十年臨床研究總結(jié)70

十年臨床研究總結(jié)合理使用智慧結(jié)晶

——解讀苯磺酸左旋氨氯地平

臨床應(yīng)用專家共識共識內(nèi)容共識背景藥理學(xué)特性（略）靶器官保護(hù)安全性與耐受性臨床療效專家共識ccb是一類基礎(chǔ)的重要的降壓藥物氨氯地平：現(xiàn)代經(jīng)典鈣離子拮抗劑氨氯地平的有效成分是左旋氨氯地平共識背景有效但是耐受性差1940s1960s1970s針對收縮壓更有效中樞性a2激動(dòng)直接血管擴(kuò)張劑ace抑制劑a-受體阻滯劑外周性交感神經(jīng)抑制劑19501957同樣有效但是耐受稍好1980s1990s20012006同樣有效但是耐受更好神經(jīng)元阻斷劑藜蘆堿噻嗪類利尿劑長效二氫吡啶類ccbarbs腎素抑制劑eta阻斷劑vpis其他抗高血壓治療的發(fā)展短效二氫吡啶類ccb非二氫吡啶類ccbamjhypentens2001,14:241.ccb:

降壓幅度最大，最為基礎(chǔ)的降壓藥物

nsaceiβ受體阻滯劑ccb利尿劑sbpmmhg51015nsp<0.005鈣拮抗劑治療高血壓的長處

老年和低腎素活性患者有較好降壓療效高鈉攝入不影響降壓療效非甾體抗炎藥不干擾降壓作用在嗜酒的患者有顯著降壓作用適用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗動(dòng)脈粥樣硬化作用ccb是一類基礎(chǔ)的重要的降壓藥物氨氯地平：現(xiàn)代經(jīng)典鈣離子拮抗劑氨氯地平的有效成分是左旋氨氯地平共識背景第一代： 傳統(tǒng)ccb（多次給藥）維拉帕米、地爾硫卓硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼群地平第二代： 改良釋放（每日一次／兩次）

維拉帕米sr、硝苯地平xl/gits、非洛地平er尼爾硫卓cd、伊拉地平cr第三代： 自身長效1.長血漿半衰期 2.長組織／膜半衰期氨氯地平 拉西地平樂卡地平鈣通道阻滯劑的分類messerlifh.amjhypertens2002;15:s94-s97imschpa2007q2mat中國ccb的份額比較氨氯地平硝苯地平非洛地平氨氯地平

臨床研究和循證證據(jù)最豐富的ccb氨氯地平硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片pubmed索引文獻(xiàn)數(shù)量***esh/esc高血壓指南*檢索關(guān)鍵詞：分別用amlodipine、nifedipinegits、felodipineextendedrelease在pubmed檢索；檢索日期：2008年3月12日252923813640處8處11處氨氯地平研究硝苯地平控釋片研究非洛地平緩釋片研究指南中引用苯磺酸氨氯地平臨床研究高達(dá)40處esh/esc高血壓指南氨氯地平對不同人群

收縮期高血壓的降低作用-17.5-23.9-24.3中青年在黑人在>60歲的老年人reductionsinsystolicbp*sbpsbpsbpreductionsinsystolicbp(mmhg)0-20-30-10meanchangeinsittingsbp氨氯地平(n=86)-24hctz(n=98)sbpsbpp<0.001baseline-33-5-15-25-35輕、中度高血壓reductioninsystolicbp(mmhg)氨氯地平(n=97)-19-13氯沙坦(n=93)systolicbpsystolicbpp=0.0010-20-30-10-40氨氯地平與氯沙坦比較reductioninsystolicbp(mmhg)氨氯地平與acei及arb比較老年高血壓氨氯地平-27sbpsbp0-20-10-30-16-19sbpp=0.008aceiarbp=nshypertension薈萃分析：降低腦卒中，氨氯地平顯著優(yōu)于其他降壓藥物40%18%16%14%p=0.038p=0.004p=0.032p=0.002vs.安慰劑vs.aceivs.arbvs.利尿劑/β受體阻滯劑薈萃分析:prevent(n=825)/camelot(n=1318)/idnt(n=1136)腦卒中發(fā)生危險(xiǎn)降低(%)薈萃分析:allhat(n=18102)/camelot(n=1336)薈萃分析:idnt(n=1146)/value(n=15245)薈萃分析:allhat(n=24309)/ascot(n=19257)franzh.messerlietal.hypertension.2006;48:359-361.氨氯地平是在大劑量(10mg)、長期治療中實(shí)現(xiàn)了終點(diǎn)的下降及器官保護(hù)作用單藥治療amlodipine

