衰老細胞作為衰老相關(guān)疾病治療靶點的價值,SCI醫(yī)學(xué)論文

衰老細胞作為衰老相關(guān)疾病治療靶點的價值,SCI醫(yī)學(xué)論文摘要：衰老是一個新興的重要研究領(lǐng)域，隨著領(lǐng)域相關(guān)知識的積累和技術(shù)的進步，人們逐步意識到衰老本身能夠被針對性地干涉，實現(xiàn)延長壽命并且延緩衰老相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展，具有重要的科學(xué)和現(xiàn)實意義.在引起個體衰老的諸多因素中，衰老細胞的積累被以為是導(dǎo)致器官衰老發(fā)生退行性變，最終引起衰老相關(guān)疾病的重要原因.近年來，多項研究表示清楚去除體內(nèi)衰老細胞能夠延緩多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)生，直接證明了衰老細胞是導(dǎo)致衰老相關(guān)疾病的重要原因之一，為治療衰老相關(guān)疾病提供了新靶點.細胞衰老是由于損傷積累誘發(fā)了細胞周期抑制通路的激活，細胞永久地退出細胞增殖周期.衰老細胞會發(fā)生細胞形態(tài)、轉(zhuǎn)錄譜、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、表觀遺傳以及代謝等系列特征的改變，同時衰老細胞對凋亡發(fā)生抵抗進而在體內(nèi)多器官組織積累.衰老細胞會激活炎癥因子分泌通路，導(dǎo)致組織局部非感染性炎癥微環(huán)境，進而導(dǎo)致器官退行性變及多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展.因而針對衰老細胞對凋亡抵抗的特性，多個研究小組通過挑選小分子化合物庫，發(fā)現(xiàn)某些化合物能夠選擇性去除衰老細胞，這些小分子化合物被稱為senolytics，意為衰老細胞殺傷性化合物.衰老細胞殺傷性化合物在多種衰老相關(guān)疾病動物模型中能夠延緩疾病的發(fā)展并延長哺乳動物壽命.因而，靶向殺傷衰老細胞對多種衰老相關(guān)疾病的治療進而提高健康壽命具有重要的臨床應(yīng)用前景.除靶向殺傷衰老細胞策略以外，干細胞移植、基因編輯、異體共生等策略在抗衰老研究發(fā)展中也具有重要意義，具有啟發(fā)性.本文通過匯總最近衰老細胞去除領(lǐng)域的重要進展和多種抗衰老策略，將細胞衰老研究發(fā)展史做扼要梳理，就細胞衰老與衰老相關(guān)疾病的關(guān)系作一綜述，重點討論衰老細胞在多種衰老相關(guān)疾病中作為治療靶點的應(yīng)用潛力，并就其局限性和進一步的研究方向進行討論.本文關(guān)鍵詞語：細胞衰老;抗衰老;老齡化疾病;藥物靶點;Abstract：Agingisanemergingandimportantresearcharea.Withtheaccumulationofknowledgeinrelatedfieldsandtheadvancementoftechnology,peoplegraduallyrealizedthatagingitselfcanbeintervenedanditisofgreatscientificandpracticalsignificancetodelayaging,especiallydelayingtheoccurrenceanddevelopmentofage-relateddiseases.Amongthemanyfactorsthatcauseindividualaging,theaccumulationofsenescentcellsisconsideredtobeanimportantreasonthatleadstoorganaginganddegeneration,andfinallycausestheage-relateddiseases.Inrecentyears,anumberofstudieshaveshownthatremovingsenescentcellsinvivocandelaytheoccurrenceofmultipleage-relateddiseases,whichdirectlyprovesthatsenescentcellsareoneoftheimportantcausesofage-relateddiseases,providinganewtargetforthetreatmentofage-relateddiseases.Cellularsenescenceisgenerallyconsideredduetotheactivationofcellcycleinhibitionpathwayinducedbyaccumulationofdamages,andthecellspermanentlyexittheproliferationcycle.Senescentcellsundergochangesincellmorphology,transcriptionalprofiles,proteinhomeostasis,epigenomeandmetabolism.Moreover,senescentcellsresistapoptosisandthereforeaccumulateinmultipleorgansandtissuesinthebody.Senescentcellssecreteanumberofinflammatoryfactors,leadingtoalocalnon-infectiousinflammatorytissuemicroenvironment,whichwillcauseorganfunctiondeteriorationandavarietyofage-relateddiseases.Therefore,severalresearchgroupshavescreenedthelibraryofsmallmolecularcompoundsandfoundthatcertaincompoundscanselectivelyeliminatesenescentcellsbytargetingpathwaysunderpinningsenescentcellsresistancetoapoptosis.Thesesmallmolecularcompoundsarecalledsenolytics,denotingcompoundsforkillingsenescentcells.Senolyticshavebeenshowntoalleviatemultipleage-relateddiseasesandprolongthelifespaninanimalmodels.Therefore,targetedkillingofsenescentcellshasanimportantclinicalapplicationprospectforthetreatmentofavarietyofage-relateddiseasessoastoimprovethehealthylifespan.Inaddition,strategiessuchasstemcelltransplantation,geneeditingandheterochronicparabiosisarealsoofgreatsignificanceandinspirationinthedevelopmentofanti-agingresearch.Bysummarizingtherecentimportantprogressinthefieldofsenescentcellclearanceandavarietyofanti-agingstrategies,thispaperbrieflyreviewsthehistoryofcellularsenescenceresearch,discussestherelationshipbetweencellularsenescenceandage-relateddiseases,emphasizingonthepotentialtherapeuticapplicationsbytargetingsenescentcellsandthelimitations,aswellasthefurtherresearchdirectionsinthisfield.Keyword：cellularsenescence;anti-aging;age-relateddisease;drugtarget;在個體衰老經(jīng)過中，衰老細胞在組織中逐步積累，導(dǎo)致組織修復(fù)能力的喪失和功能障礙的發(fā)生.衰老細胞會激活多種炎性因子，這些炎性因子通過旁分泌導(dǎo)致組織微環(huán)境的惡化，進而導(dǎo)致各種老年性疾病的發(fā)展.細胞衰老在多種生物學(xué)經(jīng)過中發(fā)揮了重要的作用，是研究衰老的非常重要的切入點.近年來，衰老細胞去除領(lǐng)域不斷涌現(xiàn)出大量高質(zhì)量的研究，為理解細胞衰老在組織器官衰老中的作用提供了實驗證據(jù)，同時也為延緩衰老和衰老相關(guān)疾病提供了新的思路.最近的研究表示清楚，選擇性去除衰老細胞能夠減緩相關(guān)的組織功能障礙并延緩衰老相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展，是當前衰老領(lǐng)域最熱門的重要研究.本文從細胞衰老概念的提出、特性的描繪敘述、生物學(xué)意義的探究到近年來衰老細胞的多種去除方式及應(yīng)用進行了系統(tǒng)的梳理，重點討論了衰老細胞在多種衰老相關(guān)疾病中作為治療靶點的應(yīng)用潛力，并就其局限性和將來的發(fā)展方向進行了討論.1.衰老細胞去除的研究發(fā)展史1.1、細胞衰老的定義1881年著名的種質(zhì)論提出者德國動物學(xué)家Weismann提出，死亡的發(fā)生是由于受損組織不能永久地進行自我更新，有機體中細胞分裂的能力是有限的.1961年，LeonardHayflick和PaulMoorhead在人成纖維細胞的培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的細胞分裂次數(shù)是有限的[1]，這也被稱為Hayflicklimit，實驗證明了細胞衰老的概念.后來的研究發(fā)現(xiàn)，這種類型的細胞衰老是由于細胞在不斷分裂經(jīng)過中端?？s短所致[2]，也被稱為復(fù)制性細胞衰老(replicativesenescence).然而，有些損傷刺激如DNA損傷、致癌基因誘導(dǎo)、氧化應(yīng)激、化療、線粒體功能障礙和表觀遺傳改變等引起的細胞衰老不依靠于端粒的縮短[3]，這些急性損傷導(dǎo)致的細胞衰老也被稱為早發(fā)性細胞衰老(prematuresenescence).當前，細胞衰老被定義為有絲分裂期的細胞經(jīng)歷內(nèi)源或外源的壓力損傷后永久性地退出細胞增殖周期.而對于非增殖細胞的衰老，如靜息態(tài)細胞和有絲分裂后細胞，盡管非常重要，但還沒有普適的定義或特征描繪敘述.在細胞衰老現(xiàn)象被明確之后，大量的研究從不同角度描繪敘述了細胞衰老的特征，包括永久性細胞周期阻滯、DNA損傷積累、凋亡抵抗、衰老相關(guān)的炎癥因子分泌以及代謝和表觀遺傳特征改變等[4].因衰老具有異質(zhì)性，單一的特征很難精到準確表征細胞衰老的發(fā)生，因而當前通常使用這一系列特征來對衰老細胞進行鑒定.1.2、細胞衰老與個體衰老的關(guān)系1.2.1、衰老細胞的體內(nèi)堆積細胞衰老定義和特征被明確之后，大量研究針對衰老細胞的生物學(xué)功能展開.當前，細胞衰老被證明在多種生物學(xué)經(jīng)過中發(fā)揮著重要作用[5].細胞衰老對機體帶來的消極影響主要通過衰老細胞的積累和惡化組織微環(huán)境實現(xiàn).在個體衰老的經(jīng)過中，衰老細胞在多種組織中積累，積累的衰老細胞失去細胞原有生理功能，進而影響組織功能[6,7,8,9].