生物堿的結(jié)構(gòu)研究

關(guān)于生物堿的結(jié)構(gòu)研究第一頁，共六十頁，2022年，8月28日例：用Al2O3薄層層析，CHCl3－MeOH（10：1）展開，則Rf:()>()>()。A:B:C:第二頁，共六十頁，2022年，8月28日2.分配TLC

親脂性生物堿固定相選用甲酰胺水溶性生物堿固定相多選用水絕大多數(shù)生物堿的薄層色譜可用改良的碘化鉍鉀試劑顯色，顯示橘紅色斑點(diǎn)。（二）PC

多選用正相PC

固定相多選用水、甲酰胺或酸性緩沖液。用酸性緩沖液作固定相的PC，常采用多緩沖紙色譜的方式。第三頁，共六十頁，2022年，8月28日多緩沖紙色譜

展開第四頁，共六十頁，2022年，8月28日第六節(jié)生物堿的結(jié)構(gòu)研究

一、化學(xué)方法

1、Hofmann降解反應(yīng)

又稱徹底甲基化反應(yīng).起始物為伯、仲、叔胺，用CH3I和Ag2O進(jìn)行徹底甲基化反應(yīng)，生成季銨堿；再將季銨堿加熱，消除β–H，同時伴

C-N鍵斷裂，生成三甲胺和烯。根據(jù)生成物烯的雙鍵數(shù)目，可推測生物堿結(jié)構(gòu)中N的結(jié)合狀態(tài)。第五頁，共六十頁，2022年，8月28日

反應(yīng)必要條件：N的β位應(yīng)有H，其次是β-H能夠在反應(yīng)中被消除。（1）直鏈含N化合物，一次降解第六頁，共六十頁，2022年，8月28日（2）N原子二價結(jié)合在環(huán)上,需二次降解（3）N原子三價結(jié)合在環(huán)上,需三次降解第七頁，共六十頁，2022年，8月28日

β-C上烷基取代多則β-H不易消除；β-C上有芳環(huán)或其它吸電子基團(tuán)時β-H易消除；β-H與季N反式構(gòu)型較順式易消除。+CH3OH

個別含N雜環(huán)雖有β-H，但不能消除如：喹啉、吡啶、異喹啉等均無β-H，故均不能產(chǎn)生Hofmann降解反應(yīng)。第八頁，共六十頁，2022年，8月28日2、Emde降解：3、vonBraun反應(yīng)：用于無β－H的含N化合物第九頁，共六十頁，2022年，8月28日

二、波譜法

（一）UV

一般只作為輔助手段

1、生物堿母體結(jié)構(gòu)為共軛系統(tǒng)

UV可反映分子的基本骨架和類型，如吡啶、喹啉、吲哚等。

2、生物堿母體的主體結(jié)構(gòu)部分為共軛系統(tǒng)如莨菪烷類、芐基異喹啉類、四氫原小檗堿類等。

UV譜相同或相似。第十頁，共六十頁，2022年，8月28日（二）、IR光譜反式喹諾里西啶

順式喹諾里西啶

2798cm-1萊曼堿

2735cm-1

反式稠合的喹諾里西啶類環(huán)N原子鄰近C上H，有兩個以上與N上孤電子對呈反式直立鍵者，在2800～2700cm-1區(qū)域有兩個以上明顯的吸收峰，此峰稱為Bohlmann峰，順式稠合者無此吸收峰。第十一頁，共六十頁，2022年，8月28日（三）1H-NMR譜1.不同類型N上質(zhì)子的δ值范圍：脂肪胺：0.3~2.2；芳香胺：2.6~5.0；酰胺：5.2~102.生物堿不同類型氮原子上甲基的δ值范圍（P320表10-1）

叔胺：1.97~2.56；仲胺：2.3~2.5

芳叔胺和芳仲胺：2.6~3.1；雜環(huán)胺：2.7~4.0；酰胺：2.6~3.1；季銨：2.7~3.5第十二頁，共六十頁，2022年，8月28日ab3.構(gòu)象和取代基的確定

第十三頁，共六十頁，2022年，8月28日（四）13C-NMR1、氮原子電負(fù)性對鄰近碳原子化學(xué)位移的影響

N原子的吸電誘導(dǎo)效應(yīng)使鄰近碳原子向低場位移,α碳的位移最大.