5mg

(n=84)amlo5mg+

additionalamlo5mg(n=28)coreaetal.clinpharmacolther1996;60:341–6041016edema-dependentae(%)3.614.3氨氯地平：劑量依賴性不良反應(yīng)增加14862120410161486212after8weeksoftherapy,amlodipine5mgaddedtoinitialtherapyinpatientsnotatgoal(sittingdiastolicbp>95mmhg)atweek8atweek12048121620不良反應(yīng)水腫無效樂卡地平(n=420)氨氯地平(n=200)拉西地平(n=208)p<0.001p<0.05

%05101520基線水平4周8周12周樂卡地平氨氯地平拉西地平****=p<0.001分組組織選擇性第一代第二代第三代二氫吡啶動(dòng)脈>心臟硝苯地平尼群地平曼尼地平尼索地平依拉地平硝苯地平緩釋/控釋非洛地平緩釋氨氯地平拉西地平樂卡地平左旋氨氯地平苯噻嗪動(dòng)脈=心臟地爾硫卓地爾硫卓緩釋苯烷動(dòng)脈心臟維拉帕米維拉帕米緩釋苯噻嗪/苯咪唑動(dòng)脈>心臟米貝地爾drug1998april;55(4)509-517,zanidipproductmonograph鈣拮抗劑的分類ccb是一類基礎(chǔ)的重要的降壓藥物氨氯地平：現(xiàn)代經(jīng)典鈣離子拮抗劑氨氯地平的有效成分是左旋氨氯地平共識背景氨氯地平有左旋和右旋兩種同型異構(gòu)體，左旋體鈣拮抗活性是右旋體的近1000倍，是消旋體的2倍2.5mg左旋氨氯地平與5mg氨氯地平相比，具有相同的降壓療效，同時(shí)副作用減少苯磺酸左旋氨氯地平是我國擁有獨(dú)立知識產(chǎn)權(quán)的抗高血壓藥物氨氯地平的有效成分

----左旋氨氯地平

氨氯地平及左旋氨氯地平是一類降壓藥，氨氯地平(5mg)去掉右旋后，成為左旋氨氯地平(2.5mg)，那么2.5mg左旋氨氯地平是否可以達(dá)到5mg氨氯地平的療效作用？是否副作用更低？臨床所關(guān)注的問題共識內(nèi)容共識背景藥理學(xué)特性（略）靶器官保護(hù)安全性與耐受性臨床療效專家共識sungak.clinicaltherapeutics2008;5(30):845-857左旋氨氯地平降壓特點(diǎn)——高效研究方案安慰劑洗脫

測試基線

坐位dbp≥90mmhg，劑量加倍

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

4周后坐位dbp<90mmhg，劑量不變4周后2周后絡(luò)活喜5mg+左旋氨氯地平模擬片2.5mg

左旋氨氯地平2.5mg+絡(luò)活喜模擬片5mgn=55n=50坐位sbp變化坐位dbp變化sungak.clinicaltherapeutics.2008;5(30):845-857左旋氨氯地平與絡(luò)活喜降壓效果相當(dāng)p>0.05p>0.05p>0.05左旋氨氯地平降壓特點(diǎn)——高效施慧達(dá)有效性的meta分析目的：meta分析17篇文獻(xiàn)(n=1509)，比較施慧達(dá)與其他降壓藥，對輕/中度高血壓治療的有效性對照組藥物：絡(luò)活喜、拜新同、波依定、科素亞、纈沙坦、依那普利、多沙唑嗪、尼群地平等。易洪剛,等.中國循證醫(yī)學(xué)雜志2008,8(7):543-550

左旋氨氯地平降壓特點(diǎn)——高效施慧達(dá)組有效例數(shù)765人，有效率為87.27％；對照組有效例數(shù)共有718人，有效率為82.73%施慧達(dá)的降壓療效與其它降壓藥療效相比更優(yōu)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.01)中國循證醫(yī)學(xué)雜志.2008,8(7):543-550

