xùn)等例：顆粒粒水分超超過限度度糾正措施施：繼續(xù)續(xù)干燥預(yù)防措施施：定時(shí)時(shí)，防止止下次出出料過早早變更控制制管理變更類型型1原輔料的的變更2標(biāo)簽和包包裝材料料的變更更3處方的變變更4生產(chǎn)工藝藝的變更更：包括括任何已已設(shè)定的的制造方方法的變變化。5生產(chǎn)環(huán)境境的變更更6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的變更更：包括括任何對(duì)對(duì)現(xiàn)有的的原料、、中間體體、中間間控制、、標(biāo)簽、、包裝、、成品的的規(guī)格、、測(cè)試方方法的顯顯著增加加、刪除除或修改改等變更更。7檢驗(yàn)方法法的變更更8有效期、、復(fù)檢日日期、貯貯存條件件或穩(wěn)定定性方案案的變更更9驗(yàn)證的計(jì)計(jì)算機(jī)系系統(tǒng)的變變更10廠房、設(shè)設(shè)備的變變更：對(duì)對(duì)產(chǎn)品的的質(zhì)量產(chǎn)產(chǎn)生影響響的變更更，經(jīng)過過驗(yàn)證設(shè)設(shè)備的變變更及與與竣工圖圖不一致致的變更更。11公用系統(tǒng)統(tǒng)的變更更12產(chǎn)品品種種的增加加或取消消13清潔和消消毒的方方法的變變更14其他變更更：除以以上變更更以外的的變更變更的歸歸屬：原原、輔、、包裝材材料供應(yīng)應(yīng)商的變變更歸屬屬于物料料管理；；處方、、生產(chǎn)工工藝、清清潔、消消毒方法法及操作作規(guī)程的的變更歸歸屬生產(chǎn)設(shè)備備部；環(huán)境、、廠房設(shè)設(shè)施、設(shè)設(shè)備、純純水、空空壓、空空調(diào)等公公用系統(tǒng)統(tǒng)變更歸歸屬設(shè)備備管理；質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)、檢檢驗(yàn)方法法、產(chǎn)品品效期、、復(fù)檢期期、貯存存條件、、穩(wěn)定性性考察等等變更歸歸屬質(zhì)量管理理部變更的流流程1變更申請(qǐng)請(qǐng)2變更評(píng)估估3變更審核核4變更批準(zhǔn)準(zhǔn)5變更實(shí)施施6變更跟蹤蹤7變更關(guān)閉閉產(chǎn)品質(zhì)量量回顧分分析管理產(chǎn)品質(zhì)量量回顧分分析相關(guān)關(guān)部門職職責(zé)生產(chǎn)設(shè)備備部、物料管管理部等等相關(guān)部部門協(xié)助助提供本本部門質(zhì)質(zhì)量回顧顧分析的的相關(guān)信信息或文文件，包包括生產(chǎn)產(chǎn)、物料料、設(shè)備備、設(shè)施施、系統(tǒng)統(tǒng)、退貨貨、投訴訴、召回回、變更更、驗(yàn)證證等，并并保證其其數(shù)據(jù)的的真實(shí)性性，必要要時(shí)需要要對(duì)本部部門提供供數(shù)據(jù)進(jìn)進(jìn)行趨勢(shì)勢(shì)分析。。質(zhì)量管理理部門負(fù)責(zé)整整理以上上信息及及數(shù)據(jù)，，并對(duì)數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行行趨勢(shì)分分析，必必要時(shí)組組織相關(guān)關(guān)部門進(jìn)進(jìn)一步討討論，制制定改進(jìn)進(jìn)的預(yù)防防措施，，然后起起草產(chǎn)品品質(zhì)量回回顧分析析報(bào)告產(chǎn)品質(zhì)量量回顧分分析的內(nèi)內(nèi)容1產(chǎn)品所用用原輔料料的所有有變更，，尤其是是來自新新供應(yīng)商商的原輔輔料。2關(guān)鍵中間控控制點(diǎn)及成成品的檢驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果。3所有不符合合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的批次及及其調(diào)查。。4所有重大偏偏差及相關(guān)關(guān)的調(diào)查、、所采取的的整改措施施和預(yù)防措措施的有效效性。5生產(chǎn)工藝或或檢驗(yàn)方法法等的所有有變更。6已批準(zhǔn)或備備案的藥品品注冊(cè)所有有變更。7穩(wěn)定性考察察的結(jié)果及及任何不良良趨勢(shì)。8所有因質(zhì)量量原因造成成的退貨、、投訴、召召回及調(diào)查查。9與產(chǎn)品工藝藝或設(shè)備相相關(guān)的糾正正措施的執(zhí)執(zhí)行情況和和效果。10新獲批準(zhǔn)和和有變更的的藥品，按按照注冊(cè)要要求上市后后應(yīng)當(dāng)完成成的工作情情況。11相關(guān)設(shè)備和和設(shè)施，如如空調(diào)凈化化系統(tǒng)、水水系統(tǒng)、壓壓縮空氣等等的確認(rèn)狀狀態(tài)。12委托生產(chǎn)的的技術(shù)合同同履行情況況偏差處理管理產(chǎn)生偏差的的因素未正確執(zhí)行行操作規(guī)程程、工藝規(guī)規(guī)程和質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)等，，容易導(dǎo)致致偏差的產(chǎn)產(chǎn)生。偏差范圍:所有偏離規(guī)規(guī)程或標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的情況，，都屬于偏偏差范疇。。