一般規(guī)律為：α-C>γ-C>β-C。第十四頁，共六十頁，2022年，8月28日

2、N原子對甲基碳化學(xué)位移的影響

N-CH3較普通-CH3向低場位移

δ30~47

3、生物堿結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的研究

4、超導(dǎo)核磁共振技術(shù)的應(yīng)用

DEPT譜、

2D13C-1HCOSY譜

HMBC譜等。第十五頁，共六十頁，2022年，8月28日

（五）MS

1.α-裂解

P341

裂解發(fā)生在和N相連的α–碳和β–碳之間的鍵

即α-鍵上。

特征：基峰或強(qiáng)峰是含N的基團(tuán)或部分

2.RDA裂解

雙鍵的β位鍵的裂解。當(dāng)生物堿存在相當(dāng)于環(huán)己烯部分時，常發(fā)生此種裂解。（四氫原小檗堿類）見P341

3.其他裂解第十六頁，共六十頁，2022年，8月28日第七節(jié)中藥實(shí)例一、麻黃

麻黃為麻黃科植物草麻黃、木賊麻黃和中麻黃的干燥莖與枝，是我國特產(chǎn)藥材，為常用重要中藥。該藥味辛苦，性溫，具發(fā)汗、平喘、利水等作用。現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證明，麻黃堿有收縮血管、興奮中樞作用，有類似腎上腺素樣作用；偽麻黃堿有升壓、利尿作用；去甲麻黃堿有舒張支氣管平滑肌作用。第十七頁，共六十頁，2022年，8月28日（一）化學(xué)成分l－麻黃堿（1R，2S）pka9.58d－偽麻黃堿（1S，2S）pka9.74R=H，Rˊ=CH3l－麻黃堿d－偽麻黃堿

R=Rˊ=CH3l－甲基麻黃堿d－甲基偽麻黃堿

R=Rˊ=Hl－去甲基麻黃堿d－去甲基偽麻黃堿第十八頁，共六十頁，2022年，8月28日（二）麻黃生物堿的理化性質(zhì)

1.性狀

麻黃堿和偽麻黃堿為無色結(jié)晶，具揮發(fā)性。

2.堿性

堿性較強(qiáng)，偽麻黃堿pKa9.74，麻黃堿pKa9.58。

3.溶解性

可溶于水（偽麻黃堿水溶性較麻黃堿?。?，也能溶解于氯仿、乙醚、苯及醇類溶劑中。草酸麻黃堿難溶于水，草酸偽麻黃堿則易溶于水。第十九頁，共六十頁，2022年，8月28日（三）麻黃生物堿的鑒別反應(yīng)

麻黃堿和偽麻黃堿不能與大多數(shù)生物堿沉淀試劑發(fā)生沉淀反應(yīng)，可通過以下反應(yīng)鑒別：1.CS2-CuSO4反應(yīng)

在麻黃堿或偽麻黃堿的醇液中加入CS2、CuSO4和NaOH各2滴，則產(chǎn)生棕色沉淀。2.銅絡(luò)鹽反應(yīng)

在麻黃堿或偽麻黃堿的醇液中+CuSO4+NaOH呈堿性,則產(chǎn)生藍(lán)紫色。第二十頁，共六十頁，2022年，8月28日二、黃連

黃連為毛茛科植物黃連的根莖，性寒味苦，具有清熱燥濕、清心除煩、瀉火解毒功效。藥理實(shí)驗(yàn)表明：其主要成分小檗堿有明顯的抗菌、抗病毒作用；小檗堿、黃連堿、巴馬丁、藥根堿還具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗?jié)儭⒚庖哒{(diào)節(jié)及抗癌作用。

