生物工業(yè)下游技術第十四章（定稿）

生物工業(yè)下游加工技術

李剛副教授第十四章結晶技術第一節(jié)結晶技術概論第二節(jié)晶體的性質和結晶技術特點第三節(jié)結晶過程

第四節(jié)結晶動力學第五節(jié)結晶設備知識要點（1）掌握結晶技術的基本概念和基本原理。（2）掌握晶體的性狀。（3）掌握結晶的基本操作過程。第一節(jié)結晶技術概論生物工業(yè)的最終產品很多是固體形態(tài)，比如蔗糖，食鹽，氨基酸，淀粉，蛋白質、酶制劑，雞精等。固體產品又可分為結晶形和無定型兩種狀態(tài)，上面前三種物質是晶體形態(tài)存在的，而后四種產品通常是無定型形態(tài)存在的。結晶形物質構成單位（原子、分子、離子）的排列方式是規(guī)則的，而無定型物質構成單位的排列是不規(guī)則的。第一節(jié)結晶技術概論結晶是一種歷史悠久的分離技術，5000年前，中國人的祖先已經開始利用結晶原理制造食鹽。目前結晶技術廣泛應用與化學工業(yè)，在氨基酸、有機酸和抗生素等生物產物的生產過程中已成為重要的分離純化手段。大多數(shù)固體產品都是以結晶的形式出售的。因此，在產品的制造過程中一般都要利用結晶技術。結晶理論是通過無機鹽的結晶現(xiàn)象研究發(fā)展起來的，但其基本原理也適用于生物產品的結晶。但生物產物結晶的研究歷史較短，基礎數(shù)據(jù)的積累較少，目前仍是重要的研究課題。第一節(jié)結晶技術概論晶體：晶體是內部結構中的質點（原子、離子、分子）做規(guī)律排列的固態(tài)物質。結晶多面體：如果生長環(huán)境好，可形成有規(guī)則的多面體外形，稱為結晶多面體。結晶多面體的面稱為晶面，棱邊稱為晶棱。晶格（晶架）：為了形象地表示晶體中原子排列的規(guī)律，可以將原子簡化成一個點，用假想的線將這些連接起來，構成有明顯規(guī)律性的空間格架。這種表示原子在晶體中排列規(guī)律的空間格架叫做晶格。晶架模型幾種常見晶體的形態(tài)石英晶體鉆石的原石晶體第一節(jié)結晶技術概論晶漿：在結晶器中結晶出來的晶體和剩余的溶液(或熔液)所構成的混懸物。母液：去除懸浮液中的晶體后剩下的溶液(或熔液)。結晶過程中，含有雜質的母液(或熔液)會以表面粘附和晶間包藏的方式夾帶在固體產品中。晶習：一定環(huán)境中，結晶的外部形態(tài)。第一節(jié)結晶技術概論結晶：是從液相或氣相生成形狀一定、分子（或原子、離子）有規(guī)則排列的晶體的現(xiàn)象。沉淀：得到無定型物質的過程稱為“沉淀”。結晶是一個重要的化工單元操作，因為結晶能從雜質含量相當多的發(fā)酵液或溶液中形成純凈的晶體。而且結晶產品外觀優(yōu)美，包裝、運輸、貯存和使用都很方便。第一節(jié)結晶技術概論結晶可以在液相或氣相中生成，但工業(yè)結晶操作主要以液體原料為對象。顯然，結晶是新相生成的過程，是利用溶質之間溶解度的差別進行分離純化的一種擴散分離操作，這一點與沉淀的生成原理是一致的。商業(yè)化大規(guī)模結晶過程不但要求晶體產品有較高的產率和純度，而且對晶形、晶體的粒度和粒度分布也加以規(guī)定。近年來，出現(xiàn)了多種工業(yè)結晶設備，有效容積達300m3的工業(yè)結晶器已不罕見。第二節(jié)晶體的性質和結晶技術特點晶體的性質：（1）自范性。晶體具有自發(fā)地生長為多面體結構的可能性。晶體常以平面作為與周圍介質的分界面。這種性質稱為晶體的自范性。（2）各向異性。幾何特性及物理性質應隨方向而有差異。（3）均勻性。晶體中每一宏觀質點的物理性質和化學組成都相同（因內部晶格相同）。由于晶體的均勻性，保證了工業(yè)生產的晶體產品具有高的純度。第二節(jié)晶體的性質和結晶技術特點（4）具有一定的熔點。（5）晶體都具有對稱性。（6）晶體具有最小的熱力學能和最大的穩(wěn)定性。幾種典型的晶體結構晶體結構特征：幾何外形、規(guī)則排列