1物料在儲(chǔ)存存過程中質(zhì)質(zhì)量發(fā)生偏偏移的；2生產(chǎn)過程中中工藝條件件超出工藝藝規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的；3生產(chǎn)過程中中操作偏離離規(guī)程的；；4生產(chǎn)過程中中產(chǎn)品質(zhì)量量發(fā)生偏移移的；5物料平衡超超出規(guī)定限限度范圍的的；6標(biāo)簽領(lǐng)用數(shù)數(shù)與使用數(shù)數(shù)不符的；；7設(shè)備或三大大系統(tǒng)突發(fā)發(fā)異常影響響產(chǎn)品質(zhì)量量時(shí)；8環(huán)境、水質(zhì)質(zhì)不符合標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的；9產(chǎn)品在發(fā)運(yùn)運(yùn)過程中變變質(zhì)等偏差處理程程序1相關(guān)人員發(fā)發(fā)生偏差時(shí)時(shí)應(yīng)第一時(shí)時(shí)間報(bào)告主主管和質(zhì)量管理部部并及時(shí)作好好記錄。2發(fā)現(xiàn)偏差部部門分清偏偏差為次要要偏差或是是重大偏差差。3發(fā)現(xiàn)偏差部部門會(huì)同質(zhì)量管理部部分析是否須須啟動(dòng)CAPA。4相關(guān)部門門會(huì)同質(zhì)量管理理部針對(duì)偏差差對(duì)產(chǎn)品品及其它它方面的的影響進(jìn)進(jìn)行評(píng)估估、分析析調(diào)查偏偏差產(chǎn)生生的原因因，如有有人員問問題時(shí)對(duì)對(duì)人員進(jìn)進(jìn)行培訓(xùn)訓(xùn)，相關(guān)關(guān)培訓(xùn)記記錄歸檔檔保存。。5相關(guān)部門門實(shí)施，，完成偏偏差報(bào)告告及記錄錄。6質(zhì)量管理理部跟蹤完成成結(jié)果并并關(guān)閉偏差，并并于30日內(nèi)將相相關(guān)記錄錄進(jìn)行歸歸檔。若調(diào)查發(fā)發(fā)現(xiàn)有可可能與上上批產(chǎn)品品有關(guān)連連，則必必須立即即通知質(zhì)質(zhì)監(jiān)員，，禁止相相關(guān)批次次產(chǎn)品放放行，直直到調(diào)查查確認(rèn)與與之無關(guān)關(guān)方可放放行供應(yīng)商管理包括供應(yīng)商審審計(jì)供應(yīng)商的的批準(zhǔn)供應(yīng)商變變更供應(yīng)商清清單、物物料清單單、編號(hào)號(hào)主要物料料的確定定質(zhì)量保證證協(xié)議文件管理理文件的編編制、審審核、批批準(zhǔn)、頒頒布、修修訂管理文件的編編制1文件由使使用部門門編制，，新文件件編制時(shí)時(shí)編制人人要向質(zhì)量管理理部索要文件件編碼，，各類文文件編制制見文件件編制、、審核、、審批規(guī)規(guī)則表；；2文件的標(biāo)標(biāo)題應(yīng)能能清楚地地說明文文件的性性質(zhì)，內(nèi)內(nèi)容應(yīng)符符合GMP及相關(guān)法法律、法法規(guī)要求求，應(yīng)與與藥品生生產(chǎn)許可可、藥品品注冊(cè)等等相關(guān)要要求一致致，并有有助于追追溯每批批產(chǎn)品的的歷史情情況3文件的語語言必須須具有可可操作性性及易懂懂性，文文件編制制中所用用名稱、、名詞應(yīng)應(yīng)為國(guó)家家法定通通有名。。4文件的編寫內(nèi)內(nèi)容應(yīng)包括該該文件執(zhí)行時(shí)時(shí)所有的原始始表格，且填填寫數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)應(yīng)有足夠的空空格5文件及記錄的的編制應(yīng)遵循循編制、審核核和批準(zhǔn)的程程序，記錄編編寫應(yīng)留足夠夠空格文件的頒布文件的頒布部部門：文件由由質(zhì)量管理部統(tǒng)一頒發(fā)，各各部門文件管管理員將文件件申請(qǐng)表、批批準(zhǔn)后的紙質(zhì)質(zhì)文件（標(biāo)注注執(zhí)行日期））、文件會(huì)審審表及定稿后后的電子版核核對(duì)無誤后一一同送交質(zhì)量管理部文件管理員處處，否則文件件管理員拒絕絕接收文件批準(zhǔn)的文件原原件及會(huì)審表表由質(zhì)量管理部存檔，質(zhì)量管理部文件管理員根根據(jù)發(fā)放部門門的份數(shù)統(tǒng)一一復(fù)印文件（（復(fù)印后的文文件要清晰可可辨保證與原原版文件無明明顯差異），，并在復(fù)印文文件右上角加加蓋“受控文文件”紅色印章，作為現(xiàn)現(xiàn)行有效文本的標(biāo)志。記錄錄表格類由使使用部門計(jì)數(shù)數(shù)復(fù)印、發(fā)放放，做好復(fù)印印記錄文件管理員應(yīng)應(yīng)做好文件收收回、發(fā)放及及銷毀記錄，，內(nèi)容包含每每個(gè)文件的編編碼、份數(shù)和和所收回與發(fā)發(fā)放的部門及及人員的簽名名文件根據(jù)需要要每隔3到5年修訂一次記錄填寫管理1．記錄應(yīng)當(dāng)及時(shí)填寫，內(nèi)容真實(shí)，字跡清晰、、易讀，不易易擦除，更不不得把記錄當(dāng)當(dāng)成回憶或備備忘錄，提前填寫或退后填寫。2．不得撕毀和和任意涂改，，如確實(shí)需要要更改時(shí)，在錯(cuò)誤地方劃劃?rùn)M線，保持持原字跡清晰晰可辨，并在右上方方寫上正確的的文字或數(shù)據(jù)據(jù)，在右下角角簽名，并注注明修改日期期，不得用刀刀片或橡皮擦擦拭，也不得得用涂改液進(jìn)進(jìn)行涂改。3．字跡整潔，，所有記錄必必須用藍(lán)黑鋼鋼筆或簽字筆筆填寫，凈化化區(qū)一律用簽簽字筆填寫4．按表格內(nèi)容容逐一填寫，，不得留有空空格，如無內(nèi)內(nèi)容時(shí)，要用用“—”表示示。