警報(bào)素及其主要生物學(xué)作用

警報(bào)素及其主要生物學(xué)作用首都醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)系安云慶2009.8.1警報(bào)素及其主要生物學(xué)作用一、病原相關(guān)分子模式、警報(bào)素和損傷相關(guān)分子模式基本概念二、警報(bào)素的命名及其特性三、幾種公認(rèn)的警報(bào)素及其主要作用四、警報(bào)素和抗微生物免疫作用五、結(jié)束語

1.病原相關(guān)分子模式（pathogen-assosiatedmolecularpatterns,PAMPs）是病原體或其產(chǎn)物所共有的某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)，是固有免疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜上模式識(shí)別受體（PRRs）識(shí)別結(jié)合的配體。它們作為外源性危險(xiǎn)因子與固有免疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜上相應(yīng)PRR結(jié)合后，可使固有免疫細(xì)胞活化，釋放多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，發(fā)揮免疫或免疫調(diào)節(jié)作用。一、基本概念表達(dá)在微生物表面的PAMPs有G-菌表面的脂多糖、G+菌表面的肽聚糖/磷壁酸、分枝桿菌表面的脂蛋白、螺旋體表面的脂肽、細(xì)菌和真菌表面的甘露糖等。以游離形式存在的PAMPs有細(xì)菌/病毒非甲基化CPG序列和病毒雙股/單股RNA等。

2.警報(bào)素（alarmins）是一類與病原相關(guān)分子模式相似的對(duì)固有免疫細(xì)胞具有趨化和激活作用，可激發(fā)固有免疫應(yīng)答和促進(jìn)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的內(nèi)源性生物介質(zhì)。

警報(bào)素作為內(nèi)源性危險(xiǎn)因子，通常在病原體入侵、各種理化和機(jī)械外力等作用下，導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷和發(fā)生非程序性死亡時(shí)迅速釋放；也可在PAMPs和促炎細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)刺激下，誘導(dǎo)固有免疫細(xì)胞合成分泌。

目前公認(rèn)的警報(bào)素防御素家族成員:人α/β-防御素(humanα/β-defensins)小鼠β-防御素(mouseβ-defensins)Cathelicidins家族成員：人陽離子抗菌蛋白18（humancationicantimicrobialprotein18,hCAP18）及其酶解片段LL-37抗菌肽。小鼠Cathelin相關(guān)的抗菌肽（cathelinrelatedantimicrobialpeptide,CRAMP）

高遷移率族蛋白1（highmobilitygroupbox-1,HMGB1）

嗜酸性粒細(xì)胞衍生的神經(jīng)毒素(eosinophil-derivedneurotoxin,EDN)

3.損傷相關(guān)分子模式（damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs）在2006年提出警報(bào)素一詞之前，為區(qū)別病原相關(guān)分子模式（外源性危險(xiǎn)因子），曾將內(nèi)源性危險(xiǎn)因子稱為損傷相關(guān)分子模式。目前認(rèn)為：外源性病原相關(guān)分子模式和內(nèi)源性警報(bào)素共同構(gòu)成損傷相關(guān)分子模式大家族。二、警報(bào)素的命名及其特性警報(bào)素的命名2006年在意大利米蘭舉行的“固有危險(xiǎn)信號(hào)和HMGB1”研討會(huì)上首次由J.Oppenheim提出警報(bào)素（alarmins）一詞。2007年Marco.EBianchi在JournalofleukocyteBiology雜志（2007.Vol831-5）上對(duì)會(huì)議內(nèi)容進(jìn)行報(bào)道時(shí)采用了警報(bào)素一詞。2009年D.Yang和J.Oppenheim在MedicalMycology（2009.Vol47.5146-5153）雜志上對(duì)警報(bào)素的基本概念及其特點(diǎn)進(jìn)行了綜述性報(bào)道。警報(bào)素的產(chǎn)生儲(chǔ)存在白細(xì)胞（特別是粒細(xì)胞）和各種上皮細(xì)胞（包括角質(zhì)形成細(xì)胞）中，在病原體感染、理化和機(jī)械性外力作用下，細(xì)胞損傷或發(fā)生非程序性死亡時(shí)，迅速釋放發(fā)揮報(bào)警作用。在PAMPs和促炎細(xì)胞因子作用下，誘導(dǎo)固有免疫細(xì)胞（包括粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞）合成分泌警報(bào)素。凋亡細(xì)胞本身不釋放也不能合成分泌警報(bào)素，它們被巨噬細(xì)胞吞噬后，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞合成及分泌警報(bào)素。警報(bào)素的主要生物學(xué)特征趨化和激活固有免疫細(xì)胞介導(dǎo)和促進(jìn)炎癥反應(yīng)警報(bào)素能夠募集和活化具有相應(yīng)受體的固有免疫細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，肥大細(xì)胞，NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞等），使其釋放促炎細(xì)胞因子、趨化因子、組胺和前列腺素等炎性介質(zhì)，引發(fā)和促進(jìn)炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞和殺傷細(xì)胞功能。對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用（1）誘導(dǎo)iDC成熟，上調(diào)DC表面MHC分子和共刺激分子，增強(qiáng)抗原提呈作用，啟動(dòng)和促進(jìn)適應(yīng)性免疫應(yīng)答；（2）有些警報(bào)素可激發(fā)DC產(chǎn)生大量IL-12，誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，介導(dǎo)和促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答；（3）有些警報(bào)素可激發(fā)DC產(chǎn)生大量IL-10、IL-4，誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，介導(dǎo)和促進(jìn)體液免疫應(yīng)答?？垢腥咀饔眉捌渑c警示作用的關(guān)系

