2010系統(tǒng)性血管炎學習班

血管炎診斷和治療方法的新進展北京大學人民醫(yī)院風濕科葉華腎肺五官血管皮膚血管炎神經(jīng)疑難雜癥癥狀復雜多樣缺乏特異性檢查病例介紹患者，沈XX，女56歲，主因“反復咳嗽、憋氣20個月余，雙足疼痛2個月，雙足變黑10天”入院。現(xiàn)病史

患者20個月前出現(xiàn)咳嗽，喘息，診斷為“支氣管哮喘”，18個月出現(xiàn)“兩肺彌漫性病變”，予呼吸機輔助通氣。好轉(zhuǎn)后口服強的松45mg，不規(guī)律減量。癥狀仍反復發(fā)作。6個月前，出現(xiàn)胸部及雙足部紅色皮疹，伴有疼痛，數(shù)天后可自行消退，留有色素沉著。上述癥狀反復出現(xiàn)3-4次。2個月前，出現(xiàn)雙足麻木，疼痛，肢端發(fā)黑，并逐漸發(fā)展至雙足背及足掌6cm左右，近日出現(xiàn)左手小指及無名指麻木感覺。定義和分類系統(tǒng)性血管炎是一組以血管壞死和炎癥為病理特征的疾病，可累及全身各種血管，臨床表現(xiàn)多樣分類按受累血管大小分為大、中、小血管炎按血管受損范圍分為局限性和系統(tǒng)性。按有否繼發(fā)因素分為原發(fā)性和繼發(fā)性原發(fā)性血管炎分類（1994，ChapelHill）

大血管血管炎大動脈炎巨細胞（顳）動脈炎

中等血管血管炎結(jié)節(jié)性多動脈炎

川崎病

小血管血管炎韋格納肉芽腫變應性肉芽腫性血管炎顯微鏡下多血管炎

過敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細胞破碎性血管炎白塞?。看髜中動脈小動脈微動脈毛細血管小靜脈靜脈皮膚白細胞破碎性血管炎過敏性紫癜和原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎主動脈顯微鏡下多血管炎大動脈炎和巨細胞性血管炎結(jié)節(jié)性多動脈炎和川崎病韋格納氏肉芽腫和變應性肉芽腫性血管炎繼發(fā)性血管炎

感染相關(guān)性血管炎

繼發(fā)于結(jié)締組織病血管炎

藥物性血管炎

惡性腫瘤相關(guān)性血管炎繼發(fā)于混合性原發(fā)性冷球蛋白血癥低補體蕁麻疹性血管炎器官移植后血管炎假性血管炎綜合征概述EULAR關(guān)于兒童血管炎的分類標準(2006)大動脈炎（Takayasu

Arteritis)概述大動脈炎是指主動脈及其主要分支的慢性進行性非特異炎性疾病。多發(fā)于年輕女性<30歲占90%發(fā)病率1.2/10萬（日本）病因不清：感染后免疫損傷？臨床分型

根據(jù)病變部位分為四種類型：

頭臂動脈型（主動脈弓綜合征）

胸腹主動脈型

廣泛型

肺動脈型

全身癥狀：發(fā)熱、惡心、出汗、肌痛、關(guān)節(jié)炎、易疲勞、全身不適、食欲不振、體重下降、結(jié)節(jié)紅斑等局部癥狀和體征：臨床表現(xiàn)癥狀：頭臂動脈型——頭痛、頭暈、暈厥、卒中、視力減退、上肢無力、疲勞胸腹主動脈型——下肢間歇跛行、高血壓廣泛型——具有上述兩型特征肺動脈型——心悸、氣短、心衰體征：無脈征，高血壓，頸部、鎖骨上下區(qū)、上腹部、腎區(qū)出現(xiàn)血管雜音實驗室檢查：ESR、CRP

抗主動脈內(nèi)皮抗體（AAECA)

影像學檢查：血管超聲、CT、動脈造影等

延遲的釓增強MRI

18F-FDGPET輔助檢查提示病情是否活動1990年美國風濕病學會分類標準發(fā)病年齡≤40肢體間歇性運動障礙一側(cè)或雙側(cè)肱動脈搏動減弱雙上肢收縮壓差>10mmHg一側(cè)或雙側(cè)鎖骨下動脈或腹主動脈區(qū)聞及血管雜音動脈造影異常：大動脈狹窄或閉塞，除外動脈硬化、纖維肌性發(fā)育不良等原因符合3條可以診斷診斷治療----ArthritisRheum,2007----AnnRheumDis,2008

藥物：

激素：0.5-1mg/kg/d

免疫抑制劑：CTX、AZA、MTX，新型：MMF、LEF

Infliximab：難治性病例，22/25有效拮抗雌激素？抗血小板降壓血管介入治療：血管狹窄炎癥控制并穩(wěn)定6個月遠期再狹窄率高----藥物支架？外科手術(shù)：嚴重狹窄、血管瘤、心腦血管缺血血管旁路手術(shù)預后相關(guān)因素視網(wǎng)膜動脈受累、高血壓程度、主動脈瘤病情進展快年齡大病程長15年生存率66.3%vs96.4%

