醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（第4版）第13章-腫瘤遺傳學(xué)

第十三章腫瘤遺傳學(xué)CancerGenetics腫瘤（tumor）泛指由一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物，分為良性腫瘤（benigntumor）和惡性腫瘤（malignanttumor），其中惡性腫瘤生長(zhǎng)不再受控制，且能夠侵入其他鄰近組織甚至擴(kuò)散（轉(zhuǎn)移）至更遠(yuǎn)的位置，又稱為癌癥（cancer）。類型來(lái)源比例癌上皮組織85%肉瘤間葉組織2%淋巴瘤免疫系統(tǒng)，特別是脾及淋巴結(jié)的白細(xì)胞5%白血病骨髓造血細(xì)胞3%目前已發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤幾乎涉及了所有類型的細(xì)胞、組織及器官系統(tǒng)第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異單克隆起源與異質(zhì)性（heterogeneity）干系（stemline）與旁系（sideline）干系（stemline）與眾數(shù)（modalnumber）第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異標(biāo)記染色體（markerchromosome）

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，由于腫瘤細(xì)胞的增殖失控等原因，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷裂與重排，形成了一些結(jié)構(gòu)異常的染色體，分為特異性和非特異性標(biāo)記染色體兩種。Ph染色體1960，Nowell&Hunggerford——CML1973，Rowley——t(9;22）二、標(biāo)記染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義Ph染色體的發(fā)現(xiàn)第一次證明了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤之間的恒定關(guān)系，是腫瘤遺傳學(xué)研究的里程碑。Ph染色體der(22)t(9;22)(q34;q11.2)二、標(biāo)記染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義二、標(biāo)記染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義二、標(biāo)記染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義1910,Rous,

Roussarcomavirus(RSV)1969,Huebner&Hodaro,

oncogenehypothesis1970,Temin,

provirushypothesis1970,Martin,

v-src(viraloncogene,v-onc)1971,Duesberg,

v-srcinRSV1975,Bishop,

C-SRC(cellularoncogene,C-ONC)一、癌基因的發(fā)現(xiàn)及識(shí)別第二節(jié)癌基因LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC一、癌基因的發(fā)現(xiàn)及識(shí)別第二節(jié)癌基因一、癌基因的發(fā)現(xiàn)及識(shí)別第二節(jié)癌基因癌基因(oncogene)：是指能引起宿主細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。原癌基因(protooncogene,POG)

原癌基因存在于正常細(xì)胞中，具有在適當(dāng)環(huán)境下被激活變?yōu)榘┗虻臐摿?。原癌基因大多是編碼調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)，其通過異常激活轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虿⒊霈F(xiàn)功能改變，誘導(dǎo)易感細(xì)胞形成腫瘤。二、癌基因、原癌基因及其功能生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子轉(zhuǎn)錄因子程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子癌基因的分類二、癌基因、原癌基因及其功能三、癌基因的激活機(jī)制癌基因的激活來(lái)源于細(xì)胞原癌基因的遺傳特性改變。這些遺傳特性變異的結(jié)果使細(xì)胞獲得了一定的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。1.突變?nèi)?、癌基因的激活機(jī)制突變的原癌基因通過其編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變而激活。這些變異通常涉及一些關(guān)鍵的蛋白調(diào)節(jié)區(qū)域，導(dǎo)致突變蛋白不受調(diào)控并出現(xiàn)持續(xù)性激活。各種類型的基因突變?nèi)鐗A基替換、缺失或插入，都有可能激活原癌基因。2.基因擴(kuò)增(geneamplification)三、癌基因的激活機(jī)制均質(zhì)染色區(qū)(HSR)雙微體(DMs)很多基因突變涉及染色體的部分重復(fù)或缺失。一旦細(xì)胞某些染色體位點(diǎn)出現(xiàn)多個(gè)拷貝（常常20個(gè)以上），就導(dǎo)致了基因擴(kuò)增，即基因組中某個(gè)基因拷貝數(shù)的顯著增加。2.基因擴(kuò)增(geneamplification)三、癌基因的激活機(jī)制均質(zhì)染色區(qū)(HSR)2.基因擴(kuò)增(geneamplification)三、癌基因的激活機(jī)制雙微體(DMs)3.染色體重排三、癌基因的激活機(jī)制在造血系統(tǒng)惡性腫瘤及實(shí)體瘤中經(jīng)?？蓹z測(cè)到染色體重排。這些重排主要是染色體易位，其次是染色體片段插入。在血液系統(tǒng)腫瘤中，染色體重排主要通過兩種機(jī)制致癌：原癌基因的轉(zhuǎn)錄激活或產(chǎn)生融合基因。3.染色體重排三、癌基因的激活機(jī)制基因激活由于染色體重排導(dǎo)致原癌基因易位至免疫球蛋白或T細(xì)胞受體基因附近，使原癌基因的轉(zhuǎn)錄受免疫球蛋白或T細(xì)胞受體調(diào)節(jié)因子的控制，調(diào)節(jié)原癌基因異常表達(dá)并使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。3.染色體重排三、癌基因的激活機(jī)制基因激活Burkitt淋巴瘤(BL)75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH16％:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL9％:t(2;8)(p12;q24)2q12:IGK8q24.1:C-MYC3.染色體重排三、癌基因的激活機(jī)制基因融合當(dāng)染色體斷裂點(diǎn)位于兩個(gè)不同基因的時(shí)候，染色體重排就可能形成融合基因。融合基因編碼具有轉(zhuǎn)化活性的融合蛋白。一般來(lái)說，參與融合的兩個(gè)基因均編碼具轉(zhuǎn)化能力的融合原癌蛋白。3.染色體重排三、癌基因的激活機(jī)制基因融合慢性髓細(xì)胞白血病(Ph染色體)der(22)t(9;22)(q34;q11.2)易位使位于9q34的ABL1基因與位于22q11的BCR基因融合在一起，形成位于22號(hào)易位染色體上的BCR/ABL融合基因。腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)是一類存在于正常細(xì)胞中的、與原癌基因共同調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，也稱抗癌基因(anti-oncogene)或隱性癌基因(recessiveoncogene)。第三節(jié)腫瘤抑制基因一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)1969,Ephrussi&Harris,