左旋氨氯地平降壓特點(diǎn)——高效結(jié)果有利于施慧達(dá)有利于對照組有利于施慧達(dá)◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆降壓平穩(wěn)性指標(biāo)－平滑指數(shù)(si)si=h/sd=3.7h=8.6sd=2.3（24h血壓變化均值）（24h血壓變化的離散程度）給藥后時(shí)間bp(mmhg)平滑指數(shù)(si)的定義：降壓藥物治療后24小時(shí)，每小時(shí)血壓下降的均值（Δh）與其標(biāo)準(zhǔn)差（sd）的比值。（sd：每小時(shí)降壓幅度與Δh差值的均值）parat,etal.jhypertension1998左旋氨氯地平降壓特點(diǎn)——平穩(wěn)藥物病例數(shù)收縮壓si舒張壓si氯沙坦50mg500.660.57纈沙坦80mg1970.760.62替米沙坦80mg8601.050.87絡(luò)活喜5mg2061.000.8施慧達(dá)2.5mg1221.040.88boehringeringelheimdataonfile薈萃分析:(n=1500例)左旋氨氯地平降壓特點(diǎn)——平穩(wěn)不同降壓藥平滑指數(shù)比較左旋氨氯地平降壓特點(diǎn)——長效半衰期49.6h左旋氨氯地平藥代曲線chirality.1994;6:531-536氨氯地平半衰期長，能持久發(fā)揮降壓作用●49.6降壓長效性指標(biāo)－t/p比值谷峰比值

(t/p)=降壓藥療效最小時(shí)血壓下降值／降壓藥療效最大時(shí)血壓下降值，以百分比或小數(shù)表示。t/p可以反映降壓藥的長效性。fda和國家藥品食品監(jiān)督管理局規(guī)定：t/p大于50%的降壓藥物方可稱為長效降壓藥。左旋氨氯地平降壓特點(diǎn)——長效左旋氨氯地平降壓特點(diǎn)——長效Δbp谷值Δbp峰值給藥安慰劑降壓藥下一次給藥t/p比值計(jì)算t/p=（Δbp谷值）/（Δbp峰值），長效降壓藥Δbp谷值與Δbp峰值相差較小，下次給藥時(shí)還有較好降壓效果dbpsbpdbpsbpdbpsbpt/p比值氨氯地平t/p值明顯優(yōu)于硝苯地平控釋片和非洛地平緩釋片canj.cardiol1998;14(5):682-688左旋氨氯地平降壓特點(diǎn)——長效氨氯地平硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片

sbp20406080100t/p%dbp85%83%

左旋氨氯地平（施慧達(dá)）的谷/峰（t/p）值左旋氨氯地平降壓特點(diǎn)——長效漏服后患者血壓變化胡大一.中國醫(yī)刊2002;5(37):46~47左旋氨氯地平降壓特點(diǎn)——長效施慧達(dá)漏服24h、48h后還能維持良好的降壓效果左旋氨氯地平與氨氯地平治療原發(fā)性輕中度高血壓的隨機(jī)、雙盲平行研究北京大學(xué)人民醫(yī)院胡大一(pi)左旋氨氯地平的降壓療效研究設(shè)計(jì)(隨機(jī)、雙盲、平行研究)

217ptsplacebo2weeki組n＝110ii組n＝107randomizationtotargetbpnottotargetbp1#/d,4week2#/d,4weekdrugholiday部分病人在隨機(jī)前、治療期末和2天的藥物漏服期進(jìn)行24小時(shí)abp監(jiān)測twogroups洛活喜5mg/d,4week24habpm48habpm72habpm123施慧達(dá)2.5mg/d,4week兩組治療后sbp和dbp的降壓幅度*：與基線相比，p<0.001*sbpdbpp>0.05p>0.05-18-16-14-12-10-8-6-4-20左旋氨氯地平氨氯地平氨氯地平與左旋氨氯地平8周末abpm

左旋氨氯地平(施慧達(dá))

氨氯地平(絡(luò)活喜)絡(luò)活喜和施慧達(dá)治療有夜間血壓增高的輕、中度高血壓患者療效一致施慧達(dá)有效性的meta分析目的：meta分析17篇文獻(xiàn)(n=1509)，比較施慧達(dá)與其他降壓藥，對輕/中度高血壓治療的有效性對照組藥物：絡(luò)活喜、拜新同、波依定、科素亞、纈沙坦、依那普利、多沙唑嗪、尼群地平等。易洪剛,等.中國循證醫(yī)學(xué)雜志2008,8(7):543-550