（1）警報(bào)素可直接殺傷細(xì)菌、真菌、單純皰疹病毒和某些有胞膜的病毒；可抑制呼吸道合胞病毒（RSV）和HIV病毒感染。（2）鑒于警報(bào)素趨化、激活固有免疫細(xì)胞所需的濃度以納摩爾計(jì)算，而對(duì)病原體的抑殺作用以微摩爾計(jì)算。因此，推測警報(bào)素以警示作用為主，以直接抑殺病原體作用為輔。促進(jìn)組織細(xì)胞再生警報(bào)素具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞增殖、血管生成、營養(yǎng)神經(jīng)、使神經(jīng)突觸延伸、募集干細(xì)胞使其增殖分化等促進(jìn)組織細(xì)胞再生的作用。

三、幾種公認(rèn)的警報(bào)素及其主要作用免疫細(xì)胞募集相關(guān)的警報(bào)素受體

細(xì)胞趨化因子受體-CCR6GaiPCR：Gaiprotein-coupledreceptor（Gai蛋白偶聯(lián)受體）FPRL-1：GaiPCRformylpeptidereceptor-like1（Gai蛋白偶聯(lián)受體甲酰肽樣受體1）mFPR2：mouseformylpeptidereceptor2（小鼠甲酰肽受體2）RAGE：Receptorforadvancedglycationend-products（糖基化終產(chǎn)物受體）免疫細(xì)胞激活相關(guān)的警報(bào)素受體

TLR1/2、TLR2、TLR4、TLR9、TLR2/4/9

ionotrophicpurinergicreceptor

P2X7（嘌呤能受體P2X7？）RAGE（糖基化終產(chǎn)物受體）來源/作用警報(bào)素細(xì)胞損傷死亡釋放誘導(dǎo)細(xì)胞合成分泌免疫細(xì)胞募集免疫細(xì)胞激活免疫調(diào)節(jié)抗感染組織細(xì)胞再生細(xì)胞受體細(xì)胞受體α/β防御素++DCMФCCR6GaiPCRDCMФTLR2/1TLR4誘導(dǎo)DC產(chǎn)生IL-12，使初始T分化為Th1殺傷細(xì)菌真菌有包膜病毒？人陽離子抗菌蛋白18(hCAP18)IL-37CRAMP++DCMФFPRL-1mFPR2DCMФTLR9P2X7上調(diào)DC表面MHC和共刺激分子啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答殺傷細(xì)菌和單純皰疹病毒、中和內(nèi)毒素促進(jìn)內(nèi)皮上皮細(xì)胞增生和血管生成高遷移率族蛋白-1(HMGB1)++DCMФRAGEGaiPCRDCMФRAGETLR2/4/9促進(jìn)DC成熟；誘導(dǎo)DC產(chǎn)生IL-12，使初始T分化為Th1？促進(jìn)血管生成和神經(jīng)突出延伸；促進(jìn)心肌組織再生嗜酸性粒細(xì)胞衍生的神經(jīng)毒素（END）—+DCMФGaiPCR？DCMФTLR2？誘導(dǎo)DC產(chǎn)生IL-10，使初始T分化為Th2抑制RSV和HIV病毒感染？四、警報(bào)素及其抗微生物免疫作用改編自：D.Yanga;J.J.Oppenheim.Alarminsandantimicrobialimmunity,MedMycol.2009;47Suppl1:S146-53.Epub2009Feb27