第二十一頁，共六十頁，2022年，8月28日（一）化學(xué)成分

其有效成分主要是原小檗堿型生物堿，已經(jīng)分離出來的生物堿有小檗堿、巴馬丁、黃連堿等。其中以小檗堿含量最高（可達(dá)10%）。第二十二頁，共六十頁，2022年，8月28日（二）小檗堿的理化性質(zhì)

1.性狀

小檗堿為黃色針狀結(jié)晶，加熱至110℃變?yōu)辄S棕色，于160℃分解，鹽酸小檗堿為黃色小針狀結(jié)晶。

2.堿性

屬于季銨堿，呈強(qiáng)堿性，pKa為11.5。

3.溶解性

游離小檗堿易溶于熱水或熱乙醇，能緩緩溶于水中，在冷乙醇中溶解度不大，難溶于苯等親脂性溶劑。

第二十三頁，共六十頁，2022年，8月28日4.小檗堿的鑒別反應(yīng)

（1）小檗紅堿反應(yīng)

鹽酸小檗堿加熱至220℃左右分解，生成紅棕色小檗紅堿，加熱至285℃，完全熔融。

（2）丙酮加成反應(yīng)

鹽酸小檗堿水溶液，加NaOH使呈強(qiáng)堿性，滴加丙酮數(shù)滴，生成黃色結(jié)晶性丙酮加成物。

（3）漂白粉顯色反應(yīng)

小檗堿的酸性水液中加入適量的漂白粉（或通入氣）黃色櫻紅色。第二十四頁，共六十頁，2022年，8月28日三、洋金花

洋金花為茄科植物毛曼陀羅（Daturainnoxia）和白曼陀羅（D.metal）的花，為常用重要中藥。以洋金花為主藥的中藥麻醉劑自古以來就在中國應(yīng)用，如華佗的麻沸散中，洋金花即為其主要成分。洋金花味辛、性溫、有毒；具有解痙止痛、止咳平喘的功效。其所含莨菪堿及阿托品有解痙鎮(zhèn)痛、解有機(jī)磷中毒和散瞳作用；東莨菪堿還有鎮(zhèn)靜、麻醉的作用。第二十五頁，共六十頁，2022年，8月28日（一）化學(xué)成分R=H莨菪堿（阿托品atropine）

R=OH山莨菪堿

樟柳堿東莨菪堿

N-去甲莨菪堿

第二十六頁，共六十頁，2022年，8月28日2.旋光性（-）莨菪堿

烯醇式

（+）莨菪堿

第二十七頁，共六十頁，2022年，8月28日3.水解性

莨菪醇

莨菪酸第二十八頁，共六十頁，2022年，8月28日4.堿性由于氮原子周圍化學(xué)環(huán)境、立體效應(yīng)等因素，使得堿性差異較大：莨菪堿(pka9.65)>山莨菪堿>東莨菪堿、樟柳堿5.溶解性

莨菪堿親脂性強(qiáng)，可溶于四氯化碳，難溶于水；山莨菪堿親脂性較前者弱，能溶于水和乙醇；東莨菪堿有較強(qiáng)的親水性，可溶于水；樟柳堿親水性較前強(qiáng)，溶于水。

極性：樟柳堿、山莨菪堿>東莨菪堿>莨菪堿第二十九頁，共六十頁，2022年，8月28日（三）鑒別反應(yīng)

1.HgCl2

沉淀反應(yīng)

莨菪堿（阿托品）HgCL2

黃色Δ紅色東莨菪堿HgCL2

白色

2.Vitali反應(yīng)

莨菪酸部分用發(fā)煙硝酸處理時，可產(chǎn)生硝基化反應(yīng)，生成三硝基衍生物。此物可與苛性堿醇溶液反應(yīng)，分子內(nèi)氫重排，生成醌樣結(jié)構(gòu)的衍生物而呈深紫色，漸轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失。

反應(yīng)式見P353第三十頁，共六十頁，2022年，8月28日3.過碘酸氧化－乙酰丙酮縮合反應(yīng)

