纈沙坦氫氯噻嗪 復代文 優(yōu)化選擇-專家版

聯(lián)合贏未來

－應對中國高血壓治療的挑戰(zhàn)內(nèi)容提要聯(lián)合治療必要性聯(lián)合降壓的藥物選擇纈沙坦/氫氯噻嗪組方優(yōu)勢我國高血壓控制率僅為8%，

遠遠落后于發(fā)達國家SaileshMohan,NormR.C.Campbell.Hypertension2009;53;450-451.血壓控制率（%）聯(lián)合治療的優(yōu)點與足量單藥相比,小劑量聯(lián)合用藥出現(xiàn)副反應可能性更小;對于血壓極高或存在器官損害的患者，可避免反復徒勞地摸索有效的單藥治療固定低劑量復方制劑在一片藥片上復合了兩種藥物，服用方便，提高患者的依從性起始采用兩種藥物的復方制劑治療可較單藥治療更早降壓達標ManciaG,etal.JHypertens.2007;25(6):1105-87.起始聯(lián)合治療，眾多權威指南的一致推薦指南地位描述JNC72003

當患者血壓超過正常值20/10mmHg時，應該起始聯(lián)合治療ESH/ESC2007

2-3級高血壓患者以及總心血管危險因素為高危或極高危的患者，應該采用起始聯(lián)合治療加拿大(CHEP)2009SBP/DBP高于目標20/10mmHg時采用起始聯(lián)合治療日本(JSH)2009

起始小劑量聯(lián)合降壓適用于：2-3級高血壓患者；高危人群，目標血壓值較低的1級高血壓患者中國2005

高血壓低劑量兩種藥物低劑量起始聯(lián)合是合理的固定聯(lián)合制劑提高治療的依從性依從性不佳是高血壓不能有效控制的主要原因固定聯(lián)合制劑可使：治療簡單化

（尤其是對那些合并其他心血管危險因素而需要同時服用其他藥物的患者更有意義）增強患者的耐受性

（復方制劑中各組分劑量較?。┡c自由聯(lián)合治療相比，復方制劑聯(lián)合治療

能夠改善患者服藥的依從性復代文治療的患者(n=8,150)處方聯(lián)合用藥的患者(n=561)持續(xù)性（定義為患者連續(xù)治療達12個月）Jacksonetal.ValueHealthSuppl2006;9:A363p<0.0001內(nèi)容提要聯(lián)合治療必要性聯(lián)合降壓的藥物選擇纈沙坦/氫氯噻嗪組方優(yōu)勢降壓療效：多機制干預的優(yōu)勢多機制降壓與單一機制干預比較，療效更為卓越1，2不同作用機制相互補充，提供血壓控制的補充途徑1每一種單獨的機制可能會相互抵消負向調(diào)節(jié)副作用，如：利尿劑降低血容量，這反過來會激活腎素血管緊張素（RAS）系統(tǒng)，從而增加血壓，加用一個RAS阻滯劑能夠?qū)惯@種效果1，2多機制干預可能會帶來降壓療效的疊加21Sica.Drugs2002;62:443622Quanetal.AmJCardiovascDrugs2006;6:10313多機制干預的優(yōu)勢：安全性和耐受性聯(lián)合使用不同機制的藥物治療與單藥治療相比可減少所需要的藥物劑量，這可以改善耐受性1,2聯(lián)合治療可能減少某成分特異的不良事件(AEs)發(fā)生

，比如1,2RAS抑制劑能夠減輕由CCB導致的水腫1Sica.Drugs2002;62:443622Quanetal.AmJCardiovascDrugs2006;6:10313與單機制治療相比較，多機制治療可能能夠改善耐受性1,2ARB/利尿劑是眾多指南推薦的優(yōu)化降壓組合2009ESH高血壓指南再評價:經(jīng)過循證醫(yī)學終點研究證實的優(yōu)選聯(lián)合方案2010ASH高血壓聯(lián)合治療聲明：優(yōu)先推薦ARB+利尿劑ACEI+利尿劑ACEI+CCBARB+CCB2009日本高血壓學會指南2010中國高血壓指南：聯(lián)合治療優(yōu)先推薦1,《中國高血壓防治指南》（2010修訂版）;2,GradmanAH,etal.Combinationtherapyinhypertension.JAmSocHypertens,2010;4(1):42-50.3,GiuseppeMancia,etal.JournalofHypertension2009;27:2121-58.4,OgiharaT,etal.HypertensRes2009;32(1):3-107ARB+利尿劑ACEI+利尿劑CCB+利尿劑ACEI+CCBARB+利尿劑ACEI+利尿劑CCB+利尿劑ACEI+CCBARB+CCBCCB+β阻滯劑ARB+利尿劑是首選的聯(lián)合降壓方案之一FranzHMesserli.CombinationTherapyandHypertension.2003:32血漿容量血壓RAS系統(tǒng)血管收縮醛固酮分泌血鉀(-)(+)(-)(+)HCTZARBARB+HCTZ

