慢性腎臟病的高血壓治療

慢性腎臟病的高血壓治療北京中日友好醫(yī)院腎病中心諶貽璞美國JNC6報告---ArchInterMed,1997,157:2413-2446WHO/ISH1999指南---JHypertens,1999,17:151-183中國高血壓防治指南

1999.10美國JNC7報告---JAMA,2003，289:2560-2572ESH/ESC2003指南JHypertens,2003，21:1011-1053WHO/ISH2003指南JHypertens,2003：21:1983-1992MDRD試驗概況:

美國NIH領(lǐng)導(dǎo)，15個腎病中心參加，前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對照試驗

840例慢性腎功能不全病人,每4個月觀察一次GFR變化（125I-碘酞酸鹽清除率）,平均觀察2.2年研究血壓控制及低蛋白飲食能否延緩腎損害進(jìn)展

1984~1985年設(shè)計，1985~1988年預(yù)試驗,1988~1993年正式試驗，1994~1999年總結(jié)，公布結(jié)果（5+10篇論著）

腎實質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值MDRD試驗高血壓研究的總結(jié)文獻(xiàn)：試驗設(shè)計文獻(xiàn)：

1.ControlledClinTrials1991;12:5662.AmJKidneyDis1992;29:18試驗總結(jié)文獻(xiàn)：

1.NewEnglJMed1994;330:8772.AnnInternMed1995;123:7543.JAmSocNephrol1995;5:20374.Hypertension1997;29:6415.Hypertension1997;30:428腎實質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值腎實質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值

尿蛋白≥1克/日時，平均動脈壓(MAP)應(yīng)控制達(dá)

92mmHg（125/75mmHg）以下；

尿蛋白<1克/日時，

MAP應(yīng)控制達(dá)97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收縮壓（及脈壓）降低更重要

對并發(fā)冠心病的腎實質(zhì)性高血壓患者也安全對并發(fā)腦卒中的腎實質(zhì)性高血壓患者安全否？“腎臟病改變飲食研究”（MDRD）美國1994～1997腎實質(zhì)高血壓降壓藥物選擇

要能有效降低血壓！

常首選長效降壓藥

常需多種降壓藥配伍應(yīng)用——如果不能將血壓降達(dá)目標(biāo)值，即不能

有效保護(hù)靶器官腎實質(zhì)高血壓降壓藥物選擇

要盡少影響糖、脂及嘌呤代謝！

腎實質(zhì)性高血壓病人常需終身服藥，

當(dāng)他們伴有高脂血癥、高尿酸血癥或糖代謝紊亂時，應(yīng)十分注意降壓藥對這些代謝的影響降壓藥物對血脂、血糖及血尿酸的影響降壓藥種類

血脂

血糖

血尿酸

利尿藥

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑*β受體阻滯劑α受體阻滯劑

注鈣通道阻滯劑對上述代謝無影響腎實質(zhì)高血壓降壓藥物選擇

要能最有效地保護(hù)腎臟！

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB)

鈣通道阻滯劑（CCB）

其它降血壓藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療適應(yīng)證：

降低系統(tǒng)高血壓減少尿蛋白排除延緩腎功能損害進(jìn)展腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎素血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡACE非ACE動脈收縮交感興奮醛固酮↑阻力容積ACEI類藥物降血壓機(jī)制血管擴(kuò)張血容量↓醛固酮↓交感興奮↓ACE緩激肽↑

降解產(chǎn)物↓AⅠAⅡ↓①②④③降低高血壓血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用機(jī)理：能有效的降低腎小球內(nèi)高壓

降低系統(tǒng)高血壓→降低球內(nèi)高壓（間

接作用）

擴(kuò)張出球小動脈＞擴(kuò)張入球小動脈

→降低球內(nèi)高壓（直接作用）

ACEI致出球小動脈擴(kuò)張，從而降低球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過（“三高”）FilteredProteins球內(nèi)壓出球小A擴(kuò)張入球小動脈毛細(xì)血管袢腎小囊出球小動脈尿蛋白血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用機(jī)理：改善腎小球濾過膜選擇通透性

AⅡ能改變腎小球濾過膜孔徑屏障，增加大孔物質(zhì)通透性

ACEI阻斷了AⅡ生成，故能減少尿蛋白、尤其大分子蛋白濾過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作用機(jī)理：減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM）蓄積

AⅡ刺激腎小球細(xì)胞增多ECM產(chǎn)生

AⅡ刺激纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）生成

→

纖溶酶原激活劑tPA被抑制→

纖溶酶及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）產(chǎn)生減少→

ECM降解減少

--ACEI阻斷了AⅡ的上述致病作用，減少ECM蓄積

降低腎小球內(nèi)“三高”間接效應(yīng)直接效應(yīng)

改善腎小球濾過膜選擇通透性

減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積

治療機(jī)制：血壓依賴非血壓依賴腎小球血液動力學(xué)效應(yīng)非腎小球血液動力學(xué)效應(yīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

①減低腎小球內(nèi)“三高”

②改善腎小球濾過膜選擇通透性

③減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積減少尿蛋白排泄延緩腎損害進(jìn)展血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

用藥注意事項：

SCr＜3mg/dl時可用ACEI治療，但是需注意如下副作用：

①引起高鉀血癥

②血清肌酐（SCr）上升兩種情況：

----前者為正常反應(yīng)，后者提示腎臟缺血

SCr升高幅度＜30％，常發(fā)生用藥頭2月內(nèi)