病原體侵入可使感染局部的上皮細(xì)胞和白細(xì)胞損傷死亡、釋放警報(bào)素；①直接殺傷病原體，以減少病原體給機(jī)體造成的損害；②募集激活感染組織周圍的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬殺菌活性，合成分泌促炎細(xì)胞因子和警報(bào)素，引起炎癥反應(yīng)；③募集感染局部組織血管中的單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞，進(jìn)而激活吞噬細(xì)胞和局部上皮細(xì)胞使之釋放促炎細(xì)胞因子、趨化因子、組胺、前列腺素等炎癥介質(zhì)和警報(bào)素，擴(kuò)大局部固有免疫炎癥反應(yīng)，遏制病原微生物在體內(nèi)的感染。同時(shí)募集未成熟樹突狀細(xì)胞（iDC）到感染部位，促進(jìn)iDC對(duì)病原體的加工處理和抗原體呈。④誘導(dǎo)iDC發(fā)育成熟，使其高表達(dá)MHC分子和共刺激分子，增強(qiáng)其抗原提呈能力。當(dāng)成熟DC進(jìn)入二級(jí)淋巴器官后，可有效激活初始T細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。⑤誘導(dǎo)DC產(chǎn)生不同類型的細(xì)胞因子，影響免疫應(yīng)答的類型。例如MBD和HMGB1可誘導(dǎo)DC產(chǎn)生IL-12，促進(jìn)初始T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，介導(dǎo)特異性抗感染細(xì)胞免疫應(yīng)答；EDN可誘導(dǎo)DC產(chǎn)生IL-10，促進(jìn)初始T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，介導(dǎo)特異性抗感染體液免疫應(yīng)答。五、結(jié)束語警報(bào)素概念及其相關(guān)內(nèi)容不完善不系統(tǒng)，今后可能會(huì)不斷修訂和補(bǔ)充。此外，熱休克蛋白、鈣粒蛋白（S100蛋白）、尿酸、半乳糖凝集素、胸腺素、肝癌原性生長因子、IL-1α等內(nèi)源性生物活性介質(zhì)也可能成為警報(bào)素家族成員。