第二節(jié)晶體的性質和結晶技術

特點（1）條件：沉淀和結晶都是溶質在水溶液中含量高于溶解度時產生的

。（2）過程：將溶劑中的溶質析出產生。

（3）操作：結晶和沉淀都是分子分離純化的一種手段結晶和沉淀的相同點：第二節(jié)晶體的性質和結晶技術

特點結晶和沉淀的不同點：純度不同：沉淀的純度遠低于結晶，是一種初級分離技術。但多步沉淀操作也可制備高純度的目標產物。結構不同：沉淀是無規(guī)則排列的無定形粒子。速度不同：結晶和沉淀相比應當是一個緩慢的過程，必須有適合的晶核。應用不同：沉淀廣泛應用于蛋白質等生物產物的分離，結晶則廣泛應用于氨基酸、食鹽、蔗糖、抗生素等產物的分離。第二節(jié)晶體的性質和結晶技術

特點結晶技術特點：（1）選擇性高：只有同類分子或離子才能排列成晶體。（2）純度高：通過結晶，溶液中大部分的雜質會留在母液中，再通過過濾、洗滌，可以得到純度較高的晶體。（3）設備簡單，操作方便。（4）影響因素多。第三節(jié)結晶的過程簡單說，結晶過程就是從均勻相中形成固體顆粒的過程。主要有以下三種方式：（1）由蒸汽轉化為固體；（2）液體熔化物的凝固；（3）液體溶液結晶的過程。本章主要討論從水溶液中結晶出所需產品的結晶過程。結晶屬于物理分離手段。第三節(jié)結晶的過程溶解與結晶：當晶體置于溶劑（或未飽和的溶液）中時，它的質點受溶液分子的吸引和碰撞，即會吸收能量而均勻的擴散于溶液中（或與溶液形成化合物、水合物等），這個過程叫做溶解。同時，已溶解的固體質點也會碰撞到晶體上，放出能量而重新析出，這個過程叫做結晶。若溶液未飽和，則溶解速度大于結晶速度，這就表現(xiàn)為溶解。溶解時所吸收的熱量稱為溶解熱。隨著溶解量的增加，溶液濃度不斷增大，則溶解速度與結晶速度慢慢趨向相等，溶解與結晶就處于動態(tài)平衡，這時的溶液稱為飽和溶液。物質溶解的量稱為溶解度。第三節(jié)結晶的過程過飽和溶液：一定溫度、壓力下，當溶液中溶質的濃度已超過該溫度、壓力下溶質的溶解度，而溶質仍不析出的現(xiàn)象叫過飽和現(xiàn)象，此時的溶液稱為過飽和溶液。過飽和溶液的性質不穩(wěn)定，當在此溶液中加入一塊小的溶質晶體作為“晶種”，即能引起過飽和溶液中溶質的結晶。溶解度曲線：通過實驗給出的各種物質溶解度與溫度關系的曲線稱為溶解度曲線。溶解度曲線一般都是連續(xù)的，但有些物質由于在不同溫度下形成不同的化合物（水合物），因此曲線出現(xiàn)折點。第三節(jié)結晶的過程通常，隨著溫度的升高，質點能量增加，擴散運動增大，晶體的溶解量增多，溶解度就升高。相反，要想使溶質從溶液中析出，則要反方向破壞這個動態(tài)平衡，使結晶速度大于溶解速度。溶液中的溶質含量超過它的飽和溶液中溶質含量時，溶質質點間的引力起著主導作用，它們彼此靠攏、碰撞、聚集放出能量，并按一定規(guī)律排列而析出，這就是結晶過程。工業(yè)上可采用蒸發(fā)濃縮，冷卻或其他降低溶解度的方法來破壞溶液的動態(tài)平衡，使溶質結晶。第三節(jié)結晶的過程晶核的形成與晶體的長大：過飽和溶液的存在是因為晶體的形成與長大是一個比較復雜的過程。在過飽和溶液中，溶質質點間的引力大于溶劑對溶質的吸引力，即有部分溶質質點處于不穩(wěn)定的高能狀態(tài)，如果它們互相碰撞，即可放出能量而聚合結晶。但當過飽和度較小時，即這些不穩(wěn)定的高能質點不多，且均勻分布于溶液中，它們的聚合受到大量穩(wěn)定的溶質質點的阻礙，這就是存在過飽和溶液的原因。第三節(jié)結晶的過程晶核的形成與晶體的長大：當溶液的飽和度超出過飽和曲線時，也就是溶液中不穩(wěn)定的高能質點很多，多到足以不受穩(wěn)定的低能質點影響，從而很快互相碰撞，放出能量，吸引、聚集、排列成結晶，因此不穩(wěn)定區(qū)濃度的溶液能自然起晶。起晶時，一般認為由于質點的碰撞，首先由幾個質點結合成晶線，再擴大成晶面，最后結合成微小的晶格，稱為晶核（晶芽）。其他質點聯(lián)系排列在晶核上，使晶核長大成晶體。幾種物質在水中的溶解度曲線溶液的過飽和與超溶解度曲線溶解度曲線

