2022年全球及中國小核酸藥物行業(yè)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢分析

2022年全球及中國小核酸藥物行業(yè)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢分析一、小核酸藥物概述1、小核酸藥物定義及分類核酸藥物可主要分為小核酸藥物和mRNA兩大類。小核酸藥物主要包括反義核酸（ASO）、小干擾核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸適配體（Aptamer）和轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）碎片。小核酸藥物，即寡核苷酸藥物，是由十幾個(gè)到幾十個(gè)核苷酸串聯(lián)組成的短鏈核酸，目前小核酸藥物主要包括RNAi藥物和ASO藥物，作用于pre-mRNA或mRNA，通過干預(yù)靶標(biāo)基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)疾病治療目的。目前已知具有RNAi作用的RNA主要包括：siRNA、miRNA和piRNA等。ASO是指與靶基因mRNA互補(bǔ)的一段單鏈DNA或RNA序列，通常由十幾到幾十個(gè)堿基組成，通過化學(xué)合成的方式生產(chǎn)。2、小核酸藥物優(yōu)勢目前，獲批上市的藥物主要為兩大類，小分子和抗體藥物。小分子化藥和抗體藥物均是通過與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合發(fā)揮治療作用，但可成藥的靶點(diǎn)蛋白數(shù)量有限。與這類傳統(tǒng)藥物相比，小核酸藥物以mRN或其它RNA為靶點(diǎn)，在mRNA水平上實(shí)現(xiàn)對疾病的治療，具有多重的優(yōu)勢。二、小核酸藥物發(fā)展背景從技術(shù)層面看，小核酸藥物研發(fā)過程中的不同問題需要相應(yīng)的技術(shù)加以解決。按照小核酸藥物研發(fā)流程的順序，核心技術(shù)分為RNA設(shè)計(jì)、化學(xué)修飾、遞送、合成及制劑技術(shù)。最關(guān)鍵的核心技術(shù)是小核酸藥物遞送技術(shù)。藥物遞送在保護(hù)RNA結(jié)構(gòu)、增強(qiáng)靶向能力、降低給藥劑量和降低毒副作用等方面起重要作用。三、小核酸藥物行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀1、市場規(guī)模從市場規(guī)模來看，隨著2016年兩款A(yù)SO藥物的上市，打破了多年藥物市場的沉寂。據(jù)弗若斯特沙利文，小核酸藥物全球市場規(guī)模從2016年0.1億美元已增長至2021年32.5億美元，年復(fù)合增長率高達(dá)217.8%。未來隨著臨床階段小核酸藥物的不斷上市，尤其是針對患者群體較大的適應(yīng)癥藥物，如乙型肝炎的潛在治愈性藥物，將進(jìn)一步驅(qū)動市場快速發(fā)展。2、臨床在研管線類型從臨床在研管線類型來看，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球小核酸藥物進(jìn)入臨床管線的共有近108個(gè)。包括ASO、siRNA、aptamer、sgRNA、miRNA、saRNA等。其中，ASO是當(dāng)前臨床研發(fā)數(shù)量最多的核酸藥物，約占38%，siRNA也是核酸藥物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，約占32%。此外，aptamer、sgRNA、miRNA及saRNA的研發(fā)尚處于早期階段，數(shù)量較少。3、臨床在研管線適應(yīng)癥從臨床管線適應(yīng)癥分布來看，全球小核酸藥物適應(yīng)癥分布廣泛，包含了腫瘤、遺傳病、感覺器官疾病、心血管系統(tǒng)疾病、消化道和新陳代謝疾病等多個(gè)疾病領(lǐng)域，分別占比24%、22%、13%、12%及9%。腫瘤和遺傳病是臨床管線的適應(yīng)癥中占比最多的。小核酸藥物適應(yīng)癥應(yīng)用廣泛，隨著研發(fā)及生產(chǎn)技術(shù)的成熟，小核酸藥物市場具有廣闊的發(fā)展空間。四、小核酸藥物競爭格局1、全球市場從全球上市的小核酸藥物來看，截至目前，全球共有14款小核酸藥物獲批上市，重磅產(chǎn)品已出現(xiàn)，其中渤健與Ionis開發(fā)的Nusinersen是全球首個(gè)用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物，2021年Nusinersen全球銷售額19.51億美元，是目前銷售額最高的小核酸藥物；諾華與Alnylam開發(fā)的Inclisiran是一款長效降脂藥，一年僅需注射兩次，開啟了小核酸藥物應(yīng)用于常見慢性病的新篇章。2、中國市場從中國臨床在研管線來看，目前國內(nèi)有14小核酸藥物研發(fā)進(jìn)入臨床研究階段。其中6款藥物為為ASO藥物，7款為基于RNAi的siRNA小核酸藥物，1款為基于CRISPR/Cas9的sgRNA藥物。