－協(xié)同降壓，副作用相抵

氫氯噻嗪與ARB有良好的協(xié)同作用，利尿劑減少血漿容量從而降低血壓，但是血漿容量降低會激活RAAS系統(tǒng)，由此導致的血管收縮和醛固酮分泌增加會抵消部分利尿劑的降壓作用，而ARB則抑制RAAS系統(tǒng)，二者在降壓方面產(chǎn)生協(xié)同作用的同時，ARB可以抵消噻嗪類利尿劑副作用（如低鉀），因此兩者合用既加強了降壓作用，又減少了副作用的發(fā)生。ARB+利尿劑——協(xié)同作用，降低血壓復代文---纈沙坦80mg/HCTZ12.5mg

一片降壓療效與氨氯地平兩片相當多中心隨機雙盲研究,690例原發(fā)性高血壓患者隨機接受代文80mg或氨氯地平5mg治療,4周后若對治療無反應改為復代文80/12.5mg或氨氯地平10mg,共隨訪12周4周12周-30-25-20-15-10-50舒張壓收縮壓舒張壓收縮壓血壓平均改變(mmHg)復代文?80/12.5mg*氨氯地平10mg*代文?80mg(n=342)氨氯地平5mg(n=348)Palatinietal.JHypertens2001;19(9):1691-1696-19.5-20.2-10.3-10.1-26.4-26.4-13.8-14.3#p=NS治療組之間#p=NS治療組之間復代文---纈沙坦80mg/HCTZ12.5mg

降壓的平穩(wěn)長效性與兩片氨氯地平相當隨機、雙盲、對照、平行組研究，259例輕至中度原發(fā)性高血壓患者，隨機接受纈沙坦80mg或氨氯地平5mg治療,4周后血壓不達標者改為纈沙坦/氫氯噻嗪(80/12.5mg/d)或氨氯地平(10mg/d)治療，共隨訪12周PalatiniP,etal.EurJClinPharmacol2002;57(11):765-70.0.00.7SBPDBP0.610.560.57纈沙坦/HCTZ80mg/12.5mg(n=111)氨氯地平10mg(n=107)谷峰比0.01.2SBPDBP1.060.940.950.90平滑指數(shù)0.56復代文---纈沙坦/HCTZ

更有效控制患者夜間血壓24小時日間血壓夜間血壓PalatiniP,MalaccoE,DiSS,etal.EurJClinPharmacol(2002)57:765-770.P=NSP=NSP=0.030-2-4-6-8-10-12-14-16ΔSBP（mmHg）24小時日間血壓夜間血壓P=NSP=NSP=0.020-2-4-6-8-10-12ΔDBP（mmHg）纈沙坦/氫氯噻嗪組氨氯地平10mg組復代文---纈沙坦/HCTZ有效降低血壓入選28,005名高血壓患者，平均血壓172.4/99.6mmHg，使用纈沙坦/氫氯噻嗪進行為期3個月的降壓治療復代文?降低血壓總有效率達WellingtonK,etal.Drugs2002;62:1983-2005在德國上市后的臨床觀察

復代文?2周迅速達標，治療2周收縮壓平均降低22.5mmHgDHZappe,etal.JournalofHumanHypertension.2010;24:483-91.坐位收縮壓變化基線治療2周后138.5mmHg-22.5mmHg坐位舒張壓變化-12.3mmHg85.9mmHg基線治療2周后161.0mmHg98.2mmHg注：6周、前瞻性、多中心、雙盲對照研究：復代文?

160/12.5mg(n=213)43項已發(fā)表的隨機、雙盲、對照試驗薈萃分析ConlinPR,etal.AmJHypertens,2000,13(4):418-26.纈沙坦/HCTZ80/12.5mg纈沙坦/HCTZ80/12.5mg氯沙坦/HCTZ50/12.5mg厄貝沙坦/HCTZ150/12.5mg氯沙坦/HCTZ50/12.5mg厄貝沙坦/HCTZ150/12.5mgSBPDBP-19.7-16.5-16.1-13.6-12-12.4-25-20-15-10-50ARB/氫氯噻嗪單片復方制劑中纈沙坦/氫氯噻嗪組合的降壓療效相對最好前瞻性、隨機、開放、盲終點研究92名具有至少一項心血管危險因素的輕中度高血壓患者#復代文---纈沙坦/HCTZ不良事件少于氨氯地平Malaccoetal.AdvTher2004;21(3):149-161#DBP≥95to<110mmHg，≥1項心血管危險因素;*P<0.001與氨氯地平組相比12周時24小時ABPM平均變化值(mmHg)SBPDBP-13.2-15.2*-15-10-50-13.1*-11.0患者（%）全部不良事件踝部水腫15.905101520253035氨氯地平10mg