SCr升高幅度＞30～50％血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

腎缺血的常見病因：過度利尿，腹瀉嘔吐→脫水腎病綜合征→有效血容量不足嚴(yán)重左心衰竭→心搏出量減少非甾類消炎藥→入球小動脈收縮腎動脈粥樣硬化→腎血流灌注減少血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

腎缺血導(dǎo)致

SCr異常增高的處理：暫停用ACEI，糾正腎缺血

腎缺血被糾正

腎缺血不能糾正

再用ACEI禁用ACEI

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑用ACEI監(jiān)測SCr（1-2W)SCr

無變化調(diào)節(jié)ACEI劑量使血壓達(dá)標(biāo)繼續(xù)用ACEI監(jiān)測SCrSCr上升<30%SCr上升>50%血壓已達(dá)標(biāo)繼續(xù)用ACEI監(jiān)測SCr血壓未達(dá)標(biāo)加其它降壓藥使血壓達(dá)標(biāo)檢查有無腎缺血停用ACEIArchInternMed,2000,160:685-693血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑

ARB在治療高血壓上可能有

ACEI

療效，還可能比

ACEI有如下優(yōu)點：

①不抑制ACE，無刺激咳嗽副作用

②療效不受AⅡ非ACE催化生成的影響

③療效不受ACE基因多態(tài)性影響

④促進(jìn)AⅡ與AT2受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑腎臟局部作用上，ARB與ACEI可能有如下不同：

①擴(kuò)張出、入球小動脈強(qiáng)度的差異，ARB不如ACEI明顯（AT1受體密度學(xué)說，緩激肽學(xué)說）

②腎臟貯鉀作用

ARB

比

ACEI輕（前列腺素作用）血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑

在對抗細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蓄積上，ARB與ACEI可能有如下不同：

ACEIARBAⅡ刺激ECM生成阻斷阻斷

AⅡ抑制ECM降解阻斷無效（AⅡ在氨肽酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)锳

Ⅳ,然后與血管內(nèi)皮細(xì)胞上A

Ⅳ受體結(jié)合刺激PAI-1合成）血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑

藥物作用

ACEIARB高血壓

↓↓↓↓入球小動脈阻力↓↓出球小動脈阻力↓↓↓↓↓腎小球濾過率↓↓↓尿蛋白

↓↓↓↓血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑藥物作用

ACEIARB血尿酸

–↓↓*血清鉀

↑↑↑RI時調(diào)節(jié)劑量

多數(shù)是否HD時調(diào)節(jié)劑量

多數(shù)是否注*僅氯沙坦有此作用ACEI療效：ACEI試驗（1993，Lewis等，DN1）

AIPRI試驗（1996，Maschio等）

REIN試驗（1997-99，3篇）ACEI比CCB：AASK試驗（2001，Wright等，高血壓腎?。?/p>

ESPIRAL試驗（2001,Marin等）

J-MIND試驗（2001,Baba等，DN2）

AT1RA療效：RENAAL試驗（2001年,Brenner等，DN2）

IDNT試驗（2001，Lewis等，DN2）ACEI/ARB治療的循證醫(yī)學(xué)試驗鈣通道阻滯劑有關(guān)雙氫吡啶類CCB保護(hù)腎臟作用的爭論：

降低系統(tǒng)高血壓→降低腎小球內(nèi)高壓擴(kuò)張入球小動脈＞擴(kuò)張出球小動脈

→增加腎小球內(nèi)高壓鈣通道阻滯劑

---

有無保護(hù)作用關(guān)鍵是能否將血壓降達(dá)目標(biāo)值

如能將血壓控制達(dá)目標(biāo)值

即能有效保護(hù)腎臟

雙氫吡啶CCB的血壓非依賴性腎臟保護(hù)作用

減少腎臟肥大

調(diào)節(jié)系膜大分子轉(zhuǎn)運(yùn)減少生長因子的促有絲分裂作用減少自由基的形成

增加一氧化氮生成抑制血小板聚集

降低殘余腎臟的代謝活性

改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)沉著鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑腎小球損傷與毛細(xì)血管壓力和血管壁張力有關(guān)血管壁張力由腎小球內(nèi)壓力（PGC）

和血管半徑（RGC）決定

腎臟肥大 腎小球毛細(xì)血管半徑

血管壁張力

用Northernblot,Westernblot或酶譜法檢查了五種CCBs對平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)的作用

結(jié)論:CCBs能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原合成CCBs能增強(qiáng)MMPCCBs能抑制TIMP——所以，CCBs

具有抑制細(xì)胞外基質(zhì)蓄積作用Michaeletal.ProcNatl

Acad

SciUSA1996；93：5478～82鈣通道阻滯劑當(dāng)應(yīng)用ACEI/ARB后血壓仍不能控制達(dá)標(biāo)時，方才配伍應(yīng)用雙氫吡啶CCB

增強(qiáng)降血壓治療效果

更有效延緩腎損害進(jìn)展若非ACEI/ARB禁忌，不首選及單獨(dú)應(yīng)用雙氫吡啶CCB鈣通道阻滯劑

CCB在治療腎實質(zhì)性高血壓上并非第一選擇藥，但是，是應(yīng)用最多的降壓藥物。因為：①為有效降壓ACEI/ARB常需配伍CCB應(yīng)用；

②當(dāng)ACEI/A