內(nèi)容與前前項(xiàng)相同時(shí)，，應(yīng)重寫，不不得用“、、、”或“同上上”、“同前前”來代替表表示。5．品名應(yīng)寫全全稱，不得簡(jiǎn)簡(jiǎn)寫或使用代代號(hào)、英文字字頭等來代替替。6．各工序批記記錄或其它記記錄，應(yīng)做到到具有一致性性，連貫性。。7．操作者、復(fù)復(fù)核人、審核核人等均應(yīng)寫寫全名，不得得只寫名或姓姓或工號(hào)。8．填寫日期一一律橫寫，并并不得簡(jiǎn)寫寫，標(biāo)準(zhǔn)例如如：2012年08月01日；不得寫成成“02”“1/8”或或“8/1”等等其它它形式式例新版GMP附錄取樣藥品生生產(chǎn)過過程的的取樣樣是指指為一一特定定目的的，自自某一一總體體（物物料和和產(chǎn)品品）中中抽取取樣品品的操操作。。取樣樣操作作應(yīng)與與取樣樣的目目的、、取樣樣控制制的類類型和和待取取樣的的物料料及產(chǎn)產(chǎn)品相相適應(yīng)應(yīng)。應(yīng)應(yīng)有書書面的的取樣樣規(guī)程程。取取樣應(yīng)應(yīng)使用用適當(dāng)當(dāng)?shù)脑O(shè)設(shè)備與與工具具按取取樣規(guī)規(guī)程操操作取樣操操作要要保證證樣品品的代代表性性。一一般情情況下下所取取樣品品不得重重新放放回到原容容器中中取樣設(shè)設(shè)施應(yīng)應(yīng)能符符合以以下要要求：：1.取樣區(qū)區(qū)的空空氣潔潔凈度度級(jí)別別應(yīng)不不低于于被取取樣物物料的的生產(chǎn)產(chǎn)環(huán)境境；2.預(yù)防因因敞口口操作作與其其他環(huán)環(huán)境、、人員員、物物料、、產(chǎn)品品造成成的污污染及及交叉叉污染染；3.在取樣樣過程程中保保護(hù)取取樣人人員；；4.方便取取樣操操作，，便于于清潔潔應(yīng)有取取樣的的書面面操作作規(guī)程程。規(guī)規(guī)程的的內(nèi)容容應(yīng)符符合《《藥品品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量量管理理規(guī)范范（2010年修訂訂）》》第二二百二二十二二條的的要求求。至至少包包含取取樣方方法、、所用用器具具、樣樣品量量、分分樣的的方法法、存存放樣樣品容容器的的類型型和狀狀態(tài)、、樣品品容器器的標(biāo)標(biāo)識(shí)、、取樣樣注意意事項(xiàng)項(xiàng)（尤尤其是是無菌菌或有有害物物料的的取樣樣以及及防止止取樣樣過程程中污污染和和交叉叉污染染的注注意事事項(xiàng)））、貯貯存條條件、、取樣樣器具具的清清潔方方法和和貯存存要求求、剩剩余物物料的的再包包裝方方式。應(yīng)填寫寫取樣樣記錄錄，記記錄中中至少少應(yīng)包包括品品名、、批號(hào)號(hào)、規(guī)規(guī)格、、總件件數(shù)、、取樣樣件數(shù)數(shù)、取取樣編編號(hào)、、取樣樣量、、分樣樣量、、取樣樣地點(diǎn)點(diǎn)、取取樣人人、取取樣日日期等等內(nèi)容容已取樣樣的物物料和和產(chǎn)品品的外外包裝裝上應(yīng)應(yīng)貼上上取樣樣標(biāo)識(shí)識(shí)，標(biāo)標(biāo)明取取樣量量、取取樣人人和取取樣日日期樣品的的容器器應(yīng)當(dāng)當(dāng)貼有有標(biāo)簽簽，注注明樣樣品名名稱、、批號(hào)號(hào)、取取樣日日期、、取自自哪一一包裝裝容器器、取取樣人人等信信息被抽檢檢的物物料與與產(chǎn)品品是均均勻的的，且且來源源可靠靠，應(yīng)應(yīng)按批批取樣樣。若若總件件數(shù)為為n，則當(dāng)當(dāng)n≤3時(shí)，每每件取取樣；；當(dāng)3＜n≤300時(shí)，按按＋1件隨機(jī)機(jī)取樣樣；當(dāng)當(dāng)n>300時(shí)，按按/2+1件隨機(jī)機(jī)取樣樣若一次次接收收的同同一批批號(hào)原原輔料料是均均勻的的，則則可從從此批批原輔輔料的的任一一部分分進(jìn)行行取樣樣。若原輔料不不具有物理理均勻性，，則需要使使用特殊的的取樣方法法取出有代代表性的樣樣品?？梢砸愿鶕?jù)原輔輔料的性質(zhì)質(zhì)，采用經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證的的措施，在在取樣前，，恢復(fù)原輔輔料的均勻勻性。例如如，分層的的液體可以以通過攪拌拌解決均勻勻性問題；；液體中的的沉淀可以以通過溫和和的升溫和和攪動(dòng)溶解解中藥材、中中藥飲片的的取樣人員員應(yīng)經(jīng)中藥藥材鑒定培培訓(xùn)，以便便在取樣時(shí)時(shí)能發(fā)現(xiàn)可可能存在的的質(zhì)量問題題，藥材的的取樣操作作應(yīng)按照《《中華人民民共和國(guó)藥藥典》一部部附錄中藥藥材取樣法法的要求進(jìn)進(jìn)行，在取取樣時(shí)應(yīng)充充分考慮中中藥材的不不均一性工藝用水取取樣操作應(yīng)應(yīng)與正常生生產(chǎn)操作一一致，取樣樣后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行檢驗(yàn)，，以防止質(zhì)質(zhì)量發(fā)生變變化應(yīng)考慮到一一次接收的的內(nèi)包裝材材料與藥品品直接接觸觸的不均勻勻性，因此此，至少要要采用隨機(jī)機(jī)取樣方法法，以發(fā)現(xiàn)現(xiàn)可能存在在的缺陷。。