小鼠體細(xì)胞雜交實(shí)驗(yàn)1971,Knudson,two-hittheory1976,Francke,

del(13q14)1983,Cavenee,

LOHof13q141987,李文華,

RB轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子周期蛋白依賴性激酶抑制因子信號(hào)通路的抑制因子DNA修復(fù)因子發(fā)育及凋亡相關(guān)的信號(hào)途徑組分其他二、腫瘤抑制基因分類三、部分重要的腫瘤抑制基因1.TP53基因定位于17p13.1，11個(gè)外顯子P53蛋白由393個(gè)氨基酸組成，分子量為53×103,為一種磷酸化蛋白質(zhì)TP53基因功能失活機(jī)制TP53基因自身突變，導(dǎo)致P53蛋白喪失與DNA結(jié)合的能力MDM2癌基因的負(fù)調(diào)節(jié)P53蛋白與癌蛋白之間的相互作用三、部分重要的腫瘤抑制基因1.TP53基因2.RB1基因定位于13q14.127個(gè)外顯子mRNA全長(zhǎng)4.7kbRb蛋白由928個(gè)氨基酸組成，分子量為110×103,為一種核磷酸蛋白質(zhì)低磷酸化→抑制細(xì)胞增殖三、部分重要的腫瘤抑制基因3.WT1基因定位于11p13，10個(gè)外顯子，mRNA全長(zhǎng)3kb,轉(zhuǎn)錄本存在選擇性剪接。WT1基因表達(dá)具有組織局限性。三、部分重要的腫瘤抑制基因4.BRCA1基因定位于17q21；22個(gè)外顯子，mRNA全長(zhǎng)7.8kb。BRCA1蛋白由1863個(gè)氨基酸組成。三、部分重要的腫瘤抑制基因5.PTEN基因定位于染色體10q23.31，蛋白產(chǎn)物是一種磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸肌醇-3-磷酸酶。三、部分重要的腫瘤抑制基因一、單克隆起源假說體細(xì)胞突變(somaticmutation)克隆選擇(clonalselection)模式第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論腫瘤細(xì)胞是由單個(gè)突變細(xì)胞增殖而成的，也就是說腫瘤是突變細(xì)胞的單克隆增殖細(xì)胞群。二、癌基因理論人類腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與體細(xì)胞中累積的各種遺傳物質(zhì)改變相關(guān)。這些遺傳變異涉及染色體重排和癌基因的激活，這對(duì)于腫瘤的發(fā)生至關(guān)重要。第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論原癌基因是一組與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控有關(guān)的基因，可因基因突變、染色體重排或基因擴(kuò)增而被激活。原癌基因原始功能的較小改變即可使其成為癌基因。第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論二、癌基因理論原癌基因的突變導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)的改變，從而出現(xiàn)蛋白（酶）活性增高和被調(diào)節(jié)的功能喪失；原癌基因突變導(dǎo)致蛋白表達(dá)提高（通過錯(cuò)誤調(diào)控）、蛋白穩(wěn)定性提高和基因重復(fù)（染色體異常的一種），導(dǎo)致細(xì)胞中蛋白量的增高。第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論二、癌基因理論三、腫瘤抑制基因理論：二次突變假說第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論非遺傳性腫瘤受精卵一次突變體細(xì)胞二次突變體細(xì)胞惡性增殖細(xì)胞受精卵體細(xì)胞一次突變體細(xì)胞二次突變體細(xì)胞惡性增殖細(xì)胞遺傳性腫瘤四、腫瘤發(fā)生的染色體理論腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，是一種有染色體異常的缺陷細(xì)胞，染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因。“恒定或特異的”標(biāo)記染色體。第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論五、腫瘤的多步驟遺傳損傷學(xué)說第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論細(xì)胞增殖異常干細(xì)胞化正常細(xì)胞細(xì)胞克隆性擴(kuò)增良性腫瘤形成致癌因素啟動(dòng)期促進(jìn)期促癌因素惡性腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移惡性腫瘤形成進(jìn)展期轉(zhuǎn)移期一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征1.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,RB)MIM180200RB是一種起源于胚胎視網(wǎng)膜細(xì)胞的眼內(nèi)惡性腫瘤，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，兒童早期即發(fā)病，發(fā)生率約1/21000～1/10000，多在4歲以前發(fā)病。