衰老細胞也會分泌一系列炎性因子或趨化因子，稱為衰老相關(guān)的分泌表型(senescence-associatedsecretoryphenotype,SASP)，SASP的產(chǎn)生會惡化細胞微環(huán)境[10].衰老細胞還能夠通過自分泌或旁分泌穩(wěn)固衰老表型并促進鄰近細胞衰老、阻礙組織再生與重塑、促進腫瘤構(gòu)成，以及促進衰老相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展[11,12].衰老細胞的堆積與諸多年齡相關(guān)疾病的發(fā)生有關(guān)[13,14]，后文中會展開討論.而細胞衰老對機體的積極影響主要是對短期而言，細胞在經(jīng)歷損傷后退出細胞周期，將組織損傷限定在一定范圍內(nèi)，細胞通過退出細胞周期避免成瘤，也被以為是一種抑癌機制[15,16].在正常組織發(fā)育和再生經(jīng)過中，細胞衰老也會程序性發(fā)生.有研究報道在蠑螈斷肢再生經(jīng)過中會產(chǎn)生衰老細胞，其被免疫細胞有效去除是蠑螈實現(xiàn)再生的必要條件[17].程序性細胞衰老介入了雞和小鼠胚胎發(fā)育以及肢體重塑的經(jīng)過，在這里經(jīng)過中能夠檢測到衰老細胞的程序性出現(xiàn)和去除，發(fā)育經(jīng)過中細胞衰老的調(diào)控機制還有待研究[18,19,20].除此之外，在人的月經(jīng)周期經(jīng)過中，蛻膜化衰老細胞的產(chǎn)生和去除存在動態(tài)平衡，對于黃體期組織的穩(wěn)態(tài)維持可能發(fā)揮了重要的作用[21].因而可見，細胞衰老的發(fā)生在體內(nèi)是應(yīng)激性或程序性的，而避免細胞衰老堆積帶來的組織功能衰退和炎性微環(huán)境等負面影響是研究細胞衰老和疾病的重要切入點.1.2.2、衰老細胞的免疫監(jiān)視衰老細胞的生物學(xué)功能逐步清楚明晰的同時，研究者發(fā)現(xiàn)機體能夠通過招募免疫細胞去除衰老細胞，如前文提到的蠑螈斷肢再生、哺乳動物胚胎發(fā)育經(jīng)過中的組織重塑以及如肝癌[22]等一些病理條件下都檢測到了衰老細胞的免疫監(jiān)視和去除.當前以為介入此經(jīng)過的主要是NK細胞和巨噬細胞[23,24,25,26].這一經(jīng)過可能是由SASP因子介導(dǎo)的，這些因子能夠招募免疫細胞至衰老細胞并對其進行辨別、殺傷與去除[27].去除衰老和受損細胞會為組織再生提供有利的微環(huán)境，刺激包括組織干細胞在內(nèi)的鄰近細胞增殖分化，重新填充受損組織，進而幫助組織修復(fù)[15].盡管在肝癌等病理情況下已被證明存在衰老細胞的免疫監(jiān)視，但顯然免疫監(jiān)視在個體衰老和衰老相關(guān)疾病中效率有限，衰老細胞免疫監(jiān)視的發(fā)現(xiàn)使人們對衰老細胞體內(nèi)命運的理解愈加清楚明晰，也提供了一種通過去除衰老細胞延緩衰老和疾病的思路.人為開發(fā)衰老細胞的去除手段并驗證細胞衰老在體內(nèi)的生理病理功能成為了近期5-10年中研究的重中之重.1.2.3、去除衰老細胞有助于緩解衰老相關(guān)疾病，延長健康壽命在細胞衰老研究的近期20年中，衰老細胞的生理病理功能逐步被人們認識：急性的細胞衰老(acutesenescence)通常是生理狀態(tài)下細胞對不良刺激的抵抗，是應(yīng)激性或程序性的，是有益的，生理情況下衰老細胞可以以被辨別和去除.而慢性的細胞衰老(chronicsenescence)則是有害的，衰老細胞長期駐留在組織中無法得到及時去除，逐步堆積并毀壞組織微環(huán)境.這讓研究者相信去除衰老細胞可能為人們理解衰老相關(guān)疾病的防治提供一個嶄新的視角.Baker課題組在2018年初次報道了體內(nèi)去除衰老細胞能夠延長壽命以及延緩衰老相關(guān)疾病.他們利用衰老細胞高表示出p16Ink4a的特點建立了一種INK-ATTAC轉(zhuǎn)基因小鼠，該轉(zhuǎn)基因鼠在AP20217給藥后會啟動自殺基因?qū)е聀16Ink4a陽性的衰老細胞發(fā)生凋亡.實驗數(shù)據(jù)表示清楚，AP20217處理的衰老小鼠p16Ink4a陽性衰老細胞數(shù)量減少，同時衰老相關(guān)表型發(fā)生延遲[28].此后，他們在兩種遺傳背景(C57BL/6和C57BL/6-129Sv-FVB)的INK-ATTAC轉(zhuǎn)基因小鼠中證明了p16Ink4a陽性衰老細胞去除的效果.令人震驚的是，AP20217處理后，兩種遺傳背景小鼠的壽命中位數(shù)均提高了24%，健康壽命分別延長了18%和25%，且AP20217能夠減輕年齡相關(guān)的多種器官功能退化[29].利用該轉(zhuǎn)基因小鼠，多個研究小組也報道了去除p16Ink4a陽性衰老細胞能夠改善與年齡相關(guān)的脂肪營養(yǎng)不良[30]、肝臟脂肪變性[31]、心功能和骨質(zhì)流失[32]以及tau介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變[33].這些研究提供了衰老細胞和衰老相關(guān)疾病的直接因果證據(jù)，為靶向殺傷衰老細胞治療多種衰老相關(guān)疾病提供了理論根據(jù)，但其使用的轉(zhuǎn)基因模型和啟動藥物限制了生理條件下去除衰老細胞的應(yīng)用，研究者們后續(xù)聚焦在了體內(nèi)去除衰老細胞的更多靶點和藥物開發(fā)上.針對衰老細胞具有抵抗凋亡的特性，研究者們試圖將凋亡通路分子作為靶點，開發(fā)化合物以選擇性去除衰老細胞[34,35].這一類型的化合物被稱為senolytics，sen-是細胞衰老的詞根，-lytic意為裂解，意為衰老細胞殺傷的.