左旋氨氯地平的降壓療效——薈萃分析施慧達(dá)組有效例數(shù)765人，有效率為87.27％；對照組有效例數(shù)共有718人，有效率為82.73%施慧達(dá)的降壓療效與其它降壓藥療效相比更優(yōu)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.01)中國循證醫(yī)學(xué)雜志.2008,8(7):543-550

結(jié)果有利于施慧達(dá)有利于對照組有利于施慧達(dá)◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆左旋氨氯地平的降壓療效——薈萃分析結(jié)果表明：左旋氨氯地平的降壓幅度和有效率至少等同于其他常用降壓藥物臨床關(guān)注降壓質(zhì)量的同時(shí)也關(guān)注：左旋氨氯地平是否具有氨氯地平的內(nèi)皮保護(hù)和抗動(dòng)脈硬化效果？左旋氨氯地平(2.5mg/d)與氨氯地平(5mg/d)具有相同的降壓作用由于專利保護(hù)方面的原因，左旋氨氯地平的研究主要集中在中國、韓國以及印度在內(nèi)的亞洲國家臨床療效國內(nèi)外大量臨床研究及實(shí)踐證實(shí)：共識內(nèi)容共識背景藥理學(xué)特性（略）靶器官保護(hù)安全性與耐受性臨床療效專家共識ccb具有較好的內(nèi)皮保護(hù)機(jī)制增加edrf釋放阻止et介導(dǎo)的異常血管收縮減少內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)降低缺血后內(nèi)皮細(xì)胞的通透性prevent:頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(imt)內(nèi)膜中層厚度變化(mm)苯磺酸氨氯地平pittetal.circulation2000;102:1503-10p=0.007安慰劑0.033

0.013camelot/normalise:

阻遏和消退冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展nissenetal,forthecamelotinvestigators.jama.2004;292:2217-2226.安慰劑(n=49)依那普利

(n=40)苯磺酸氨氯地平

(n=47)所有隨機(jī)入組患者n=274基線血壓>平均值患者n=136安慰劑

(n=95)依那普利

(n=88)苯磺酸氨氯地平

(n=91)粥樣斑塊體積百分比的改變(%)p=0.02p<0.001p=0.08p=0.31p<0.01p=0.20p=0.76

去掉右旋的左旋氨氯地平有沒有抗動(dòng)脈硬化、內(nèi)皮保護(hù)作用？中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志2007年10月第5卷第10期左旋氨氯地平能抑制內(nèi)皮細(xì)胞合成血漿內(nèi)皮素，增加no的分泌，調(diào)節(jié)et和no平衡的功能。左旋氨氯地平對血管內(nèi)皮功能的影響3545556575血漿內(nèi)皮素(pg/ml)一氧化氮(?mol/ml)治療前治療后左旋氨氯地平對血管內(nèi)皮功能的影響內(nèi)皮依賴性舒張功能（%）mmmm*p<0.05

**國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)2008年第14卷第05期左旋氨氯地平和氨氯地平均可逆轉(zhuǎn)高血壓患者的頸總動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚中國廠礦醫(yī)學(xué)2007年6月第20卷第3期左旋氨氯地平對

頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的干預(yù)作用左旋氨氯地平對高血壓不同頸動(dòng)脈病變患者

血壓、血漿中血管活性物質(zhì)的影響研究對象根據(jù)頸動(dòng)脈病變的不同情況選擇90例患者分為3組：1、增厚組（30例）2、硬斑塊組（30例）3、軟斑塊組（30例）并有相應(yīng)的情況匹配的病人作為非ccb對照組藥物選擇