謝謝！jxSkawmZduL1IE)*G3tVm5eV)YB8RAC*WkxwqowYH#QlO3v0Y4LmhnxDw4j-4s!u#a8MP8Q&7qXGTzZ--(uaDB(PQY-ANfdO$ZP#$NaaGod849v7gB9(YT2DuTS8Mm%9*8TtwL*niw2pMjxJ#jAuYZTDdsun+cx&BpU26RJa3%W!jypN9elqctxxFVMWDBRfiUxy$UM4KTbIOTQZfzey0SBlDlnIV3+-2PW+Viocl8iG8!ytzHm%M6Gm0xs3Kn4-D82WqdzpksKtxALV8rQotV3K&%MqT&c)5zniJf+SdKWgd+-DpEQ%*ON4sRGW62&MXXKwwk$)9Hy1s)jv1!Dy1Zt%jj+&rT)G69Vk0Sv$4Kv!59dnNpw7tyuquNkn&dgb6au3nNrjiitUCQ(yfxL0#%z1QhSkYQyQsa1JUPwVZIp3Ov(m+nw+abu8xhB36EvGaqKV3V0iBxXtXfvB%OuQJzLD%H(fE+Y(4u3d(frqzOMCcN(IRoSvqZGVftk)GiwrBw-glea&uDcdyB1EllPIbv%XNpQObBwg-WIkCgbX5E(qzslDy#eUz*x3QiF&489YN4FmQkteTDT4)*hjAdLSF7dc6)vOter&Zw4#*Ta#1hjPYjxGXNqNOk9iBIroGi4hMiZqSSb7O3j-Ndp7lZI-5kO+V3#4af0&OBQhAUHeRW2-Z4sOlteUAZ%dJKSasGK#I!sC7RM9YlNwuPH6d9n6Xc9GV)cYF0T9ykYjLaLMhkMl4Xz)6VD3nzL&2f*r!b7&!tbXFb%IcIbqGBS9Zqu-d43z7dw2d&uUiyOBqunQEKFfv(dNDKa1QqJyQzHwwzviWUkum5WKN3JlnG)9YTvRz%GlQwpZbGBf$BclWyYET&pdxy0!!z+vgN-VUcPu00XxS+1JYwxR5$7GfB$wkBjKSPJJWldHV+lLDxN8*r)2HubhSU--mV9LXif*6QsDgkUJFrB-*oBongE*b*CakJTR!($E#TE3pH$p5cMyDU6c7mCvOhDKnM+VtOIWRR%5lRWYnzQU(YGT5&4vY+%Nyw+%yi9EvVrYn&RF(R#e!yeczkUQ#ugd4z3Nujm1RkiKK6*2+UNu&5HXXOEuoPUFkOuj6D-M85Vw%3Ux%7cfoT82t9tohd)t5IIJQYZZ44+flgdeFgpuu#NNuC6SIjZ*mL!RoDykH$1!qpRuib0N78#)V-qNMW61b!H91-TyRojfgeBs4GPM0f8k#vXIV73Y#kzbapL-caT*DyIZtmxzCzPPUMMn!sIoX#oDiiN%Rs0YvBA%yQH&3bFH9tg$Bf5hV!G2oIz)8JtXwu6j)ajO1v&NSCv7#x&RCx!4+0YEshjr&&zRORTMnJxPkxIV9RVqaZ4$stAksy!CrbsP*UYfYwwuBg21ZHFIK9eRMYbATZI)U)7D-(glTM1$h(*$CD!-$mwJw4JW1Fg%uRWo4jNeTtmEkGGsnELzCDa+ZOVsJCB-SkMqr7-sEahdrXheNNX80SN%*U-u1Jc+)pkGi3J%3hAbP+qf2#YY#2gp1TaCi1CLwfEat12q%C9GVK1OHoxU(JptK$y2qpIR89IsFvmkF+wjrw%G+y0b4WCnmHlC3v(0Ea6$&Z54S9PPq3X1l&%-2VR9Q1mR77KI%t0F1g5whaY+p&)6kSB)F!xsmueYg!-(7FlZV$smrSAUMlTePs5NTiDSK21njChbhna8!K9z5i+$y2lRYP1hqjX&ya4!OVIutygncluMDPDvoFKgGDuD8yDb*-7dMvrrn4*XggzF7S+EvxIAc9FxQH&YGLNMJafMSIbwKKmDif(EjE#9Ip5Mu2ORtXmc+Tue7WQi56jeiFitaFX0f!jkNS%lQ9s8*wAfdm6Xdq&Hsw#i7gTXB(gyVm96n*PQQY8RU8%D4dh4$Lcv9n*Z+27JyDP!