取樣件數(shù)數(shù)可參考GB/T2828.1（ISO2859-1）《計(jì)數(shù)抽抽樣檢驗(yàn)程程序第1部分：按接接收質(zhì)量限限(AQL)檢索的逐批批檢驗(yàn)抽樣樣計(jì)劃》的的要求計(jì)算算取樣中間產(chǎn)品的的取樣應(yīng)能能夠及時(shí)準(zhǔn)準(zhǔn)確反應(yīng)生生產(chǎn)情況，，在線取樣樣時(shí)應(yīng)充分分考慮工藝藝和設(shè)備對(duì)對(duì)樣品的影影響，選擇擇相應(yīng)的生生產(chǎn)時(shí)段和和取樣位置置進(jìn)行取樣樣操作；非非在線取樣樣，取樣件件數(shù)可按照照本附錄第第二十條的的要求進(jìn)行行計(jì)算取樣樣成品的取樣樣應(yīng)考慮生生產(chǎn)過程中中的偏差和和風(fēng)險(xiǎn)取樣后應(yīng)分分別進(jìn)行樣樣品的外觀觀檢查，必必要時(shí)進(jìn)行行鑒別檢查查。若每個(gè)個(gè)樣品的結(jié)結(jié)果一致，，則可將其其合并為一一份樣品，，并分裝為檢驗(yàn)驗(yàn)樣品、留留樣樣品，，檢驗(yàn)樣品品作為實(shí)驗(yàn)室室全檢樣品品樣品的容器器應(yīng)能夠防防止受到環(huán)環(huán)境、微生生物、熱原原等污染，，容器應(yīng)避避免與樣品品發(fā)生反應(yīng)應(yīng)、吸附或或引起污染染，并根據(jù)據(jù)樣品的貯貯存要求，，能避光、、隔絕空氣氣與水份，，防止樣品品出現(xiàn)較原原包裝更易易降解、潮潮解、吸濕濕、揮發(fā)等等情況。樣樣品容器一一般應(yīng)密封封，最好有有防止隨意意開啟的裝裝置取樣后應(yīng)及及時(shí)轉(zhuǎn)移，，其轉(zhuǎn)移過過程應(yīng)能防防止污染，，不得影響響樣品質(zhì)量量實(shí)驗(yàn)室應(yīng)應(yīng)有樣品品貯存的的區(qū)域和和相應(yīng)的的設(shè)備。。樣品的的貯存條條件應(yīng)與與相應(yīng)的的物料與與產(chǎn)品的的貯存條條件一致致簡(jiǎn)單隨機(jī)機(jī)取樣從包含N個(gè)抽樣單單元的總總體中按按不放回回抽樣抽抽取n個(gè)單元，，若任何何n個(gè)單元被被抽出的的概率都都相等，，也即等等于1/（Nn），則稱稱這種取取樣方法法為簡(jiǎn)單單隨機(jī)取取樣。注：簡(jiǎn)單單隨機(jī)抽抽樣可以以用以下下的逐個(gè)個(gè)抽取單單元的方方法進(jìn)行行；第一一個(gè)樣本本單元從從總體中中所有N個(gè)抽樣單元中中隨機(jī)抽取，，第二個(gè)樣本本單元從剩下下的N-1個(gè)抽樣單元中中隨機(jī)抽取，，以次類推具有代表性的的樣品根據(jù)一個(gè)抽樣樣方案，該方方案可以確保保抽取的樣品品按比例地代代表同一批次次總體的不同同部分或一個(gè)個(gè)非均勻樣品品總體的不同同屬性，這樣樣的樣品就是是具有代表性性的樣品樣品取自一個(gè)批并并且提供有關(guān)關(guān)該批的信息息的一個(gè)或一一組物料或產(chǎn)產(chǎn)品已上市化學(xué)藥藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)導(dǎo)原則一、概述二、基本原則則及要求三、變更藥品品規(guī)格或包裝裝規(guī)格四、變更藥品品處方中已有有藥用要求的的輔料五、變更生產(chǎn)產(chǎn)工藝六、變更藥品品有效期或貯貯藏條件七、變更藥品品的包裝材料料和容器本指導(dǎo)原則根根據(jù)變更對(duì)藥藥用物質(zhì)基礎(chǔ)礎(chǔ)或藥物吸收收、利用的影影響程度，將將所述及的變變更劃分為三三類：I類變更屬于微小小變更，其變變更不會(huì)引起起藥用物質(zhì)基基礎(chǔ)的改變，，對(duì)藥物的吸吸收、利用不不會(huì)產(chǎn)生明顯顯影響，不會(huì)會(huì)引起安全性性、有效性的的明顯改變；；Ⅱ類變更屬于中度度變更，其變變更對(duì)藥用物物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)?duì)藥物的吸收收、利用有影影響，但變化化不大；Ⅲ類變更屬于重大大變更，其變變更會(huì)引起藥藥用物質(zhì)基礎(chǔ)礎(chǔ)的明顯改變變，或?qū)λ幬镂锏奈?、利利用可能產(chǎn)生生明顯影響。。類別劃分的的目的是幫助助申請(qǐng)人便于于確定變更研研究的內(nèi)容，，有效地開展展變更研究，，進(jìn)行評(píng)估和和申報(bào)。但在在具體研究中中，類別界限限可能不是很很明顯，則需需根據(jù)具體情情況及其研究究結(jié)果確定類類別由于變更情況況的復(fù)雜性，，申請(qǐng)人作為為變更研究的的責(zé)任主體，，需根據(jù)本指指導(dǎo)原則的基基本要求，以以及藥品注冊(cè)冊(cè)管理的相關(guān)關(guān)規(guī)定，根據(jù)據(jù)產(chǎn)品的特性性開展研究驗(yàn)驗(yàn)證工作。本本指導(dǎo)原則僅僅從技術(shù)評(píng)價(jià)價(jià)角度闡述對(duì)對(duì)已上市中藥藥進(jìn)行變更時(shí)時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行行的相關(guān)研究究驗(yàn)證工作。。本指導(dǎo)原則則中提及的各各項(xiàng)研究工作作的具體要求求可參見相應(yīng)應(yīng)的指導(dǎo)原則則。申請(qǐng)人可可根據(jù)品種的的具體特點(diǎn)和和基礎(chǔ)研究情情況，采用其其他適宜的方方法，但應(yīng)對(duì)對(duì)采用的方法法及其可靠性性進(jìn)行說明研究用樣品要要求已上市中藥變變更的研究驗(yàn)驗(yàn)證應(yīng)采用中中試以上規(guī)模模樣品。工藝藝有重大改變變等的變更研研究應(yīng)采用生生產(chǎn)規(guī)模樣品品。