相轉(zhuǎn)移催化在藥物合成中的應用

關于相轉(zhuǎn)移催化在藥物合成中的應用第一頁，共二十七頁，2022年，8月28日

一、相轉(zhuǎn)移催化反應機理相轉(zhuǎn)移催化反應主要用于液-液體系，也適用于固-液體系。就液-液體系反應而言，其催化原理為：利用催化劑解離出的陽離子與反應物締合為較穩(wěn)定的離子對，遷移到另一相進行反應，使互不相溶的兩種或多種反應物增加接觸而加快反應。優(yōu)點：反應快、收率高、條件溫和、操作簡便尤其適用于有機溶劑-水體系。第二頁，共二十七頁，2022年，8月28日

相轉(zhuǎn)移催化反應一般分為兩步：

第一步：陰離子從水相轉(zhuǎn)移到有機相，簡稱界面?zhèn)髻|(zhì)步驟。氰化物從水相轉(zhuǎn)移到有機相稱為轉(zhuǎn)移步驟，它由三個階段構(gòu)成：①Q(mào)+X-從有機相返回水相②CN-與X-在水相的置換反應③Q+CN-從水相轉(zhuǎn)移到有機相。

第三頁，共二十七頁，2022年，8月28日

第二步：本征反應或有機相中的置換反應，簡稱化學反應步驟。第四頁，共二十七頁，2022年，8月28日

在相轉(zhuǎn)移催化劑不斷地將C+N-從水相運送到有機相，然后又將X-從有機相運送到水相的過程中，包括三個平衡：首先是催化劑與悲催化的陰離子形成離子對Q+CN-的平衡過程其次是形成的離子對轉(zhuǎn)移到有機相的平衡過程最后是有機相的鹵代烷反應生成Q+CN-和催化劑鎓鹽。第五頁，共二十七頁，2022年，8月28日

常用的相轉(zhuǎn)移催化劑很多，主要包括：季銨鹽類，如BTEAC（氯化芐基三乙銨）、DMAP（4-N,N-二甲基氨基吡啶）、TBAB（四丁基溴化銨）CTMAB（十六烷基三甲基溴化銨）季鏻鹽，如BTPPA（芐基三苯基氯化鏻）其他，如多醚類（聚乙二醇類PEG800）、某些叔胺類、長鏈烷基磺酸鹽（如SDA）等。因為涉及物質(zhì)在兩相間的轉(zhuǎn)移，所以必須有不同的兩相（液-液、液-固等）存在。常用的溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、乙腈、乙酸乙酯、THF、DMSO等。第六頁，共二十七頁，2022年，8月28日二、相轉(zhuǎn)移催化反應實例1、烴基化反應（取代反應）在堿性介質(zhì)中進行的取代反應，用于不用相轉(zhuǎn)移催化劑反應的收率、反應條件相差很大。第七頁，共二十七頁，2022年，8月28日

如撲炎痛（benorilate）的制備中的關鍵步驟——成酯反應（O-烴基化反應），利用PEG100作為相轉(zhuǎn)移催化劑，反應條件溫和，產(chǎn)品純度較高，易于處理而且產(chǎn)率也大幅度增加。第八頁，共二十七頁，2022年，8月28日

制備乙基創(chuàng)木酚（成醚反應，O-烴基化反應）時，若加入PEG800作相轉(zhuǎn)移催化劑，可以Na2CO3作為堿催化劑，收率可達85%。相同條件下無相轉(zhuǎn)移催化劑時，反應幾乎不能進行。第九頁，共二十七頁，2022年，8月28日

又如抗組胺藥氯苯那敏（chlorpheniramine，撲爾敏）的合成（C-烴基化反應：）第十頁，共二十七頁，2022年，8月28日

抗心律失常藥普羅帕酮（propafenone）的制備中的第一步反應（C-烴基化反應）和第四步反應（O-烷基化反應）都是相轉(zhuǎn)移催化反應：第十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日

苯氧布諾芬鈣（芬諾洛芬鈣）的重排合成，反應過程中的一步采用了相轉(zhuǎn)移催化的O-烴基化反應，否則反應需要在溫度較高的條件下才能進行反應。第十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日