過飽和曲線

穩(wěn)定區(qū)不可能結晶介穩(wěn)區(qū)不會自發(fā)地產生晶核。

不穩(wěn)區(qū)能自發(fā)產生晶核。結晶的溫度～濃度關系圖圖中S—S線為飽和溶解度曲線,在此曲線以下的區(qū)域為不飽和區(qū),稱為穩(wěn)定區(qū)。T—T線為過飽和溶解度曲線,在此曲線以上的區(qū)域稱為不穩(wěn)定區(qū)。而介于S—S線和T—T線之間的區(qū)域稱為亞穩(wěn)區(qū)。穩(wěn)定區(qū)內的任一點溶液都是穩(wěn)定的,不管采用什么措施都不會有結晶析出。亞穩(wěn)區(qū)內的任一點,如不采取措施,溶液也可以長時間保持穩(wěn)定,若加入晶種,溶質就會在晶種上長大,溶液的濃度隨之下降到S—S線。亞穩(wěn)區(qū)中各部分的穩(wěn)定性并不一樣,接近S—S線的區(qū)域較穩(wěn)定,而接近T—T線的區(qū)域極易受刺激而結晶。因此有人提出將亞穩(wěn)區(qū)再一分為二,上半部為刺激結晶區(qū),下半部為養(yǎng)晶區(qū)。晶核的形成與晶體的長大

穩(wěn)定區(qū)：不飽和區(qū)第一介穩(wěn)區(qū)：加入晶種結晶會生長，但不產新晶核，養(yǎng)晶區(qū)第二介穩(wěn)區(qū)：加入晶種結晶會生長，同時有新晶核產生，刺激結晶區(qū)不穩(wěn)區(qū)：瞬時出現(xiàn)大量微小晶核，發(fā)生晶核泛濫。晶核的形成與晶體的長大

結晶過程應盡量控制在介穩(wěn)區(qū)內進行，以得到平均粒度較大的結晶產品，避免產生過多晶核而影響最終產品的粒度。工業(yè)生產中通常采用加入晶種，并將溶質濃度控制在養(yǎng)晶區(qū)，以利于大而整齊的晶體形成。結晶的步驟：結晶是從均一的溶液中析出固相晶體的過程,通常包含三個步驟:（1）過飽和溶液的形成。（2）晶核的生成。（3）晶體的成長。其中，溶液達到過飽和狀態(tài)是結晶的前提；過飽和度是結晶的推動力。第三節(jié)結晶的過程第三節(jié)結晶的過程形成過飽和溶液及結晶方法：等溶劑結晶，冷卻結晶（熱飽和溶液冷卻）等溫結晶法，蒸發(fā)結晶（部分溶劑蒸發(fā)法）化學反應結晶真空蒸發(fā)冷卻法鹽析結晶（卡那霉素）過飽和度：同一溫度下，過飽和溶液與飽和溶液的濃度差。溶液的過飽和度是結晶過程的推動力。

熱飽和溶液冷卻（等溶劑結晶） 適用于溶解度隨溫度升高而增加的體系，同時，溶解度隨溫度變化的幅度要適中。

采用的手段：

自然冷卻、間壁冷卻（冷卻劑與溶液隔開）、直接接觸冷卻（在溶液中通入冷卻劑）。例子：紅霉素的生產。適用于溶解度隨溫度降低變化不大的體系，或隨溫度升高溶解度降低的體系。

采用的手段：

加壓、減壓或常壓蒸餾。

例子：灰黃霉素的生產。部分溶劑蒸發(fā)法（等溫結晶法）采用的手段： 加入反應劑產生新物質，當該新物質的溶解度超過飽和溶解度時，即有晶體析出；

其方法的實質是利用化學反應，對待結晶的物質進行修飾，一方面可以調節(jié)其溶解特性，同時也可以進行適當?shù)谋Ｗo；例子：青霉素的生產?；瘜W反應結晶采用的手段： 使溶劑在真空下迅速蒸發(fā)，并結合絕熱冷卻，是結合冷卻和部分溶劑蒸發(fā)兩種方法的一種結晶方法。