變更前后后藥品質(zhì)量比比較研究，一一般采用變更更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣樣品和變更后后3批樣品進(jìn)行。。變更后樣品品穩(wěn)定性試驗(yàn)驗(yàn)，一般采用用3批樣品進(jìn)行3～6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定定性考察，并并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣樣品穩(wěn)定性數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較較關(guān)聯(lián)變更的要要求變更申請(qǐng)可能能只涉及某一一種情況的變變更，也可能能涉及多種情情況的變更。。如，藥品規(guī)規(guī)格的變更可可能伴隨輔料料的變更，或或同時(shí)伴隨藥藥品包裝材料料的變更等。。為了敘述的的方便，本指指導(dǎo)原則將一一項(xiàng)變更伴隨隨或引發(fā)的其其他變更稱之之為關(guān)聯(lián)變更更。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更更，研究工作作應(yīng)按照本指指導(dǎo)原則中各各項(xiàng)變更研究究工作的基本本思路綜合考考慮，并進(jìn)行行相關(guān)研究。。由于這些變變更對(duì)藥品質(zhì)質(zhì)量、安全性性、有效性影影響程度可能能不同，故總總體上需按照照技術(shù)要求較較高的變更類類別進(jìn)行研究究變更藥品規(guī)格格或包裝規(guī)格格規(guī)格是指單位位制劑中或單單一包裝容器器中藥物的重重量、體積或或濃度等。一一般地，對(duì)片片劑、膠囊劑劑、栓劑、丸丸劑等的規(guī)格格分別以每片片、每粒、每每丸的重量表表示；而對(duì)顆顆粒劑、軟膏膏劑、糖漿劑劑等的規(guī)格以以單一包裝容容器中藥物重重量或體積表表示。變更藥藥品規(guī)格除上上述不同劑型型藥品規(guī)格變變更外，還可可能涉及藥品品包裝中多劑劑量包裝、單單劑量包裝等等包裝規(guī)格的的變更。涉及及輔料變更的的應(yīng)參照輔料料變更的相關(guān)關(guān)要求進(jìn)行變更規(guī)格應(yīng)有有科學(xué)、合理理、必要的依依據(jù)，應(yīng)遵循循方便臨床用用藥的原則，，其規(guī)格需根根據(jù)藥品用法法用量合理確確定，一般應(yīng)應(yīng)在其臨床使使用的用法用用量范圍內(nèi)。。研究工作需需關(guān)注變更后后藥品規(guī)格與與原規(guī)格藥品品處方、工藝藝、日服/用藥量等方面面的一致性變更藥品處方方中已有藥用用要求的輔料料變更藥品處方方中已有藥用用要求的輔料料一般包括變變更輔料種類類、用量、來來源、型號(hào)或或級(jí)別等此類變更應(yīng)結(jié)結(jié)合變更的具具體情況，變變更對(duì)藥品的的影響程度，，制劑的特性性等進(jìn)行相應(yīng)應(yīng)的研究工作作，重點(diǎn)考察察以下方面：：第一，輔料料的性質(zhì)。變變更涉及的輔輔料是否會(huì)影影響制劑藥物物溶出或釋放放行為，或?yàn)闉橛绊懼苿w體內(nèi)藥物吸收收速度和程度度的關(guān)鍵性輔輔料。第二，，制劑的特性性。對(duì)于不同同特性制劑，，輔料變更可可能對(duì)藥品質(zhì)質(zhì)量、療效和和安全性造成成不同的影響響。對(duì)于使用新輔輔料的，應(yīng)按按新輔料相關(guān)關(guān)要求提供研研究資料，并并按照Ⅲ類變變更要求變更生產(chǎn)工藝藝變更生產(chǎn)工藝藝包括變更生生產(chǎn)工藝路線線、方法、參參數(shù)等，及由由于變更關(guān)鍵鍵生產(chǎn)設(shè)備所所引起的以上上變更。生產(chǎn)工藝的變變更可能涉及及中藥生產(chǎn)中中前處理、提提取、分離純純化、濃縮、、干燥或制劑劑工藝的變更更。其變更可可能只涉及上上述某一環(huán)節(jié)節(jié)，也可能涉涉及多個(gè)環(huán)節(jié)節(jié)，應(yīng)注意對(duì)對(duì)相關(guān)的變更更進(jìn)行相應(yīng)研研究生產(chǎn)工藝發(fā)生生變更后，應(yīng)應(yīng)說明具體的的變更情況（（包括完整的的生產(chǎn)工藝及及過程控制情情況），通過過分析產(chǎn)品特特性，如處方方組成、適應(yīng)應(yīng)癥、臨床使使用等情況，，既往藥品注注冊(cè)階段以及及實(shí)際生產(chǎn)過過程中的研究究和積累的數(shù)數(shù)據(jù)，全面分分析和評(píng)估變變更對(duì)藥用物物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)質(zhì)量及穩(wěn)定性性等方面的變變化，以及此此種變化對(duì)藥藥物有效性、、安全性方面面的影響，并并按照本指導(dǎo)導(dǎo)原則中要求求較高的變更更類別進(jìn)行相相關(guān)工作。無無菌產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)工藝變更不不應(yīng)降低產(chǎn)品品的無菌保證證水平生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)設(shè)備備的的變變更更，，主主要要通通過過設(shè)設(shè)備備變變更更前前后后的的比比較較，，評(píng)評(píng)估估設(shè)設(shè)備備變變更更是是否否導(dǎo)導(dǎo)致致生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝路路線線、、方方法法或或參參數(shù)數(shù)等等的的變變更更，，是是否否會(huì)會(huì)導(dǎo)導(dǎo)致致藥藥物物物物質(zhì)質(zhì)基基礎(chǔ)礎(chǔ)的的變變化化或或影影響響藥藥物物的的吸吸收收、、利利用用。。