美國明尼蘇達州的梅奧醫(yī)學(xué)中心(MayoClinic)的數(shù)個研究組在該方向做出了突出奉獻.Kirkland組通過分析衰老細胞和增殖細胞的轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)衰老細胞上調(diào)促進細胞存活通路的關(guān)鍵分子〔包括腫瘤中辨別的依靠受體/配體和代謝促生存轉(zhuǎn)錄相關(guān)元件〕，用siRNA沉默這些分子后能夠特異性殺死衰老細胞.該研究組利用這些分子為靶點進一步挑選了已有的化合物庫后發(fā)現(xiàn)達沙替尼(Dasatinib,D)和槲皮素(Quercetin,Q)兩種化合物，分別對衰老的脂肪前體細胞和內(nèi)皮細胞具有較好的殺傷效果，給衰老小鼠聯(lián)合使用D+Q可減輕多種年齡相關(guān)疾病[35].為了證明衰老細胞和疾病的關(guān)聯(lián)，研究者將衰老的小鼠耳成纖維細胞移植到膝關(guān)節(jié)，發(fā)現(xiàn)能夠誘發(fā)小鼠骨關(guān)節(jié)炎樣的器官改變[36].除此之外，將相對較少的衰老脂肪前體細胞或耳成纖維細胞移植到年輕的小鼠腹腔就足以引起持續(xù)性的生理功能障礙，而經(jīng)D+Q處理后減輕了這種衰老細胞移植誘導(dǎo)的生理功能障礙，提高了老年小鼠的存活率[37].另一類衰老細胞殺傷性化合物是基于在衰老細胞中高表示出的抗凋亡BCL-2家族蛋白BCL-2、BCL-XL和BCL-W設(shè)計的[38].研究者發(fā)現(xiàn)，靶向BCL-2蛋白家族的小分子抑制劑ABT-263和ABT-737能夠通過阻斷BCL-2、BCL-XL和BCL-W與含有BH3構(gòu)造域的促凋亡BCL-2家族蛋白的互相作用，進而選擇性地去除小鼠體內(nèi)的衰老細胞[39,40].對亞致死量輻照或正常衰老的小鼠口服給藥ABT263，能夠有效去除衰老的骨髓造血干細胞和衰老的肌肉干細胞，減輕全身輻照誘導(dǎo)的造血系統(tǒng)的早衰，使衰老的造血干細胞再生，并使正常衰老小鼠的衰老造血干細胞和骨髓間充質(zhì)干細胞恢復(fù)活力[40].在另一種以p16Ink4a為基礎(chǔ)的p16-3MR轉(zhuǎn)基因小鼠中，經(jīng)更昔洛韋(ganciclovir,GCV)給藥去除p16Ink4a陽性的衰老內(nèi)皮細胞，可減輕LDLR?/?背景小鼠動脈粥樣硬化斑塊的構(gòu)成.除此之外，對高脂飼喂的LDLR?/?小鼠給予ABT263治療，從藥理學(xué)方式方法上也證實了選擇性去除衰老細胞能夠降低動脈粥樣硬化的發(fā)生[41].同樣在該轉(zhuǎn)基因小鼠中,通過前穿插韌帶橫截術(shù)(ACLT)制造骨關(guān)節(jié)炎模型，經(jīng)GCV給藥后誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨和滑膜中的衰老細胞發(fā)生凋亡，減輕了小鼠的骨關(guān)節(jié)炎.通過senolytics藥物UBX0101去除關(guān)節(jié)軟骨中的衰老細胞，也減輕了關(guān)節(jié)炎帶來的疼痛，促進了軟骨生長[42].除此之外Baar等人發(fā)現(xiàn)，衰老細胞中FOXO4蛋白高表示出，且FOXO4和p53的復(fù)合物有助于維持細胞衰老的存活.研究者設(shè)計了一種干擾FOXO4與p53互相作用的藥理學(xué)肽FOXO4-DRI，能夠通過p53依靠途徑有效地選擇性靶向去除衰老細胞，改善老年小鼠的體能、毛發(fā)生長和腎功能[43].這些激活衰老細胞凋亡的靶點開發(fā)極大推動了此領(lǐng)域的發(fā)展，揭示了衰老細胞與衰老和衰老相關(guān)疾病之間的直接聯(lián)絡(luò)，提示除了較為傳統(tǒng)的抗炎類藥物能夠消除衰老細胞帶來的炎癥環(huán)境以外，去除衰老細胞可能是延長人類健康壽命和治療衰老相關(guān)疾病的一種新策略.除此之外，還有一些senolytics藥物正在被開發(fā)，如BCL-xL抑制劑A1331852和A1155463在人胚肺成纖維細胞(IMR90)和人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)中具有senolytics的作用[44].非瑟酮(fisetin)是一種天然的黃酮，能夠選擇性誘導(dǎo)衰老的HUVECs凋亡[44].蓽茇酰胺(Piperlongumine,PL)在體外被發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)衰老的人WI-38成纖維細胞凋亡[45].但當前為止，這類化合物的實驗結(jié)果多停留在體外或動物實驗，并且還沒有一種單獨的藥物選擇性地誘導(dǎo)所有衰老細胞類型的凋亡.表1匯總了當前主要的衰老細胞殺傷性化合物和其靶點.表1Senolytics藥物及其作用靶點1.2.4、去除衰老細胞的臨床試驗鑒于近期五年去除衰老細胞的動物實驗數(shù)據(jù)大量積累，在多種疾病模型中已經(jīng)證實衰老細胞堆積是導(dǎo)致年齡相關(guān)疾病的重要因素，很多衰老細胞殺傷性化合物被開發(fā)出來，相關(guān)藥物的臨床試驗也在被推進.通過D+Q選擇性去除衰老細胞治療特發(fā)性肺纖維化的臨床試驗已經(jīng)開展[46]，該試驗檢測了肺纖維化病人服用D+Q藥物后反響病人肺功能的步行能力.人體試驗數(shù)據(jù)表示清楚，該藥物在改善人體生理功能方面具有潛在的臨床應(yīng)用可能，但該臨床研究沒有對照組，其主要目的是評估研究的可行性而非藥物療效，因而試驗結(jié)果需要慎重看待.近期，一項senolytics治療糖尿病慢性腎病患者功能障礙的臨床試驗也正在進行中.這次試驗的中期報告結(jié)果顯示，D+Q在一定程度上降低了皮膚和脂肪組織的衰老細胞負擔，減少了由此產(chǎn)生的脂肪組織巨噬細胞的積累和循環(huán)系統(tǒng)中關(guān)鍵SASP因子的表示出[47].但該臨床試驗受試者仍然較少，并且senolytics作為治療藥物的安全性尚不清楚，senolytics的作用與副作用仍需進一步的評估.