特點：設備簡單、操作穩(wěn)定真空蒸發(fā)冷卻法晶核是晶體的生長中心。當溶液中的溶質的能量在某一瞬間、某一區(qū)域由于布朗運動暫時達到較高值時會析出微小的顆粒,即結晶中心，稱為晶核。晶核不斷生成并繼續(xù)成長為晶體。一般自動成核的機會較少,常需借助外來因素促進生成晶核,如機械振動、攪拌等。晶核的生成

起晶方法起晶：結晶領域的術語，即產生晶體意思。起晶的方法?？煞譃橐韵聨追N：自然起晶：將溶液用蒸發(fā)濃縮的方法排除大量溶劑，使溶液濃度進入過飽和不穩(wěn)定區(qū)，溶液即自然起晶，大量生成晶體。這種方法由于起晶迅速，晶核數(shù)量難以控制，晶體粒子很小，耗熱量大，蒸發(fā)時間長，目前這種方法已經較少采用。起晶方法

刺激起晶：將溶液用蒸發(fā)濃縮的方法排除部分溶劑，使溶液濃度進入過飽和介穩(wěn)定區(qū)，然后將溶液放出，使溶液受到突然冷卻，進入不穩(wěn)定區(qū)，溶液受到這樣突然改變溫度的刺激，而自行結晶生產晶核。當晶核的數(shù)量達到一定時，改變條件，回升一些溫度，進入介穩(wěn)定區(qū)，停止晶核產生，然后再慢慢冷卻。同時攪拌，使結晶器內溶液濃度均勻，并維持一定的過飽和濃度進行育晶，使晶體長大。起晶方法

晶種起晶：將溶液濃縮到介穩(wěn)定區(qū)的過飽和濃度后，加入一定大小和數(shù)量的晶種，同時應用攪拌器攪動溶液，使粒子均勻懸浮于溶液中，溶液中的飽和溶質慢慢擴散到晶種周圍，在晶種的各晶面排列，使晶體長大。晶種起晶法操作控制比較方便，在保持不產生新晶核的條件下，適當提高過飽和濃度來增加結晶速度，產品大小均勻，晶形一致，故工業(yè)結晶過程大都采用晶種起晶法。三種起晶方法的比較晶核的成核速度：單位時間內在單位體積溶液中生成新核的數(shù)目。是決定結晶產品粒度分布的首要動力學因素；成核速度大：導致細小晶體生成。因此，需要避免過量晶核的產生。第四節(jié)結晶動力學初級成核和二級成核：初級成核—過飽和溶液中自發(fā)成核。（1）均相成核，指無固相存在。（2）非均相成核，指當有固體異物存在而促進成核。二次成核—向界穩(wěn)態(tài)過飽和溶液中加入晶種，會有新晶核產生。（1）剪切力成核，一個變n個。（2）接觸成核，兩個變一個。第四節(jié)結晶動力學晶體成長速度大大超過晶核生成速度,過飽和度主要用來使晶體成長,得到粗大而有規(guī)則晶體;反之過飽和度主要用來生成新的晶核,則所得到的晶體顆粒參差不齊,晶體細小,甚至呈無定形。在工業(yè)生產中,通常都希望得到顆粒粗大而均勻的晶體,可以使后續(xù)的過濾、洗滌和干燥操作比較方便,同時產品質量也可提高。晶體的成長：第四節(jié)結晶動力學雜質：改變晶體和溶液之間界面的滯留層特性，影響溶質長入晶體、改變晶體外形、因雜質吸附導致的晶體生長緩慢；攪拌：加速晶體生長、加速晶核的生成；溫度：促進表面化學反應速度的提高，增加結晶速度；溶液濃度：濃度始終在介穩(wěn)區(qū)，育晶區(qū)。晶體生長速度的影響因素：第四節(jié)結晶動力學第四節(jié)結晶動力學影響晶體質量的因素：晶體質量包括大小、形狀、純度。影響晶體大小的因素：溶液的過飽和度、溫度、攪拌速度等。過飽和度增加,所得晶體細小。溫度的影響比較復雜,當溶液快速冷卻時,達到過飽和度較高,所得晶體也較細,而緩慢冷卻常得到粗大顆粒。攪拌能促使成核和加速擴散,提高晶核成長的速度,但超過一定范圍后,效果就不顯著。相反攪拌越快,晶體越細。同種物質用不同方法結晶時，得到的晶體形狀可以完全不同。從不同溶劑中結晶得到不同的外形。