這些在研藥物多數(shù)來自于國外企業(yè)，國內(nèi)的小核酸行業(yè)仍然處于發(fā)展初期階段，但由于國內(nèi)患者群體基數(shù)較大、市場發(fā)展空間大，未來伴隨我國小核酸藥物開發(fā)企業(yè)的研發(fā)能力提升，我國小核酸藥物市場有望迎來快速發(fā)展。五、小核酸藥物產(chǎn)業(yè)鏈及行業(yè)壁壘1、產(chǎn)業(yè)鏈小核酸藥物產(chǎn)業(yè)鏈涵蓋了上游核酸單體和試劑生產(chǎn)，中游新藥研發(fā)及藥品生產(chǎn)和下游產(chǎn)品商業(yè)化服務(wù)患者的全部環(huán)節(jié)。2、小核算單體生產(chǎn)壁壘從上游原材料來看，小核酸單體是小核酸藥物研發(fā)上游的重要原材料之一，往往在合成后需要進(jìn)行化學(xué)修飾才能進(jìn)行后續(xù)使用，化學(xué)修飾將直接影響小核酸藥物的穩(wěn)定性等各項(xiàng)性能指標(biāo)。試驗(yàn)階段的小核酸藥物研發(fā)無需大規(guī)模的單體量產(chǎn)，進(jìn)入商業(yè)化階段后，生產(chǎn)規(guī)模將極大地影響研發(fā)進(jìn)度和商品生產(chǎn)進(jìn)度及生產(chǎn)成本。六、小核酸藥物市場的問題與發(fā)展趨勢1、問題與挑戰(zhàn)目前小核酸藥物研發(fā)還存在一定問題，由于小核酸藥物不穩(wěn)定且分子結(jié)構(gòu)較大并帶有負(fù)電荷的原因，容易被核酶降解，且較難穿透細(xì)胞膜，曾在2009至2013年因?yàn)榘踩珕栴}和遞送系統(tǒng)問題陷入低谷期。藥物遞送在保護(hù)RNA結(jié)構(gòu)、增加靶向能力，降低給藥劑量和降低毒副作用等方面起重要作用。隨著關(guān)鍵的遞送系統(tǒng)的技術(shù)突破，小核酸藥物產(chǎn)業(yè)迎來蓬勃的發(fā)展。2、發(fā)展趨勢（1）技術(shù)領(lǐng)域突破創(chuàng)新技術(shù)的更新與迭代將有助于解決目前小核酸藥物發(fā)展過程中存在的痛點(diǎn)，即藥物遞送技術(shù)難題與脫靶效應(yīng)控制，在未來，小核酸藥物研發(fā)將對其有效性與安全性有更大把握，應(yīng)對毒副作用,減少副反應(yīng)事件的發(fā)生頻率，同時(shí)進(jìn)一步提升藥物療效。遞送技術(shù)的創(chuàng)新突破有助于促進(jìn)核酸藥物給藥途徑的發(fā)展。持續(xù)研究和開發(fā)的核酸藥物遞送平臺，包括偶聯(lián)遞送系統(tǒng)、siRNA/化學(xué)藥物偶聯(lián)物的不同組合、肽配體腫瘤靶向、納米顆粒載體系統(tǒng)的高度優(yōu)化組合以及通過呼吸道給藥進(jìn)行疾病治療等，將推動遞送技術(shù)和多種給藥途徑包括皮下注射、靜脈注射、霧化吸入、瘤內(nèi)注射等的共同發(fā)展。（2）市場需求與規(guī)模擴(kuò)大小核酸藥物的適應(yīng)癥涵蓋范圍廣，包括腫瘤、罕見病、炎癥類疾病、代謝類疾病等。因此，小核酸藥物潛在適應(yīng)人群基數(shù)大，隨著技術(shù)的發(fā)展和生產(chǎn)工藝的成熟，小核酸藥物市場在未來將有更加廣闊的發(fā)展空間。（3）多方聯(lián)動發(fā)展在未來，中國小核酸制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展模式應(yīng)勢更新，可能形成多主體共同參與的鏈?zhǔn)桨l(fā)展的產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟模式，將高校研發(fā)機(jī)構(gòu)與醫(yī)藥企業(yè)聯(lián)合起來，在聯(lián)盟模式的基礎(chǔ)上進(jìn)行技術(shù)研發(fā)和合作,實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)的技術(shù)共享和合作創(chuàng)新，發(fā)揮國內(nèi)各個(gè)企業(yè)的技術(shù)研發(fā)優(yōu)勢，提高國內(nèi)專利技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化利用率。（4）研發(fā)生產(chǎn)基地化我國siRNA的研發(fā)近十幾年來逐漸發(fā)展起來，許多歸國人才攜技術(shù)和資源創(chuàng)業(yè)，逐漸在江浙一帶形成小核酸藥物生產(chǎn)研究集群，如昆山小核酸基地。受益于資本的聚攏支持，技術(shù)和學(xué)術(shù)資源的共享，這些集群逐漸壯大，促進(jìn)基地中的企業(yè)蓬勃發(fā)展。預(yù)計(jì)在未來，受到現(xiàn)有發(fā)展模式的啟發(fā)在更多地方將出現(xiàn)小核酸基地，帶動相關(guān)企業(yè)集中、共同發(fā)展。（5）完備的研發(fā)體系目前小核酸技術(shù)研發(fā)者的專利技術(shù)分布在某-個(gè)或幾個(gè)不同的技術(shù)環(huán)節(jié)上，尚未形成完整成熟的技術(shù)體系。國外大型制藥