由于于中中藥藥成成分分的的復(fù)復(fù)雜雜性性，，以以及及生生產(chǎn)產(chǎn)過過程程中中影影響響因因素素眾眾多多，，如如影影響響中中藥藥材材提提取取過過程程的的因因素素較較多多，，各各因因素素之之間間還還存存在在一一定定的的交交互互影影響響(這種種影影響響一一定定條條件件下下還還很很大大)，使使得得變變更更對(duì)對(duì)藥藥物物的的影影響響難難以以通通過過分分析析闡闡明明，，難難以以判判斷斷其其相相關(guān)關(guān)研研究究工工作作應(yīng)應(yīng)按按哪哪類類變變更更進(jìn)進(jìn)行行，，從從保保證證藥藥物物穩(wěn)穩(wěn)定定均均一一、、安安全全有有效效出出發(fā)發(fā)，，在在變變更更提提取取溶溶劑劑用用量量等等工工藝藝參參數(shù)數(shù)時(shí)時(shí)，，一一般般應(yīng)應(yīng)按按照照ⅢⅢ類類變變更更進(jìn)進(jìn)行行研研究究。。若若提提供供充充分分的的研研究究數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)證證明明其其變變化化不不大大，，可可按按ⅡⅡ類類變變更更進(jìn)進(jìn)行行變更更藥藥品品有有效效期期或或貯貯藏藏條條件件變更更藥藥品品有有效效期期或或貯貯藏藏條條件件可可能能包包含含以以下下幾幾種種情情況況：：（（1）延延長(zhǎng)長(zhǎng)有有效效期期；；（（2）縮縮短短有有效效期期；；（（3）嚴(yán)嚴(yán)格格貯貯藏藏條條件件；；（（4）放放寬寬貯貯藏藏條條件件。。變變更更可可能能只只涉涉及及上上述述某某一一種種情情況況的的變變更更，，也也可可能能涉涉及及上上述述多多種種情情況況的的變變更更。。此此種種情情況況下下，，需需注注意意進(jìn)進(jìn)行行各各自自相相應(yīng)應(yīng)的的研研究究工工作作申報(bào)報(bào)的的藥藥品品有有效效期期應(yīng)應(yīng)不不超超過過所所進(jìn)進(jìn)行行的的長(zhǎng)長(zhǎng)期期穩(wěn)穩(wěn)定定性性試試驗(yàn)驗(yàn)考考察察時(shí)時(shí)間間。。變更更藥藥品品有有效效期期或或貯貯藏藏條條件件一一般般屬屬于于ⅠⅠ類類變變更更。。如如果果穩(wěn)穩(wěn)定定性性試試驗(yàn)驗(yàn)方方案案與與原原產(chǎn)產(chǎn)品品上上市市注注冊(cè)冊(cè)時(shí)時(shí)不不一一致致，，質(zhì)質(zhì)量量控控制制項(xiàng)項(xiàng)目目和和實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)方方法法發(fā)發(fā)生生改改變變，，或或者者生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝或或制制劑劑處處方方發(fā)發(fā)生生變變更更等等，，需需根根據(jù)據(jù)變變更更情情況況進(jìn)進(jìn)行行相相應(yīng)應(yīng)的的研研究究工工作作變更更藥藥品品的的包包裝裝材材料料和和容容器器藥品品的的包包裝裝材材料料和和容容器器是是藥藥品品的的組組成成部部分分，，分分為為直直接接接接觸觸藥藥品品的的包包裝裝材材料料和和容容器器，，外外包包裝裝及及附附屬屬物物（（如如給給藥藥器器具具，，藥藥棉棉、、干干燥燥劑劑等等））。。變變更更藥藥品品的的包包裝裝材材料料和和容容器器一一般般有有以以下下情情況況，，即即變變更更包包裝裝材材料料和和容容器器的的生生產(chǎn)產(chǎn)廠廠或或供供貨貨商商，，變變更更直直接接接接觸觸藥藥品品的的包包裝裝材材料料和和容容器器（（包包括括包包材材的的類類型型、、容容器器的的大大小小和和形形狀狀）），，變變更更包包裝裝系系統(tǒng)統(tǒng)中中的的附附屬屬物物，，變變更更外外包包裝裝。。此此類類變變更更一一般般屬屬于于ⅠⅠ類類變變更更變更更藥藥品品的的包包裝裝材材料料和和容容器器應(yīng)應(yīng)能能對(duì)對(duì)保保證證藥藥品品質(zhì)質(zhì)量量和和穩(wěn)穩(wěn)定定性性起起到到有有益益的的作作用用，，或或至至少少不不降降低低其其保保護(hù)護(hù)作作用用，，藥藥物物和和包包裝裝材材料料與與容容器器之之間間不不得得發(fā)發(fā)生生不不良良相相互互作作用用。。變變更更藥藥品品的的包包裝裝材材料料和和容容器器需需注注意意使使用用符符合合藥藥用用要要求求，，并并已已獲獲得得藥藥品品包包裝裝材材料料和和容容器器注注冊(cè)冊(cè)證證的的材材料料變更更藥藥品品的的包包裝裝材材料料和和容容器器對(duì)對(duì)藥藥品品的的質(zhì)質(zhì)量量、、安安全全性性及及有有效效性性的的影影響響一一般般與與下下述述因因素素有有關(guān)關(guān)，，即即藥藥品品的的給給藥藥途途徑徑，，藥藥品品包包裝裝容容器器系系統(tǒng)統(tǒng)的的特特性性，，以以及及包包裝裝材材料料與與藥藥品品發(fā)發(fā)生生相相互互作作用用的的可可能能性性等等。。某某些些情情況況下下，，變變更更藥藥品品的的包包裝裝材材料料和和容容器器后后，，藥藥品品可可能能仍仍符符合合質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的的各各項(xiàng)項(xiàng)要要求求，，但但實(shí)實(shí)際際上上對(duì)對(duì)藥藥品品內(nèi)內(nèi)在在質(zhì)質(zhì)量量可可能能產(chǎn)產(chǎn)生生了了一一定定的的影影響響，，因因此此，，變變更更藥藥品品的的包包裝裝材材料料和和容容器器與與變變更更藥藥品品處處方方、、生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝等等所所進(jìn)進(jìn)行行的的研研究究驗(yàn)驗(yàn)證證工工作作的的側(cè)側(cè)重重點(diǎn)點(diǎn)不不完完全全一一致致研究工作作需根據(jù)據(jù)藥品包包裝材料料的適用用范圍、、包裝容容器系統(tǒng)統(tǒng)的特性性、劑型型的特點(diǎn)點(diǎn)、藥品品的給藥藥途徑等等綜合進(jìn)進(jìn)行。