局部抗真菌藥硝酸芬替康唑（fenticonazolenitrate）合成時以二甲基亞砜為溶劑，在無水無氧條件下，以NaH為催化劑，所得產(chǎn)物利用硅膠柱分離，最終收率不超過60%。利用四丁基氯化銨做相轉(zhuǎn)移催化劑，利用甲苯和水做溶劑，在NaOH存在下反應，收率可達到56%操作簡便，條件溫和，收率穩(wěn)定。第十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日

合成長效血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑厄貝沙坦（irbesartan）時，其中的一步采用相轉(zhuǎn)移催化法，以TBAB（四丁基溴化銨）作相轉(zhuǎn)移催化劑，用K2CO3代替價格較高，不穩(wěn)定的NaH，以THF代替DMF為溶劑，反應條件溫和，后處理簡單，產(chǎn)率也有相應的提高。第十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日2、縮合反應用作中間體的扁桃酸（mandelicacid）可以通過二苯乙酮或扁桃腈水解得到，反應路線較長，毒性較大，收率較低（最高只有46%）。利用相轉(zhuǎn)移催化反應以TEBAC（氯化芐基三乙銨）作相轉(zhuǎn)移催化劑，以易得的苯甲醛作原料，得到扁桃酸，收率可達75%。第十五頁，共二十七頁，2022年，8月28日3、氧化還原反應常用的氧化劑和還原劑多數(shù)是無機物，在有機溶液中溶解度較小，因此一般有機物的氧化還原反應都耗時長，產(chǎn)率低。利用相轉(zhuǎn)移劑可將氧化劑（還原劑）帶入有機相，有利于反應的進行，如利用冠醚或季銨鹽可將KMnO4溶入苯中。第十六頁，共二十七頁，2022年，8月28日第十七頁，共二十七頁，2022年，8月28日

4、相轉(zhuǎn)移不對稱催化反應在合適的條件下，利用相轉(zhuǎn)移催化劑，可得到手性化合物。如利用C-烴基化反應合成氨基酸：

二苯甲基的存在，固定了氨基，得到立體選擇性的氨基酸衍生物。第十八頁，共二十七頁，2022年，8月28日

小結(jié)：相轉(zhuǎn)移催化可與其他方法結(jié)合應用，如相轉(zhuǎn)移催化與微波反應結(jié)合，相轉(zhuǎn)移催化與超聲反應結(jié)合，特別是相轉(zhuǎn)移催化反應與不對稱催化反應結(jié)合用于立體選擇性反應，取得了較好的結(jié)果。第十九頁，共二十七頁，2022年，8月28日目錄

目錄

電化學合成

光化學合成

相轉(zhuǎn)移催化合成

總結(jié)第二十頁，共二十七頁，2022年，8月28日

總結(jié)：

近年來由于化學學科的飛速發(fā)展，新的合成方法不斷地被發(fā)現(xiàn)并用于藥物合成。本節(jié)課介紹了電化學合成、光化學合成及相轉(zhuǎn)移催化合成在藥物合成中的應用，其都具有反應條件溫和、易于控制、定向選擇性高、簡單易行、對環(huán)境友好等特點，具有廣闊的前景，在未來將得到更廣泛的應用。第二十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日謝謝！第二十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日

貝諾酯（Benorilate）又名撲炎痛、解熱安、苯樂安。為對乙酰氨基酚與乙酰水楊酸的酯化產(chǎn)物，是一種新型抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥。主要用于類風濕性關節(jié)炎、急慢性風濕性關節(jié)炎、風濕痛、感冒發(fā)燒、頭痛、神經(jīng)痛及術(shù)后疼痛等。第二十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日

撲爾敏為抗組胺藥，主要作用與苯海拉明相同，但一般鎮(zhèn)靜作用較弱，副作用較苯海拉明小。主要用于各種過敏性疾病，如蟲咬、藥物過敏等。還可以與其它中、西藥結(jié)合，治療感冒等。

撲爾敏可誘發(fā)癲癇，故有癲癇病史的患者禁用。用藥期間不宜駕駛車輛或進行高度集中精力的工作。第二十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日

普羅帕酮，為廣譜高效膜抑制性抗心律失常藥。能降低心肌興奮性，延長動作電位時程及有效不應期，延長傳導。適用于預防或治療室性或室上性異位搏動，室性或室上性心動過速，預激綜合征，電轉(zhuǎn)復律后室顫發(fā)作等。經(jīng)臨床試用，療效確切，起效迅速，作用時間持久，對冠心病、高血壓所引起的心律失常有