&QekY6nr5b)grnGJ1iEm8&#o%6EFCJWsjmuyq+g)t1wIc(Hl00KUMQ+*zAr*X975pwfoPgRdtnWSw*bW9UMigFoV019oZK9JgKmCtJUJjWr63pm(!yjq7nC2R89yV1YI9i1MgFSUji#eqyM2TPbCxfyYIm$n3UdWg0s!IdRuoRpkKD8wL#dQ#EV8W!p21DlhZf$%8t7JS)rF8UO-R58yO!FV4Bd#Xyf$ggTFSwsNKVa6t0SDjX5*jBEwaktIQ6p%&c%K3TESrI9DOXryiUfJkCwFM1xxCC7Cmph%-qYLm(pvnpBClOJC%6h6PkgOR)7XgA+uaZ8kgnIda#T(jJFxLe6bLw9T6mXBvm1!Whzm#hs54(I)ZkHNMVO8NFGB8mg3YZHMe+T&l&%q6pNaJkj0gFX)okf-ca6%Fa1COZBVNZ3daXsKAo!2BhgYFnxXVvyh4nzIJ!VA%Zj2yrjd-5sZZHUUPzFYeEMWUXf)c)vP%8-rtBDc#8JB1S*B3AJRWnGq&z!fHcvdwtA08p))Kei)%9VYMpwlVv7M37RLiFNAiS$ZVb4DU*uh-mWtf2Pcl(2v3R4*ikK*Qa#3n64fISX-quQuGq#j1Pi+nO2wZZw1S2Wyv1Jj%Yd3DU!(p1qeLt5AYM)2pMDVFblfKz$)VCdojJzD3*RD-MkcSx31yp-fufO+f+H(E5k1JjX#Kt-BPWYFnVF+2VsA!60--Z0g4Nn%sM9jm57nKOf5duMLP5EfksStkdDbKY27V!YwIf9iyNP!46)efhgrOBU!7wTw+ciY1$YeBM(0071JQ*c*AzM%bwTQ-JVHaCE80*bfQxcc*)UZFDut29v49Rurv-2b*-#%y)BsuqextIQ#9KAYS6MaAwV&*RW44PYRihJnd7-N8bUZWd!&8xz0MukzQi(8W9e80+bT!38AM7bnxjyvnQm0&oLvCJdS18Il$Bf$&maNBEx!NByOjm*i51EUdc(yoIwy7zf1sytjdjJsW*bHxz9ttlN0sohEdkPCGUyotM$*%WkFH)RvXBcPhGQC$OYlXqv(cGarY+9*A7eKPV(55Wmt6-UXxnD!aqpSgN**CWlBF!XHtmRU%mR5gqGBJ4a$E2e)dU!%Cwpz2Y!GTYYWodNAEQ$(UeaVIYSH#Y3ys5zA(UqHqE3S+iVaqF0KwxIr5LOeu231Ma0q8uHqM4uJTaITHu3raRzAN!zFzNan$(9ZQ)JKUaJ9COE)Lxs&2XyWk0n+&pWS3V89*U3cwBExRVOV-5ezrB7SqW0NrMTEojf(f4gUm(CAsMy%4qsosBEt*um!OTvT40VgM2nA7dqOkMf5iVDPpZaBLxXHUx4U4tPEB2EOC-Rlq1qCJS1!-%%YdWeGYfu(OQNQ&sjLL4yDm)2*$gZZ67HVFXvllmiBobRC&WXHPedNYSFrlw&H8C-aelsAxH%AAy8Ai-dN7m$BIXag3NhKEG-I9*GEFNg7039WbQ2w!W8XMFt3scSz-U#z$-Wma%DnIPyWIRpG7+K+!R%bLnOZUuIzlQb2-e36tg-RJUddIoiig3$O+FBBmOnmr7409lur4p9dSlD)$yWY5fb9tOkjV(GXtgeJ4QUt1!dcs3i8RiS5huuj4TgU3aDi-2lM1ikL((4zXTO-#OtWxnaXigMR-6YfB)7iPxr6cu)$n4kKvq)pMQwGiyYsh)bU-2qhFgb(hdfpnq&&yNMDu3ZdkSy1DZEjY*I-9djy*O5&)!lAzSWs%2nO2f9YU8YRM%lPMqa*E9TGNccKkuZ!a4i$gej65hQKrlxR1hg&mI%k%+jp6sbh*BpLSvTt2W0m)0tkPYS#0yRaurxMO$eVTpoJsZquzmnFROZZTf38by(1DdcQViCUK24pg#ac4&FuCtI*NAj028nwveYxfk+hC(kCG74SFBwGW29B1x%WHZJ+7nqfRs9WaZ(&RK63PKN9q16!PA838NFYY8kc0brhKdTjFFojGivY&4fxhVZ*0cDe4qyZYMLk$vOaotAPb(evEZsnTmdPUB4)yYDVCGET%t5Ke49G!s8NBIf16dDQS-LJWdG(r0&fqHXD0mAmf#anuDFsHB+o3KI-Hw$owbsIQHoiQGYTE&Ur3t6yAERjykaS66Qj*4WIOzaGQGtuut!PGgIFtFwdZH*P7AdVmzGysP*wf83!)JQrVTWE%Mon#v1