：左旋氨氯地平2.5-5mg/qn兩年血壓控制在<140/90mmhg

211工程項(xiàng)目左旋氨氯地平高血壓不同頸動(dòng)脈病變患者血清中血管活性物質(zhì)的影響

*p<0.05**p<0.01***211項(xiàng)目

211工程項(xiàng)目左旋氨氯地平對高血壓不同頸動(dòng)脈病變患者血清中血管活性物質(zhì)的影響*p<0.05***211項(xiàng)目

211工程項(xiàng)目2組血壓的控制血壓(mmhg)180170160150140100908070ccb非ccb收縮壓舒張壓0年6月12月18月24月正常組增厚組硬斑塊組軟斑塊組非ccb組血壓為達(dá)標(biāo)252727232年發(fā)生腦卒中2258ccb組降壓達(dá)標(biāo)數(shù)232528212年發(fā)生腦卒中數(shù)2226arterialstiffness,lvhandcoronaryreserve主動(dòng)脈的脈壓增加冠脈灌注壓降低lvh冠脈儲(chǔ)備降低

dbp主動(dòng)脈僵硬度增加

sbp左旋氨氯地平治療舒張性心力衰竭左旋氨氯地平安慰劑組中國心血管雜志2006年2月第11卷

血壓晝夜節(jié)律與頸動(dòng)脈病變

595例，非杓型415例，杓型180例

p<0.05p<0.05211工程頸總及頸內(nèi)動(dòng)脈最厚imt雙側(cè)頸總動(dòng)脈imt211項(xiàng)目

鑒于夜間非杓型高血壓有更多的風(fēng)險(xiǎn)

ccb左旋氨氯地平如何治療能更好地改善異常血壓節(jié)律使臨床獲益

左旋氨氯地平改善非杓型血壓的研究

非杓型老年高血壓患者（n=54）211項(xiàng)目結(jié)局分析(spss11.0統(tǒng)計(jì)分析)（共治療48周）左旋氨氯地平2.5-5mg/日

所有入組合格病人（cbp、abpm、,知情同意）隨機(jī)晨起服藥

(n=28）晚上服藥

（n=26）4-8周調(diào)整劑量cbp、動(dòng)態(tài)血壓白天達(dá)標(biāo)率夜間達(dá)標(biāo)率晨起服藥39.3%28.6%晚上服藥32.8%61.5%p值（晨vs晚）>0.05<0.00124hsbp<130mmhg為達(dá)標(biāo)白晝sbp<135mmhg為達(dá)標(biāo)夜間sbp<125mmhg為達(dá)標(biāo)不同時(shí)間服藥對非杓型血壓患者

動(dòng)態(tài)收縮血壓白晝、夜間達(dá)標(biāo)率的影響施慧達(dá)對非杓型高血壓的糾正率非杓血壓型54例白天服藥28例夜間服藥26例非杓型23例杓型5例非杓型18例杓型8例糾正率：21.7%糾正率：46.2%p=0.01早7-9點(diǎn)服用2.5-5mg晚8-10點(diǎn)服用2.5-5mg