改變結晶溫度，也會改變晶體外形。第四節(jié)結晶動力學

影響晶體形狀的因素：

晶體常包含母液、塵埃和氣泡。形成晶簇（晶體聚生而成的簇狀集合體）通過晶體的洗滌，除去母液不同的溶劑進行結晶對不同物質潔凈程度不同改善方法：用適當?shù)娜軇?，對固體進行洗滌，重結晶晶體純度的影響因素：第四節(jié)結晶動力學第四節(jié)結晶動力學經過一次粗結晶后，得到的晶體通常會含有一定量的雜質。此時工業(yè)上常常需要采用重結晶的方式進行精制。重結晶是利用雜質和結晶物質在不同溶劑和不同溫度下的溶解度不同，將晶體用合適的溶劑再次結晶，以獲得高純度的晶體的操作。第四節(jié)結晶動力學重結晶的操作過程：選擇合適的溶劑；將經過粗結晶的物質加入少量的熱溶劑中，并使之溶解；冷卻使之再次結晶；分離母液；洗滌。第四節(jié)結晶動力學重結晶舉例：將維生素B12粗品結晶溶解于少量蒸餾水中,濾去不溶雜質,加入水溶液體積8～10倍的丙酮至呈現(xiàn)混濁為止,冷卻靜置兩天,可得純度較高的產品。為提高紅霉素堿純度,將紅霉素粗堿溶于1:7(W/V)的丙酮中,過濾,加入該體積1.5～2倍的蒸餾水,室溫下靜置過夜,制得紅霉素精制品。第四節(jié)結晶動力學結晶在分離中的應用：青霉素鉀鹽的結晶：為了獲得長針形、純度較高的晶體,采用共沸結晶的方法。青霉素鉀鹽在乙酸丁酯中的溶解度很小,但在水中的溶解度很大,在結晶過程中盡量將乙酸丁酯中夾帶的水分除去。乙酸丁酯和水能形成共沸物,真空下將其共沸物蒸出,減少丁酯中的水分，利于結晶。第四節(jié)結晶動力學結晶過程的預測與改善：提高產率：提高起始濃度，降低溶解度,提高純度雜質的存在原因：

a母液帶入;b雜質包埋;c單晶中包含母液;d雜質取代晶格分子改善晶體大小分布：改變成核和生長速度，控制過飽和度進程控制過濾速度：大晶體與窄的粒徑分布過濾效果好避免結垢：晶體沉積在容器中

抗生素生產中最常用的結晶設備是帶攪拌的結晶罐,罐體上附有夾套,以便根據(jù)工藝需要改變罐內溫度。在制備晶核或需要獲得微粒晶體時,常采用高轉速(1000～30000轉/分),在一般結晶過程,則采用低轉速(50～500轉/分)。

第五節(jié)結晶設備真空濃縮結晶鍋主要用于味精結晶冷卻盤式結晶器第五節(jié)結晶設備不移除溶劑的結晶法亦稱冷卻結晶法。適用于溶解度隨溫度降低而顯著下降的物系。移除部分溶劑的結晶法又分為蒸發(fā)結晶法和真空冷卻結晶法。適用于溶解度隨溫度變化不大的物系。鹽析結晶法（改變溶質溶解度結晶法）是通過物系中加入某些物質達到降低溶質溶解度的目的，從而使溶質結晶析出的方法。第五節(jié)結晶設備不移除溶劑的結晶器——冷卻式結晶器1、攪拌式結晶器在敞槽或結晶釜中安裝攪拌器，使結晶器內溫度比較均勻，晶體雖小但粒度較均勻，可縮短冷卻周期，提高生產能力。按照料液循環(huán)形式分為內循環(huán)式和外循環(huán)式。1-電動機；2-進料口；3-冷卻夾套；4-擋板；5-減速器；6-攪拌軸；7-攪拌器第五節(jié)結晶設備長槽攪拌式連續(xù)結晶器：主體是一敞口或閉式的長槽，底部半圓形。槽外裝有水夾套，槽內則裝有長螺距低速螺帶攪拌器。全槽常由2～3個單元組成。工作原理：熱而濃的溶液由結晶器的一端進入，并沿槽流動，夾套中的冷卻水與之作逆