----Circulation:1994結(jié)節(jié)性多動脈炎(Polyarteritis

Nodosa，PAN)概述本病以中等大小肌性動脈呈節(jié)段性炎癥和壞死為特征的非肉芽腫性血管炎以40~50歲者居多,男女之比為3:1

病因不明，可能與病毒感染（HBV）、藥物等有關(guān)臨床表現(xiàn)全身癥狀：發(fā)熱乏力體重下降腎臟：高血壓、腎功能異常（腎小動脈瘤及梗塞）骨骼肌肉：關(guān)節(jié)痛、肌肉痛（腓腸肌痛）神經(jīng)：周圍神經(jīng)炎、中樞神經(jīng)受累消化道：腸梗阻、出血、穿孔皮膚：痛性紅斑結(jié)節(jié)、網(wǎng)狀青斑、潰瘍心臟：心絞痛、心衰生殖系統(tǒng)：睪丸/附睪疼痛

實驗室檢查白細胞升高、血小板增多、貧血

蛋白尿、鏡下血尿

血沉、CRP升高

低蛋白血癥與血清免疫球蛋白升高

ANCA20%陽性

HBsAg30%陽性影像學檢查

B超、CT、MRI

動脈造影：中小動脈微小動脈瘤和/節(jié)段性狹窄病理檢查輔助檢查病理PAN內(nèi)膜增生，血管壁纖維素樣壞死，血管中層大量淋巴、單核細胞浸潤，管腔內(nèi)血栓形成1990年ACR的診斷標準：

⑴體重下降≥4kg；

⑵網(wǎng)狀青斑（四肢和驅(qū)干）；

⑶睪丸痛和/或壓痛；

⑷肌痛、乏力或下肢壓痛；

⑸多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎；

⑹舒張壓≥90mmHg；

⑺血尿素氮>40mg/dl或肌酐>1.5mg/dl；

⑻血清HBV標記陽性；

⑼動脈造影見動脈瘤或血管閉塞

⑽中小動脈壁活檢見有包括中性粒細胞的炎性細胞浸潤。(皮膚、腓腸肌腎臟）

上述10條中至少有3條陽性者可考慮為PAN

治療一般患者：激素+免疫抑制劑（CTX)

重癥患者：免疫球蛋白、血漿置換生物制劑

HBV感染者：加用抗病毒藥物概述為一組自身免疫性疾病，主要累及小血管，病理以血管壁壞死性炎癥為特征，少免疫復合物沉積與ANCA相關(guān)，機制不清主要包括

韋格納肉芽腫

(Wegener’sgranulomatosis,WG)

顯微鏡下型多血管炎

(Microscopicpolyangiitis,MPA)

變應性肉芽腫性血管炎

(Churg-strausssyndrome,CSS)ANCA相關(guān)性小血管炎（AASV)ANCA:抗中性粒細胞胞漿抗體抗中性粒細胞漿成份的抗體

診斷AASV的重要工具，監(jiān)測病情活動，預測復發(fā)

靶抗原共十余種，主要為髓過氧化物酶(MPO)

和蛋白酶（PR3）。

ANCA間接免疫熒光pANCA-MPOcANCA—PR3WGMPACSSANCA80%-90%，90%anti-PR350%-70%，80%anti-MPO35-45%，75%anti-MPO耳鼻喉80%-90%，血涕、鼻竇炎、口鼻潰瘍20%-30%，口潰瘍，鼻竇炎50%-80%過敏性鼻炎、息肉肺50%-80%，肺浸潤，結(jié)節(jié)，肺泡出血20-60%，肺浸潤，肺泡出血，胸膜炎96%-100%，哮喘，一過性肺浸潤，腎臟50%-80%，少數(shù)有肉芽腫90%-100%15%-40%心臟10%-20%，心包炎，心瓣膜炎，梗死10%-20%，心包炎20%-45%，心包炎，心肌病外周神經(jīng)10%-50%，多發(fā)單神經(jīng)病15%-60%，多發(fā)單神經(jīng)病70%，多發(fā)單神經(jīng)病中樞神經(jīng)10%，腦神經(jīng)病變、占位，腦膜炎10%，腦缺血15%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累關(guān)節(jié)50%-80%30%-70%35%-60%皮膚30%-60%40%-70%50%-80%眼30%-60%20%-30%10%EO升高很少沒有90%-100%AASV臨床表現(xiàn)（數(shù)據(jù)來源于1643份病人資料）

Jointbonespine2007;74:427-435鑒別診斷臨床特點ANCA病理特點（肉芽腫性病變）PAN無腎小球腎炎、肺受累少見少無MPARPGN、肺出血很少累及上呼吸道P-ANCA無WG上、下呼吸道、腎三聯(lián)征C-ANCA有CSS過敏史、哮喘，周圍神經(jīng)病變，EO↑P-ANCA有A.肺結(jié)節(jié)伴空洞B.肉芽腫和壞死病變