樟柳堿分子中的羥基莨菪酸部分具有鄰二羥基結(jié)構(gòu)，可被HIO4氧化成甲醛，甲醛與乙酰丙酮在乙酸銨溶液中加熱，縮合成二乙?；谆溥拎ぃ―DL）而顯黃色，故又稱DDL反應(yīng)。第三十一頁，共六十頁，2022年，8月28日四、苦參

苦參為豆科植物苦參（Sophoraflavescens）的干燥根，性寒、味苦；具有清熱燥濕、殺蟲、利水等功效。苦參總堿具有消腫利尿、抗腫瘤、抗病原體作用。同時具有抗心律失常、抗缺氧、擴(kuò)張血管、降血脂等作用及抗柯薩奇病毒、調(diào)節(jié)免疫作用。臨床用于心律失常、心力衰竭、病毒性心肌炎、冠心病等。第三十二頁，共六十頁，2022年，8月28日（一）化學(xué)成分苦參堿

氧化苦參堿

羥基苦參堿

去氫苦參堿

第三十三頁，共六十頁，2022年，8月28日（二）理化性質(zhì)1.性狀

苦參堿有α-、β-、δ-、γ-四種形態(tài)，α-、β-、δ-苦參堿為結(jié)晶體，常見的是α-型，為針狀或棱柱狀結(jié)晶，熔點(diǎn)76℃，γ-苦參堿為液狀。2.堿性苦參堿和氧化苦參堿的堿性較強(qiáng)（一元堿）3.溶解性極性大?。貉趸鄥A>羥基苦參堿>苦參堿第三十四頁，共六十頁，2022年，8月28日4.水解性及氧化還原反應(yīng)KI或SO2

H2O2

5%KOH/EtOH

HCL

第三十五頁，共六十頁，2022年，8月28日五、漢防己

亦稱粉防己，為防己科植物漢防己（stephaniatetrandra）的干燥根，為常用中藥。味苦、辛，性寒，具有祛風(fēng)濕、止痛、利水消腫、瀉下焦?jié)駸岬裙π?。防己總堿具有鎮(zhèn)痛、消炎、降壓、肌肉松弛以及抗菌、抗腫瘤作用，其中漢防己甲素作用最強(qiáng)，乙素鎮(zhèn)痛作用只有甲素的一半。近年來研究表明：漢防己甲素對肺纖維及高血壓、心絞痛等有良好療效。第三十六頁，共六十頁，2022年，8月28日（一）化學(xué)成分R=CH3漢防己甲素R=H漢防己乙素（隱性酚羥基）第三十七頁，共六十頁，2022年，8月28日(二）理化性質(zhì)

1.性狀漢防己甲素和漢防己乙素均為白色結(jié)晶。乙素在丙酮中結(jié)晶具有雙熔點(diǎn)，126~177℃熔融，200℃固化，273~238℃再熔融。

2.堿性甲素和乙素中均有兩個叔胺態(tài)N，堿性較強(qiáng)。

3.溶解性甲素和乙素親脂性均較強(qiáng)，但甲素的極性較小能溶于冷苯，而乙素極性較大，難溶于冷苯。

第三十八頁，共六十頁，2022年，8月28日隱性酚羥基：

由于空間位阻、氫鍵等原因而使得酚羥基失去了酚羥基的通性，難溶于NaOH溶液中，這樣的酚羥基常稱為隱性酚羥基。漢防己乙素結(jié)構(gòu)中所具有的酚羥基即為隱性酚羥基第三十九頁，共六十頁，2022年，8月28日六、烏頭（附子）