研研究工作作中重點(diǎn)點(diǎn)關(guān)注變變更前后后產(chǎn)品的的穩(wěn)定性性是否受受到影響響，藥物物和包裝裝材料、、容器之之間是否否發(fā)生相相互作用用。對(duì)于于以下（（一）～～（四））類情形形，如果果符合其其前提條條件的限限制（如如半固體體和液體體制劑中中不得含含有機(jī)溶溶劑等）），一般般藥物和和包裝材材料、容容器之間間發(fā)生相相互作用用的可能能性不大大，穩(wěn)定定性研究究中可以以不再考考察藥物物和包裝裝材料、、容器之之間的相相容性問問題。而而（五））類情形形一般可可能對(duì)藥藥品產(chǎn)生生較顯著著的影響響，穩(wěn)定定性研究究中尚需需關(guān)注藥藥物和包包裝材料料、容器器之間的的相互作作用藥品生產(chǎn)產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定定原則國(guó)家食品品藥品監(jiān)監(jiān)督管理理總局《關(guān)于印發(fā)發(fā)藥品生生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)檢查風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定定指導(dǎo)原原則的通通知》（食藥監(jiān)監(jiān)化監(jiān)【2014】53號(hào)）一、缺陷陷的分類類缺陷分為為“嚴(yán)重缺陷陷”、“主要缺陷陷”和“一般缺陷陷”，其風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)等級(jí)依依次降低低。（具具體舉例例見附件件1～3）（一）嚴(yán)嚴(yán)重缺陷陷嚴(yán)重缺陷陷是指與與藥品GMP要求有嚴(yán)嚴(yán)重偏離離，產(chǎn)品品可能對(duì)對(duì)使用者者造成危危害的缺缺陷。屬屬于下列列情形之之一的為為嚴(yán)重缺缺陷：1．對(duì)使用用者造成成危害或或存在健健康風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)；2．與藥品品GMP要求有嚴(yán)嚴(yán)重偏離離，給產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量帶來嚴(yán)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)；3．有文件件、數(shù)據(jù)據(jù)、記錄錄等不真真實(shí)的欺欺騙行為為；4．存在多多項(xiàng)關(guān)聯(lián)聯(lián)主要缺缺陷，經(jīng)經(jīng)綜合分分析表明明質(zhì)量管管理體系系中某一一系統(tǒng)不不能有效效運(yùn)行（二）主主要缺陷陷主要缺陷陷是指與與藥品GMP要求有較較大偏離離的缺陷陷。屬于于下列情情形之一一的為主主要缺陷陷：1．與藥品品GMP要求有較較大偏離離，給產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量帶來較較大風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)；2．不能按按要求放放行產(chǎn)品品，或質(zhì)質(zhì)量受權(quán)權(quán)人不能能有效履履行其放放行職責(zé)責(zé)；3．存在在多項(xiàng)項(xiàng)關(guān)聯(lián)聯(lián)一般般缺陷陷，經(jīng)經(jīng)綜合合分析析表明明質(zhì)量量管理理體系系中某某一系系統(tǒng)不不完善善（三））一般般缺陷陷一般缺缺陷是是指偏偏離藥藥品GMP要求，，但尚尚未達(dá)達(dá)到嚴(yán)嚴(yán)重缺缺陷和和主要要缺陷陷程度度的缺缺陷三、風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)定原原則對(duì)現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)檢查查所發(fā)發(fā)現(xiàn)的的缺陷陷，應(yīng)應(yīng)根據(jù)據(jù)其缺缺陷嚴(yán)嚴(yán)重程程度以以及產(chǎn)產(chǎn)品風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)分分類，，綜合合判定定其風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)高高低。。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)評(píng)定應(yīng)應(yīng)遵循循以下下原則則：（一））所評(píng)評(píng)定的的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)與缺缺陷的的性質(zhì)質(zhì)和出出現(xiàn)次次數(shù)有有關(guān)。。（二））所評(píng)評(píng)定的的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)與產(chǎn)產(chǎn)品風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)類類別有有關(guān)。。