當前最有希望的senolytics似乎是BCL家族蛋白的抑制劑，這可能是由于衰老細胞需要BCL家族蛋白抵抗凋亡以獲得長期生存[39,40].這類藥物在其它類型的疾病中已經(jīng)得到了臨床應(yīng)用，如選擇性BCL-2抑制劑venetoclax(ABT-199)已用于治療慢性淋巴細胞白血病患者[48].其同源的ABT-263也已進入臨床試驗研究，遺憾的是，ABT-263在臨床試驗的應(yīng)用遭到血小板減少癥的副作用限制[49].近期有研究報道了一種姜黃素類似物EF24，能夠選擇性地促進衰老細胞中BCL-2家族蛋白降解，且與ABT263有協(xié)同作用，但EF24的作用機制尚未明確[50].假如其聯(lián)合用藥比單獨用藥更有效，則可能降低ABT263的用藥劑量，進而降低其帶來的血小板減少，提高ABT263治療衰老相關(guān)疾病的可行性.UBX1967是另一種在臨床試驗中的衰老細胞殺傷性化合物，也是一種BCL-2家族抑制劑.UBX1967針對老年眼部疾病的臨床試驗已在美國C網(wǎng)站備案，其類似物UBX0101治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床試驗也在被推進中[51].值得注意的是，鑒于這些化合物的副作用和潛在風(fēng)險，當前的臨床試驗主要集中在較為封閉或獨立的器官中，且在人體試驗中能否能夠與小鼠實驗結(jié)果一致抵抗衰老、延長壽命尚無結(jié)論.開發(fā)有效的方式方法來去除累積的衰老細胞或抑制SASP仍然是將來細胞衰老研究的重要目的之一.2.細胞衰老與老齡化疾病在前面的章節(jié)中，我們扼要回首了細胞衰老領(lǐng)域研究發(fā)展的歷程，從概念的提出、特征的描繪敘述、生物學(xué)意義探究到近來最重要的衰老細胞去除手段的開發(fā)等.隨著年齡的增長，衰老細胞在組織中積累，并可通過分泌SASP因子引起與年齡相關(guān)的病理改變.在這里章節(jié)，我們將從明確去除衰老細胞有積極作用的疾病模型著手，討論去除衰老細胞的手段和在多種疾病中的意義.代謝相關(guān)疾病是當代社會中發(fā)病率非常高的一類疾病.脂肪組織的炎癥與功能障礙和肥胖相關(guān)的胰島素抵抗以及糖尿病密切相關(guān).近來研究者發(fā)現(xiàn)，衰老細胞在肥胖的人和嚙齒類動物的脂肪組織中積累，而通過藥物激活轉(zhuǎn)基因鼠p16Ink4a啟動子驅(qū)動的自殺基因或使用senolytics藥物處理后，能夠去除肥胖小鼠的衰老細胞，改善肥胖小鼠的葡萄糖耐受和炎癥，進而減輕脂肪組織功能障礙[52].另一項研究發(fā)現(xiàn)ABT-199可選擇性消除衰老的細胞，而細胞衰老是人類I型糖尿病的一個重要原因，因此在非肥胖糖尿病模型小鼠中緩解I型糖尿病的異常感覺和狀態(tài)[53].這些研究表示清楚，細胞衰老是肥胖相關(guān)的炎癥和代謝紊亂以及I型糖尿病的重要原因，senolytics有望為其預(yù)防和非免疫治療提供新的思路.衰老細胞積累也搭建了肥胖與神經(jīng)精神疾病〔包括焦慮和抑郁〕之間的聯(lián)絡(luò).Ogrodnik等發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠腦內(nèi)衰老的膠質(zhì)細胞在側(cè)腦室附近聚集，而側(cè)腦室是成人神經(jīng)發(fā)生的區(qū)域.研究發(fā)現(xiàn)，通過在轉(zhuǎn)基因小鼠中使用AP20217去除p16Ink4a陽性的衰老細胞，能夠恢復(fù)其腦室下區(qū)神經(jīng)新生，并減輕焦慮樣行為.此結(jié)果在D+Q藥物處理的瘦素受體缺陷導(dǎo)致的肥胖小鼠模型中得以驗證[54]，研究者以為選擇性殺傷衰老細胞也是治療神經(jīng)精神疾病的一個潛在途徑.非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)與肥胖和胰島素抵抗密切相關(guān)，發(fā)病率隨年齡的增長而增加，在少數(shù)患者中可導(dǎo)致進行性非酒精性脂肪性肝炎、纖維化，最終導(dǎo)致肝癌和肝功能衰竭[55].研究發(fā)現(xiàn)衰老細胞的累積促進了肝脂肪累積和脂肪變性，人為誘導(dǎo)肝細胞衰老能夠促進脂肪在體內(nèi)的積累.在INK-ATTAC小鼠中去除p16Ink4a陽性的衰老細胞或給予D+Q處理，能夠降低整體肝脂肪變性[31].從機理上講，衰老細胞中的線粒體喪失了有效代謝脂肪酸的能力，因此能夠?qū)е赂沃咀冃?，去除衰老細胞可能是一種減少脂肪變性的新的治療策略.異常tau蛋白的積累是神經(jīng)退行性疾病中常見的病理原因，包括阿爾茨海默癥(AD)、進行性核上性麻木(PSP)、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)等20多種疾病[56].近來有研究發(fā)現(xiàn)，在tau介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病的小鼠模型中積累了衰老的星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞.在INK-ATTAC轉(zhuǎn)基因小鼠中，通過給藥AP20217去除這些衰老細胞能夠防止膠質(zhì)增生、可溶性和不溶性tau蛋白的過磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)沉積以及皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元的退化，以維持認知功能[33].隨后有研究者發(fā)現(xiàn)，利用D+Q可以以減少tau介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病中NFT沉積和神經(jīng)退行性變[56].