烏頭為毛茛科烏頭屬植物烏頭（AconitumCermichaeli）的干燥母根，其子根的加工品即為附子，同屬植物北（A.kusnezoffii）塊根為草烏，均為臨床常用中藥。烏頭味辛，性苦、熱，有大毒，具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛功效。現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，烏頭和附子的提取物具有鎮(zhèn)痛、消炎、麻醉、降壓及對心臟產(chǎn)生刺激作用，其有效成分為生物堿。該類生物堿毒性很強(qiáng)，人口服4mg可導(dǎo)致死亡。第四十頁，共六十頁，2022年，8月28日（一）化學(xué)成分第四十一頁，共六十頁，2022年，8月28日（二）理化性質(zhì)1.性狀多具完好晶型，烏頭堿為六方片狀結(jié)晶，次烏頭堿為白色柱狀結(jié)晶，美沙烏頭堿為白色結(jié)晶，2.堿性具一般叔胺堿的堿性，能與酸成鹽。3.水解性烏頭堿、次烏頭堿、美沙烏頭堿等為雙酯型生物堿，具有辛辣味，毒性極強(qiáng)，是烏頭的主要毒性成分。第四十二頁，共六十頁，2022年，8月28日

若將烏頭浸泡于水中加熱，或不加熱在水中長時間浸泡都可水解酯基，生成單酯型生物堿或無酯鍵的醇胺型生物堿，則無毒性。如烏頭堿水解生成烏頭次堿、烏頭原堿，降低毒性。但均不減低原雙酯型生物堿的療效，這就是烏頭及附子經(jīng)水浸、加熱等炮制后毒性變小的化學(xué)原理。第四十三頁，共六十頁，2022年，8月28日

思考題一、簡答題1.莨菪堿、山莨菪堿、東莨菪堿、樟柳堿均為莨菪烷類生物堿，請回答下列問題：比較四者的堿性大小，并說明為什么？（2）四者的溶解性是怎樣的？（3）莨菪堿和阿托品是何關(guān)系？2.從化學(xué)角度分析烏頭經(jīng)水浸、加熱等方法炮制后為何毒性大大減低？第四十四頁，共六十頁，2022年，8月28日二、單選題1.用pH梯度萃取法從氯仿中分離生物堿時，可順次用（）緩沖液萃取。

A.pH=8~3B.pH=6~8C.pH=8~14D.pH=3~82.生物堿的鹽若從酸水中游離出來，pH應(yīng)（）

A.pH<PkaB.pH>PkaC.pH=PKa3.某生物堿堿性很弱，幾乎呈中性，氮原子的存在狀態(tài)可能為()。

A.伯胺B.仲胺C.酰胺D.叔胺第四十五頁，共六十頁，2022年，8月28日4.季銨型生物堿分離常用()。

A.水蒸汽蒸餾法B.雷氏銨鹽法

C.升華法D.聚酰胺色譜法5.氧化苦參堿水溶性大的原因是（）

A有離子鍵B有N→O配位鍵

C屬于雙稠哌啶烷類D堿性強(qiáng)6.生物堿沉淀反應(yīng)大多數(shù)在()條件下進(jìn)行。

A.酸性水溶液B.堿性水溶液

C.中性水溶液D.親脂性有機(jī)溶劑第四十六頁，共六十頁，2022年，8月28日7.pH梯度萃取法分離生物堿時，生物堿在酸水層，應(yīng)順次調(diào)pH（）用氯仿萃取。

A.pH=3~8B.pH=8~13C.pH=1~7D.pH=7~18.不能與生物堿沉淀試劑產(chǎn)生沉淀的是（）

A.生物堿B.多糖

C.多肽D.蛋白質(zhì)

E.鞣質(zhì)9.生物堿堿性的表示方法多用（）

A.KbB．pKbC.KaD．pKaE.pH第四十七頁，共六十頁，2022年，8月28日10.分離堿性不同的混合生物堿可用（）

A．簡單萃取法B．酸提取堿沉淀法

C.pH梯度萃取法D．有機(jī)溶劑回流法

E．分餾法11.從苦參總堿中分離苦參堿和氧化苦參堿是利用二者（）

A．在水中溶解度不同B．在乙醇中溶解度不同

C．在氯仿中溶解度不同D．在苯中溶解度不同

E．在乙醚中溶解度不同

12.阿托品是（）

A左旋體B右旋體C內(nèi)消旋體

D外消旋體E都不是第四十八頁，共六十頁，2022年，8月28日13.某生物堿堿性強(qiáng)，則（）

A.PKa小