C.肉芽腫性血管炎D.腎臟節(jié)段性壞死和新月體形成治療誘導緩解(3-6月)潑尼松：1-1.5mg/kg/dCTX：口服2mg/kg/d靜脈0.8-1g/M鞏固治療(3月)潑尼松：12.5mgCTX：口服1.5mg/kg/d維持治療潑尼松：7.5mgAZA2mg/kg/d試驗名稱試驗目的誘導緩解CYCLOPS比較口服CTX和靜脈CTX的效果NORAM無腎臟受累的AASV比較MTX和CTXMEPEX嚴重AASV比較甲強龍和血漿置換的效果RITUXIMAB難治性AASV使用美羅華的效果維持治療CYCAZEREM比較AZA和CTX對維持治療的效果IMPROVE比較MMF和CTX對維持治療的效果WEGET比較伊那西普和CTX對維持治療的效果Co-TRIMEXAZOLE復方新諾明對維持治療的效果AASV治療進展AASV治療進展靜脈免疫球蛋白有效，可用于感染、腫瘤、妊娠細胞因子拮抗劑

TNF-a:ENT對WG無效，INF有效

IL-5:mepolizumab

對CSS可能有效細胞清除

B細胞清除：RituximabT細胞清除：抗胸腺球蛋白單核和淋巴細胞清除：抗CD52單抗Alemtuzumab其他免疫抑制劑

脫氧精胍菌素

BSR/BHPR關(guān)于AASV的治療指南--2007WirelessNetwork評估疾病的嚴重程度AAV診斷明確局部型/早期SCr<150umol/L全身型伴器官損害SCr<500umol/L嚴重型/器官嚴重損害SCr>500umol/L

Pred+MTX/CYC

Pred+CYC

Pred+CYC+血漿置換緩解換用AZA/MTX維持治療或CTX不耐受：MTX、AZA、MMF、LEF

維持治療時間：至少24個月難治性病例：Infliximab、IVIG、抗胸腺細胞球蛋白、抗CD52單抗、脫氧精胍菌素和美羅華?疾病監(jiān)測：僅有ANCA升高的患者不應加強治療。而ANCA持續(xù)陽性的患者，如停藥，可能引起復發(fā)。EULAR關(guān)于原發(fā)性中小血管炎診治推薦意見AnnRheumDis.2009,68(3):310-7白塞病(Behcet’sDisease，BD)概述為系統(tǒng)性血管炎,口-眼-生殖器三聯(lián)征好發(fā)于地中海地區(qū)、中遠東。發(fā)病率：

土耳其80-420/10萬

亞洲13.5-20/10萬歐洲0.12-0.62/10萬

好發(fā)于青壯年男性，病情重于女性病因不清，可能與病毒感染以及HLA相關(guān)的免疫遺傳因素等有關(guān)

HLA-B51與日本和地中海地區(qū)的發(fā)病有一定關(guān)系臨床特征口腔潰瘍：多發(fā)性、3-5個，反復發(fā)作、自限性生殖器潰瘍：數(shù)目少，發(fā)作次數(shù)少皮膚損害：結(jié)節(jié)紅斑、痤瘡樣、血栓性淺靜脈炎針刺反應：皮內(nèi)針刺后24-48小時形成丘疹或膿皰眼：葡萄膜炎（虹膜睫狀體炎、視網(wǎng)膜炎）血管病變：靜脈血栓（下肢、腔靜脈--布-加綜合征）、動脈瘤（主動脈）消化道：潰瘍、穿孔神經(jīng)系統(tǒng)：腦膜炎、腦干損害、顱壓增高、脊髓損害、周圍神經(jīng)病變關(guān)節(jié)炎：非侵蝕性臨床特征口腔潰瘍外陰潰瘍結(jié)節(jié)性紅斑針刺反應膿皰疹臨床表現(xiàn)：眼病視網(wǎng)膜炎，中央靜脈阻塞臨床表現(xiàn)：血管

1989年國際白塞病研究小組分類標準1.反復口腔潰瘍：每年3次以上2.反復外陰潰瘍：3.眼病變：前后葡萄膜炎4.皮膚病變：結(jié)節(jié)性紅斑、假性毛囊炎或丘疹性膿皰5.針刺試驗陽性有反復口腔潰瘍并有其他4項中2項以上者，可診斷為本病，但需除外其他疾病。敏感性82.4%，特異性86.7%德黑蘭大學研究

----2556例BD,1163對照癥狀評分生殖器潰瘍（82.1%）2眼病變（60.4%）2反復口腔潰瘍（78.2%）1皮膚病變（76.4%）1針刺試驗陽性（62.7%）13分以上診斷為BD敏感性96.1%，特異性88.7%ACR,2007治療腎上腺皮質(zhì)激素：輕型黏膜和皮膚病變：外用激素眼病和內(nèi)臟受累：0.5-1mg/kg/d，嚴重內(nèi)臟受累：沖擊免疫抑制劑：重要臟器受累

CTX、AZA、MTX、CysA其他藥物：秋水仙堿、沙利度胺：皮膚黏膜關(guān)節(jié)病變柳氮磺吡啶：關(guān)節(jié)治療進展IFN-a

機制：抑制T細胞功能療效：

葡萄膜炎改善率9