這表示清楚衰老細胞在tau介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，提示阿爾茲海默癥的預(yù)防和治療需要在細胞衰老的大背景下重新考慮.個體衰老的一個重要表現(xiàn)是干細胞庫的耗竭，這也是個體衰老無法避免的重要因素[57].衰老細胞的累積與組織特異性干細胞/祖細胞的能力下降有關(guān).在一項對32～86歲心血管病患者的心臟前體細胞(cardiacprogenitorcells,CPCs)的分析中發(fā)現(xiàn)，老年受試者〔70歲〕超過一半的CPCs是衰老的，衰老的CPCs分泌的SASP因子使本來健康的CPCs衰老.研究者通過在年老野生型小鼠中使用D+Q或在INK-ATTAC小鼠模型中去除衰老細胞，激活了駐留的CPCs，增加了Ki67、EdU陽性的心肌細胞的數(shù)量[58].該研究表示清楚，去除衰老細胞能夠減輕衰老帶來的心臟功能惡化，恢復(fù)心肌的再生能力.特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一種以肺間質(zhì)重塑為特征的致命性疾病，可導(dǎo)致肺功能受損.IPF肺中有大量的衰老生物標志物，p16的表示出隨著疾病的嚴重程度而增加.有研究證明，衰老的成纖維細胞能夠被D+Q選擇性殺死，在INK-ATTAC轉(zhuǎn)基因小鼠中去除衰老細胞，能夠改善肺部功能和身體健康[59].該研究表示清楚，肺纖維化疾病在一定程度上是由衰老細胞介導(dǎo)的，靶向去除衰老細胞可能是治療人類IPF的一種新的藥理學(xué)方式方法.運動系統(tǒng)疾病也是一類高發(fā)的衰老相關(guān)疾病.骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種慢性疾病，其特征是關(guān)節(jié)軟骨退化，導(dǎo)致疼痛和身體殘疾.研究者發(fā)現(xiàn)OA患者的軟骨細胞中存在衰老的軟骨細胞，具有衰老相關(guān)的-半乳糖苷酶(SA--gal)陽性染色、端粒長度縮短和線粒體變性等特征[60].研究者通過ACLT對小鼠制造OA模型，發(fā)現(xiàn)ACLT后關(guān)節(jié)軟骨和滑膜中積累了衰老細胞，選擇性去除這些細胞能夠減輕OA的發(fā)展，減輕疼痛，提供軟骨恢復(fù)的早期環(huán)境.關(guān)節(jié)內(nèi)注射senolytics分子UBX0101，在轉(zhuǎn)基因、非轉(zhuǎn)基因和衰老小鼠中都得到了同樣的結(jié)論[42].除此之外，在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者軟骨細胞的體外培養(yǎng)中選擇性去除衰老細胞，能夠降低衰老和炎癥標志物的表示出，同時增加軟骨組織細胞外基質(zhì)蛋白的表示出[42,61,62,63].這些發(fā)現(xiàn)支持了衰老細胞能夠作為退行性關(guān)節(jié)疾病的治療靶點.除此之外還有研究發(fā)現(xiàn)，退行性椎間盤細胞衰老程度以及椎間盤細胞衰老水平與人的實際年齡呈正相關(guān)[64,65]，去除衰老細胞能夠改善椎間盤組織內(nèi)與年齡相關(guān)的多種變化[66].衰老細胞有望成為恢復(fù)隨年齡而惡化的椎間盤組織健康的治療靶點.圖1去除衰老細胞在多種衰老相關(guān)疾病中被證實具有積極作用.靶向衰老細胞能夠緩解一系列衰老相關(guān)疾病，研究細胞衰老本身成為了理解衰老相關(guān)疾病發(fā)病機制的線索.Fig.1Clearanceofsenescentcellsplaysanactiveroleinavarietyofage-relateddiseases3.Senolytics以外的抗衰老策略Senolytics策略在近期5～10年的研究中大放異彩，研究者通過在典型的衰老相關(guān)疾病中去除衰老細胞明確了衰老細胞積累的病理意義，極大地推動了抗衰老領(lǐng)域的發(fā)展和社會曝光度，因該策略易于進入臨床應(yīng)用，研究者也對其寄予厚望.除此以外，干細胞移植、基因編輯、異體共生等策略在抗衰老領(lǐng)域也具有重要的意義.成體干細胞具有增殖分化的潛能，組織不斷更新再生是一種理想的損傷修復(fù)和抵抗衰老與衰老相關(guān)疾病的思路，然而干細胞的發(fā)動和激活遭到嚴格的調(diào)控，并且衰老的組織環(huán)境抑制干細胞的再生能力[67]，除此以外，成體干細胞本身衰老也限制了組織的更新再生[68].在衰老經(jīng)過中衰老細胞堆積和干細胞補充的平衡不斷惡化，最終衰老無法挽回，因而年輕、健康、有功能的成體干細胞移植也被以為具有臨床意義.已有研究報道，干細胞移植在帕金森[69]、阿爾茲海默病[70]、骨髓瘤[71]等多種疾病中都發(fā)揮了積極作用，尤其是間充質(zhì)干細胞移植已在多種疾病中進行了臨床試驗，包括移植物抗宿主病、本身免疫性疾病和心臟病等[72].近來，在通過人胚胎干細胞移植治療老年性黃斑變性的研究中，有兩例患者接受了Ⅰ期臨床試驗治療[73].需要指出的是，細胞移植的抗衰老效用仍缺乏嚴謹?shù)目茖W(xué)證據(jù)支持，且此類研究當前離臨床應(yīng)用相去甚遠，要警覺社會上安全性、有效性、科學(xué)性全無的干細胞移植療法亂象，不但介入者存在成瘤、排異、感染的可能性，也使公眾對干細胞和抗衰老領(lǐng)域的科學(xué)工作產(chǎn)生誤解.干細胞移植策略目的集中在補充衰老個體的干細胞儲備以加強再生和器官功能，一般以為無法介入去除衰老細胞和改善衰老細胞堆積造成的炎性環(huán)境等經(jīng)過.異體共生實驗也是抗衰老研究中的一個重要模型，但仍存在爭議.異體共生的初次提出是在1864年，PaulBert將兩只白化病大鼠的腹部皮膚縫合在一起，發(fā)現(xiàn)通過吻合術(shù)連接的動物能夠構(gòu)成一個分享的循環(huán)系統(tǒng)[74].