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征1.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,RB)“貓眼”，前額突出、鼻根低且寬、鼻短呈球狀、嘴大、上唇薄及耳垂突出。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Wilms瘤(Wilmstumor,WT)MIM194070又稱腎母細(xì)胞瘤(nephroblastoma)是一種嬰幼兒常染色體顯性遺傳的惡性胚胎腫瘤。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Wilms瘤(Wilmstumor,WT)Wilms瘤是由于由于保留有胚胎分化潛能的腎干細(xì)胞功能異常所致，發(fā)病率約為1/10000，占嬰兒腫瘤的8%，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲前，90%在20歲內(nèi)發(fā)生。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Wilms瘤(Wilmstumor,WT)第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤WT1基因(MIM607102)：11p13WT2基因(MIM194071)：11p15.5WT3基因(MIM194090)：16qWT4基因(MIM601363)：17q12-q21WT5基因(MIM601583)：7p14-p13一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征3.家族性腺瘤性息肉綜合征(FAP)家族性腺瘤性息肉是常染色體顯性遺傳病，以大腸和直腸多發(fā)息肉為特征，帶有這類家族性腺瘤性息肉病的個(gè)體在他們十幾歲時(shí)便開始向多發(fā)性息肉發(fā)展，直至產(chǎn)生癌變。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征3.家族性腺瘤性息肉綜合征(FAP)APC基因突變影響細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和功能，使細(xì)胞過度增長(zhǎng)可產(chǎn)生結(jié)腸息肉，最終將發(fā)展成結(jié)直腸癌。息肉的數(shù)量及成癌的時(shí)間取決于基因突變的位點(diǎn)。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤APC基因(MIM611731)：5q22.2二、常染色體隱性遺傳惡性腫瘤綜合征1.Bloom綜合征(Bloomsyndrome,BS)MIM210900身材矮小慢性感染免疫功能缺陷日光敏感性面部紅斑輕度顏面畸形第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤二、常染色體隱性遺傳惡性腫瘤綜合征1.Bloom綜合征(Bloomsyndrome,BS)細(xì)胞遺傳學(xué)改變微核結(jié)構(gòu)頻發(fā)的姐妹染色單體交換(SCEs)DNA的斷裂性突變四射體第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤二、常染色體隱性遺傳惡性腫瘤綜合征1.Bloom綜合征(Bloomsyndrome,BS)基因RECQL3

(MIM604610)：15q26.1第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤二、常染色體隱性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Fanconi貧血MIM227650常染色體隱性遺傳病發(fā)病率：1/160000第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤二、常染色體隱性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Fanconi貧血骨髓干細(xì)胞發(fā)育受阻，最終導(dǎo)致貧血、白血病及血小板減少癥斑；貧血多發(fā)生在5～10歲；多數(shù)患者伴有先天性畸形；兒童期發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高，特別是白血?。坏谖骞?jié)遺傳性惡性腫瘤二、常染色體隱性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Fanconi貧血普遍存在染色體不穩(wěn)定；染色體自發(fā)斷裂率明顯增高；單體斷裂和裂隙等染色單體畸變較多；雙著絲粒染色體、染色體片段、核內(nèi)復(fù)制也很常見。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤二、常染色體隱性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Fanconi貧血目前發(fā)現(xiàn)有13個(gè)致病基因第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤致病基因染色體定位致病基因染色體定位FANCA16q24.3FANCG9p13.3FANCBXp22.2FANCI15q26.1FANCC9q22.32FANCJ17q23.2FANCD113q13.1FANCL2p16.1FANCD23p25.3FANCM14q21.2FANCE6p21.31FANCN16p12.2FANCF11p14.