(n=46)Val/HCTZ160/12.5

(n=46)復代文對血鉀和血尿酸無影響，與安慰劑相當雙盲、安慰劑對照研究：871例原發(fā)性高血壓患者患者比例（%）JRBenz,etal.JournalofHumanHypertension1998;12:861–6.內(nèi)容提要聯(lián)合治療必要性聯(lián)合降壓的藥物選擇纈沙坦/氫氯噻嗪組方優(yōu)勢理想的降壓藥物聯(lián)合：

復代文---纈沙坦80mg/HCTZ12.5mgYvesLacourciere,LucPoirier,RitaSamuel.ExpertRev.Cardiovasc.Ther.7(12),1491–1501(2009).纈沙坦氫氯噻嗪+300001000085003000100005000100001500020000250003000035000對AT1/AT2受體的選擇性纈沙坦坎地沙坦厄貝沙坦替米沙坦氯沙坦更有效阻斷AT1受體介導的不良作用更有效促進AT2受體介導的保護作用纈沙坦：

對AT1/AT2受體選擇性最高的ARB，更好保護靶器官更好保護靶器官抑制內(nèi)皮素釋放抑制單核細胞黏附內(nèi)皮和血小板聚積抑制SMC細胞生長內(nèi)皮:降低動脈粥樣硬化危險抑制冠脈增厚和血管周纖維化抑制心肌肥厚抑制膠原合成,促進膠原降解心臟:防止心肌重塑腦:增加神經(jīng)元存活,減少梗塞范圍均衡擴張入/出球小動脈,不影響GFR改善腎小球、腎小管結構腎臟:降壓之上的腎保護作用神經(jīng)保護、修復抗氧化、抗炎癥反應抑制血流減少AJH2002;15:1006–1014HypertensionResearch2009;32：229–237復代文---纈沙坦/氫氯噻嗪固定復方制劑的基礎成分-纈沙坦

全面干預心腦血管、腎臟及糖代謝事件鏈循證證據(jù)源于：＞90個研究，＞

70000例患者，＞

40個國家，＞30個終點，＞7千萬病人年的使用經(jīng)驗VALIANT：降低心梗后死亡率JIKEIHEART：降低卒中/TIAVal-HeFT：降低心衰患者發(fā)病及死亡MARAVAL：降低微量白蛋白尿DROP：降低蛋白尿VALUE：降低新發(fā)DMNAVIGATOR：降低IGT人群新發(fā)DM理想的降壓藥物聯(lián)合：

復代文---纈沙坦80mg/HCTZ12.5mgYvesLacourciere,LucPoirier,RitaSamuel.ExpertRev.Cardiovasc.Ther.7(12),1491–1501(2009).纈沙坦氫氯噻嗪+小劑量噻嗪類利尿劑

較氨氯地平顯著降低心衰風險38%

較賴諾普利顯著降低心衰風險19%ALLHATALLHATGroup.JAMA2002;288(23):2981-97.P<0.001vs氨氯地平和賴諾普利ALLHAT研究結論：噻嗪類利尿劑在預防1個或更多主要心血管事件方面更優(yōu)越而且更便宜，應該被作為降壓治療的首選。ALLHATGroup.JAMA2002;288(23):2981-97.ALLHAT研究對JNC-7的影響薈萃分析：小劑量噻嗪類利尿劑

顯著降低死亡率、心血管發(fā)病率、卒中及冠心病事件23項隨訪至少1年的隨機對照試驗，共納入50853例高血壓患者WrightJM,etal.CMAJ1999;161(1):25-32.注：小劑量：12.5-25mg；大劑量：50mg及50mg以上噻嗪類利尿劑研究充分、療效確認噻嗪類利尿劑廣泛用于加強其它降壓藥物的降壓療效,包括與ARB和CCB的聯(lián)合1ALLHAT研究為噻嗪類利尿劑治療高血壓提供了重要證據(jù)2單純高血壓患者：噻嗪類利尿劑應作為首選治療1在眾多對照研究中顯示：HCTZ可以顯著的增強纈沙坦的降壓療效3valsartan/HCTZ組研究中入選4000患者3

HCTZ與纈沙坦聯(lián)合治療可產(chǎn)生額外降壓療效(對照組校正后)31Chobanianetal.JAMA2003;289:256072

2TheALLHATinvestigators.JAMA2002;288:2981–973DIOVAN-HCTprescribinginformation.NovartisJuly2008HCTZ=hydrochlorothiazide利尿劑小劑量長期使用是安全的12,550例患者6年：不同藥物對新發(fā)糖尿病的影響T.WGressetalNEngJMed2000;342:905-12.*p<0.0500.81.01.21.4未用藥ACEICCBB-阻滯劑噻嗪類利尿劑12.5mg相對危險性32WHO

復代文---纈沙坦80mg/HCTZ12.5mg

廣泛適合各種高血壓患者2~3級高血壓或降壓目標