之后在這里模型中Coleman和Friedman等研究者發(fā)現(xiàn)了瘦素的存在[75,76].2005年，ThomasRando將毀壞了肌肉和肝臟的老年小鼠分別與年輕小鼠和老年小鼠連接，發(fā)現(xiàn)與年輕小鼠相連的老年小鼠肌肉和肝臟的干細胞活性得到一定程度的恢復(fù)[67].此后一系列研究發(fā)現(xiàn)，異體共生對緩解老年老鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[77,78]、心肌肥厚[79]、胰腺細胞增殖能力衰退[80]等都有積極影響.但在2021年，IrinaConboy等研究表示清楚，假如年輕和老年小鼠只交換血液而不分享器官，得到的結(jié)果與異體共生不同[81].異體共生系統(tǒng)中是血液中的細胞還是細胞因子發(fā)揮作用一直存在爭議，也尚未明確哪種細胞或因子發(fā)揮了作用.然而在這種背景下，美國一些公司已將輸送年輕人血液抗衰老轉(zhuǎn)變?yōu)樯虡I(yè)項目，因而2022年美國FDA也在線發(fā)布警告聲明，稱此類項目未經(jīng)過測試，沒有臨床證實，存在使用血漿產(chǎn)品相關(guān)的安全風(fēng)險.其安全性和有效性令人擔憂.除此之外，成體的基因編輯技術(shù)為致病基因的修正提供了可能，它與干細胞技術(shù)的結(jié)合在帕金森氏癥[82]、阿爾茨海默氏癥[83,84]、肌萎縮側(cè)索硬化癥[85]、亨廷頓氏癥[86]等多種神經(jīng)退行性疾病中都獲得了進展.兒童早衰癥(HutchinsonGilfordprogeriasyndrome,HGPS)是一種致命性遺傳病，主要的潛在遺傳原因是laminA的編碼基因LMNA發(fā)生突變導(dǎo)致一種稱為progerin的有毒亞型的產(chǎn)生，通過CRISPR-Cas9基因編輯抑制progerin產(chǎn)生能夠延長HGPS模型小鼠的健康壽命[87].4.瞻望與討論衰老是人類老年疾病的最大風(fēng)險因素之一.癌癥作為一種衰老相關(guān)疾病，靶向SASP和去除衰老細胞也成為了癌癥治療的一個新的研究方向.考慮到衰老細胞出如今癌前組織中，并通過SASP促進癌細胞發(fā)展[88]，使用senolytics或SASP中和性抑制劑及時去除癌前病變中的衰老細胞可能是一種將來的化療策略.細胞衰老領(lǐng)域的研究經(jīng)歷了近10年的大爆炸后，眾多基礎(chǔ)科學(xué)問題已經(jīng)積累了相當?shù)闹R量，將來安全特異的衰老細胞去除手段的開發(fā)將還是非常重要的研究方向.特異的去除衰老細胞的方式方法學(xué)開發(fā)需要從衰老細胞特征著手，而當前離體衰老細胞鑒定的金標準還是依靠衰老細胞中-半乳糖苷酶數(shù)量和活性升高建立的化學(xué)染色，但SA--gal染色存在假陽性且無法針對活細胞[7,89].隨著衰老細胞生長的停滯，細胞周期調(diào)節(jié)因子如p21和p53也通常被用于衰老細胞的檢測[90]，但其牽涉的相關(guān)信號通路太過廣譜，缺乏特異性.相比p21和p53等細胞周期抑制因子，p16指示細胞衰老的特異性相對較好，但仍然具有局限性，并且當前尚無法實現(xiàn)體內(nèi)原代活的衰老細胞的示蹤.盡管衰老細胞分泌的SASP是其重要的特征，但并未發(fā)現(xiàn)特異的炎癥因子能夠精到準確反響細胞衰老，因而難以定量或與其他炎性區(qū)分.除已經(jīng)知道的衰老細胞抵抗凋亡的靶點外，其他衰老細胞去除手段的開發(fā)在將來一段時間值得關(guān)注，如Gorospe研究小組發(fā)現(xiàn)DPP4〔也被稱為CD26〕在衰老的人成纖維細胞中高表示出，并且衰老細胞被能辨別抗DPP4抗體的NK細胞優(yōu)先去除[91]，這對衰老細胞去除手段的開發(fā)具有啟發(fā)性.除此之外，納米藥物系統(tǒng)也已被用于靶向特發(fā)性肺纖維化的衰老細胞[92].一些新的靶向衰老細胞的藥物靶點正在被開發(fā)，但由于細胞衰老的進行性和組織器官的異質(zhì)性，當前仍然沒有非常特異和普適性的衰老細胞標志物和藥物靶點.除了去除衰老細胞的手段非常值得被開發(fā)以外，當前細胞衰老的研究主要集中在有絲分裂細胞，對于有絲分裂后細胞和靜息態(tài)細胞而言，細胞衰老的生物學(xué)功能也亟待被討論.自20世紀50年代末以來，一些研究小組報道了脂褐素在有絲分裂后或終末分化細胞類型〔如神經(jīng)元和心肌細胞〕中的年齡依靠性積累[93,94,95]，但其應(yīng)用一直沒有得到推進.當前學(xué)界以為有絲分裂后細胞也存在細胞衰老，但有絲分裂后細胞衰老(postmitoticcellsenescence,PoMiCS)對組織構(gòu)造和功能的影響尚不明確.有研究表示清楚，在正常衰老經(jīng)過中，小鼠皮層、海馬、浦肯野等有絲分裂后的中樞神經(jīng)細胞以及周圍神經(jīng)元均表現(xiàn)出細胞衰老的特征，如類似的衰老相關(guān)分泌表型和周期阻滯因子表示出[96].視網(wǎng)膜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中存在大量PoMiCS，并且衰老的視網(wǎng)膜神經(jīng)元能夠通過旁分泌神經(jīng)血管導(dǎo)向因子SEMA3A，在體外誘導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)元、巨噬細胞樣基質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞的衰老[97].骨細胞是另一類有絲分裂后細胞，在正常衰老的小鼠中，有絲分裂后的骨細胞和成骨細胞中p16Ink4a表示出升高，且p16Ink4a和SASP因子在老年人骨活檢中均升高[98]，提示骨組織中同樣存在PoMiCS并可能通過分泌SASP導(dǎo)致疾病的進展.但在以有絲分裂后細胞為主的組織中，PoMiCS也被證實能夠抵抗應(yīng)激引起的組織變性，促進組織修復(fù)[99]，因此此領(lǐng)域還存在較大的知識空白.