（三））所評(píng)評(píng)定的的風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)與企企業(yè)的的整改改情況況有關(guān)關(guān)。當(dāng)企業(yè)業(yè)重復(fù)復(fù)出現(xiàn)現(xiàn)前次次檢查查發(fā)現(xiàn)現(xiàn)的缺缺陷，，表明明企業(yè)業(yè)沒有有整改改，或或沒有有采取取適當(dāng)當(dāng)?shù)念A(yù)預(yù)防措措施防防止此此類缺缺陷再再次發(fā)發(fā)生，，風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)等級(jí)級(jí)可根根據(jù)具具體情情況上上升一一級(jí)嚴(yán)重缺缺陷(舉例)附件1嚴(yán)重缺缺陷(舉例)本附件件列舉舉了部部分嚴(yán)嚴(yán)重缺缺陷，，但并并未包包含該該類缺缺陷的的全部部。一、廠廠房（一））空氣氣凈化化系統(tǒng)統(tǒng)生產(chǎn)產(chǎn)需要要時(shí)不不運(yùn)行行。（二））空氣氣凈化化系統(tǒng)統(tǒng)存在在不足足導(dǎo)致致產(chǎn)生生大范范圍交交叉污污染，，未及及時(shí)采采取有有效的的糾正正預(yù)防防措施施，仍仍繼續(xù)續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)。（三））高致致敏性性藥品品（如如青霉霉素類類）或或生物物制品品（如如卡介介苗或或其他他用活活性微微生物物制備備而成成的藥藥品）），未未采用用專用用和獨(dú)獨(dú)立的的廠房房。（四））潔凈凈區(qū)內(nèi)內(nèi)蟲害害嚴(yán)重重二、設(shè)設(shè)備（一））用于于高風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)產(chǎn)品生生產(chǎn)的的關(guān)鍵鍵設(shè)備備未經(jīng)經(jīng)確認(rèn)認(rèn)符合合要求求，且且有證證據(jù)表表明其其不能能正常常運(yùn)行行。（二））純化化水系系統(tǒng)和和注射射用水水系統(tǒng)統(tǒng)不能能正常常運(yùn)行行，難難以保保證穩(wěn)穩(wěn)定提提供質(zhì)質(zhì)量合合格的的工藝藝用水水并造造成藥藥品質(zhì)質(zhì)量受受到影影響。。（三））有證證據(jù)表表明產(chǎn)產(chǎn)品已已被設(shè)設(shè)備上上的異異物（（如潤(rùn)潤(rùn)滑油油、機(jī)機(jī)油、、鐵銹銹和顆顆粒））嚴(yán)重重污染染，且且未采采取措措施。。（四））非專專用設(shè)設(shè)備用用于高高風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)產(chǎn)品品生產(chǎn)產(chǎn)時(shí)，，生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備備的清清潔方方法未未經(jīng)有有效驗(yàn)驗(yàn)證三、生生產(chǎn)管管理（一））無書書面的的工藝藝規(guī)程程或工工藝規(guī)規(guī)程與與注冊(cè)冊(cè)要求求不一一致。。（二））生產(chǎn)產(chǎn)處方方或生生產(chǎn)批批記錄錄顯示示有重重大偏偏差或或重大大計(jì)算算錯(cuò)誤誤，導(dǎo)導(dǎo)致產(chǎn)產(chǎn)品不不合格格并投投放到到市場(chǎng)場(chǎng)。（三））偽造造或篡篡改生生產(chǎn)和和包裝裝指令令、記記錄，，或不不如實(shí)實(shí)進(jìn)行行記錄錄四、質(zhì)量管管理（一）沒有有建立有效效的質(zhì)量管管理系統(tǒng)，，質(zhì)量管理理部門不是是明確的獨(dú)獨(dú)立機(jī)構(gòu)，，缺乏真正正的質(zhì)量決決定權(quán)，有有證據(jù)表明明質(zhì)量管理理部門的決決定常被生生產(chǎn)部門或或管理層否否決。（二）產(chǎn)品品未經(jīng)質(zhì)量量管理部門門放行批準(zhǔn)準(zhǔn)即可銷售售。（三）原輔輔料與包裝裝材料未經(jīng)經(jīng)質(zhì)量管理理部門事先先批準(zhǔn)即用用于生產(chǎn)，，產(chǎn)品已放放行五、原輔料料檢驗(yàn)偽造/篡改或不如如實(shí)記錄檢檢驗(yàn)結(jié)果。。六、成品檢檢驗(yàn)（一）質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容容不完整。。（二）批準(zhǔn)準(zhǔn)放行銷售售前，未按按照質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)完成對(duì)對(duì)成品的全全項(xiàng)檢驗(yàn)。。（三）偽造造/篡改或不如如實(shí)記錄檢檢驗(yàn)結(jié)果／／偽造檢驗(yàn)驗(yàn)報(bào)告七、記錄偽造/篡改記錄或或不如實(shí)進(jìn)進(jìn)行記錄主要缺陷舉舉例附件2主要缺陷舉舉例本附件列舉舉了部分主主要缺陷，，但并未包包含該類缺缺陷的全部部一、人員（一）聘用用或委托無無足夠資質(zhì)質(zhì)的人員履履行質(zhì)量管管理部門或或生產(chǎn)部門門的職責(zé)。。（二）質(zhì)量量管理部門門與生產(chǎn)部部門人員不不足，導(dǎo)致致偏差或檢檢驗(yàn)結(jié)果超超標(biāo)多次發(fā)發(fā)生。（三）與生生產(chǎn)、質(zhì)量量管理有關(guān)關(guān)的人員培培