綜上所述，去除衰老細胞在衰老和衰老相關(guān)疾病中的研究有令人興奮的本質(zhì)性進展，當前衰老研究的形式動物也已經(jīng)從上世紀的線蟲、果蠅逐步集中在了以小鼠或大鼠為主的哺乳動物模型.值得一提的是，在嚙齒類動物中被證實與壽命延長相關(guān)的基因與果蠅、線蟲甚至人類中并非總是一致[100,101,102]，嚙齒類哺乳動物中的研究結(jié)果能否適用于人類仍然未知.針對物種間保守的信號通路和分子細胞機制，華而不實一部分可能能夠應(yīng)用于人[103]，但要嚴格考量其分子細胞機制、劑量、有效性以及安全性.關(guān)于實驗動物和人類的壽命差異與抗衰老研究，下面幾點也要慎重考慮：一是在氧化自由基學(xué)講背景下嚙齒類動物與人類代謝、體重的差異可能是二者壽命差異的原因之一；二是同種實驗動物之間的遺傳背景相近，而人類群體基因庫存在如單核苷酸多態(tài)性等遺傳異質(zhì)性，導(dǎo)致個體的壽命以及對不同衰老相關(guān)疾病的易感性差異，因而針對不同遺傳背景的抗衰老策略可能不同，應(yīng)在精準醫(yī)學(xué)的背景下考慮這一問題.以下為參考文獻[1]HayflickL,MoorheadPS.Serialcultivationofhumandiploidcellstrains.ExpCellRes,1961,25(3):585-621.[2]SharplessNE,SherrCJ.Forgingasignatureofinvivosenescence.NatureReviewsCancer,2021,15(7):397.[3]Hernandez-SeguraA,NehmeJ,DemariaM.Hallmarksofcellularsenescence.TrendsinCellBiology,2021,28(6):436-453.[4]KirklandJL,TchkoniaT.Cellularsenescence:Atranslationalperspective.EBioMedicine,2021,21(21-28.[5]HeS,SharplessNE.Senescenceinhealthanddisease.Cell,2021,169(6):1000-1011.[6]FaragherRGA,KiplingD.Howmightreplicativesenescencecontributetohumanageing?BioEssays,1998,20(12):985-991.[7]DimriGP,LeeX,BasileG,etal.Abiomarkerthatidentifiessenescenthumancellsincultureandinagingskininvivo.ProcNatlAcadSciUSA,1995,9363-9367.[8]KrishnamurthyJ,TorriceC,RamseyMR,etal.Ink4a/arfexpressionisabiomarkerofaging.TheJournalofclinicalinvestigation,2004,114(9):1299-1307.[9]GruberHE,IngramJA,HJamesN,etal.Senescenceincellsoftheaginganddegeneratingintervertebraldisc:Immunolocalizationofsenescence-associatedbeta-galactosidaseinhumanandsandratdiscs.Spine,2007,32(3):321-327.[10]AcostaJC,BanitoA,WuestefeldT,etal.Acomplexsecretoryprogramorchestratedbytheinflammasomecontrolsparacrinesenescence.Naturecellbiology,2020,15(8):978-990.[11]BorodkinaAV,DeryabinPI,GiukovaAA,etal.Sociallifeofsenescentcells:Whatissaspandwhystudyit?ActaNaturae,2021,10(1):4-14.[12]ChildsBG,DurikM,BakerDJ,etal.Cellularsenescenceinagingandage-relateddisease:Frommechanismstotherapy.Naturemedicine,2021,21(1424.[13]BurtonDGA.Cellularsenescence,ageinganddisease.AGE,2018,31(1):1-9.[14]Mu?oz-EspnD,SerranoM.Cellularsenescence:Fromphysiologytopathology.NatureReviewsMolecularCellBiology,2020,15(482.[15]MarcoD,NaokoO,YoussefSA,etal.Anessentialroleforsenescentcellsinoptimalwoundhealingthroughsecretionofpdgf-aa.DevelopmentalCell,2020,31(6):722-733.[16]AravinthanA,ChallisB,ShannonN,etal.Selectiveinsulinresistanceinhepatocytesenescence.ExpCellRes,2021,331(1):38-45.[17]YunMH,DavaapilH,BrockesJP.Recurrentturnoverofsenescentcellsduringregenerationofacomplexstructure.eLife,2021,4(e05505.[18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