去掉右旋體的左旋氨氯地平是否具有更低的不良反應(yīng)發(fā)生率？共識內(nèi)容共識背景藥理學(xué)特性（略）靶器官保護(hù)安全性與耐受性臨床療效專家共識左旋氨氯地平與氨氯地平相比不良事件發(fā)生率更低胡大一,等.中國醫(yī)刊2002,37(5):46-47p<0.05,n=110患者%00.501.001.502.002.503.003.504.00頭痛心悸踝部水腫面部潮紅氨氯地平1.81.9頭暈1.83.70.70.91.80.10.11.90.90.1胃部不適左旋氨氯地平左旋氨氯地平與氨氯地平相比不良事件發(fā)生率更低近年來國內(nèi)外所完成的多項(xiàng)研究證實(shí)，左旋氨氯地平比氨氯地平具有更好的安全性和耐受性因外周水腫不能耐受氨氯地平治療的患者，改用左旋氨氯地平后多數(shù)患者水腫消失左旋氨氯地平保留了氨氯地平的降壓活性，服藥劑量減少50％，理論上可以降低不良反應(yīng)發(fā)生率安全性與耐受性結(jié)論保留了氨氯地平的降壓活性，具有可靠的降壓療效與氨氯地平相比，降壓治療的安全性及耐受性更高在亞洲人群中擁有著更多證據(jù)價(jià)格低廉，更適合于我國高血壓患者苯磺酸左旋氨氯地平：謝謝！umxp#s&v)z0c3f7ialdpgskvnyq$t*w-a1d5g8jbneqhtlwo#r%u(y+b2e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a1d5g8kbneqitlwo#r%v(y+b3e6h9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskwnzq$u*x-a2d5h8kbnfqitlxo#s%v(y0b3e6i9ldogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kcnfqiulxo#s%v)y0b3f6i9ldogsjvmyq!t&w-z1d4g7jbmephtkwozr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%v)y0c3f6ialdogsjvnyq!t*w-z1d4g8jbmeqhtkwozr%u(x+b2e5h9kcofriumxp#s&v)z0c3f7ialdpgskvnyq$t*w-a1d4g8jbneqhtlwozr%u(y+b2e6h9kcofrjumxp!s&v)z0c4f7iamdpgskvnzq$t*x-a1d5g8kbneqitlwo#)y0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbneqhtlwozr%u(y+b2e6h9kcofrjumxp!s&v)z0c4f7iamdpgskvnzq$t*x-a1d5g8jbneqitlwo#r%u(y+b3e6h9lcofrjumyp!s&w)z0c4f7jamdphskvnzq$u*x-a2d5g8kbnfqitlxo#r%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4f7jamephskwnzq$u*x+a2d5h8kbnfqiulxo#s%v(y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfqiulxp#s%v)y0b3f6ialdogsjvmyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+b2e5h9kcnfriumxp#s&v)y0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbmeqhtlwozr%u(x+b2e6h9kcofriumxp!s&v)z0c3f7iamdpgskvnyq$t*x-a1d5g8jbneqitlwo#r%u(y+b3e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a2d5g8kbneqitlxo#r%v(y+b3e6i9lcogrjumyp!t&w)z1c4f7jamephskwnzq$u*x-a2d5h8kbnfqitlxo#s%v(y0b3e6i9ldogrjvmyp!t&w-z1c4g7jamephtkwnzr$u*x+a2e5h8kcnfqiulxp#s%v)y0b3f6ialdogsjvmyq!t&w-z1d4g7jbmephtkwozr$u(x+a2e5h9kcnfriulxp#s&v)y0c3f6ialdpgsjvnyq!t*w-a1d4g8jbmeqhtlwozr%u(x+b2e5h9kcofriumxp#s&v)z0c3f7ialdpgskvnyq$t*w-a1d5g8jbneqhtlwo#r%u(y+b2e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a1d5g8kbneqitlwo#r%v(y+f7ialdpgskvnyq$t*w-a1d5g8jbneqhtlwo#r%u(y+b2e6h9lcofrjumxp!s&v)z0c4f7iamdpgskvnzq$t*x-a1d5g8kbneqitlwo#r%v(y+b3e6h9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskwnzq$u*x-a2d5g8kbnfqitlxo#r%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kcnfqiyp!s&w)z1c4f7jamdphskvnzq$u*x-a2d5g8kbnfqitlxo#r%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kcnfqiulxo#s%v(y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%v)y0c3f6ialdogsjvnyq!+a2d5h8kbnfqiulxo#s%v(y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%v)y0c3f6ialdogsjvmyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+b2e5h9kcnfriumxp#s&v)y0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbriulxp#s%v)y0b3f6ialdogsjvmyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+b2e5h9kcnfriumxp#s&v)y0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbmeqhtlwozr%u(x+b2e6h9kcofriumxp!s&v)z0c3f7iamdpgskvnyq$t*x-a1d5g8jbneqit#s&v)y0c3f7ialdpgsjvnyq!t*w-a1d4g8jbmeqhtlwozr%u(x+b2e6h9kcofriumxp!s&v)z0c3f7iamdpgskvnyq$t*x-a1d5g8jbneqitlwo#r%u(y+b2e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a2d5g8kbneqitlxo#r%v(y+b3e6i9lcogrjumyp!t&w)d5g8jbneqhtlwo#r%u(y+b2e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a2d5g8kbneqitlxo#r%v(y+b3e6i9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskwnzq$u*x-a2d5h8kbnfqitlxo#sz0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a2d5g8kbneqitlwo#r%v(y+b3e6h9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskwnzq$u*x-a2d5h8kbnfqitlxo#s%v(y0b3e6i9ldogrjvmyp!t&w-z1c4g7jeqitlwo#r%v(y+b3e6h9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskwnzq$u*x-a2d5h8kbnfqitlxo#s%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kcnfqiulxo#s%v)y0b3f6i9ldogsjvmyq!t&w-z1d4g7jbmetlxo#r%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kcnfqiulxo#s%v)y0b3f6i9ldogsjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5hogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kcnfqiulxo#s%v)y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kbnfqiulxo#s%v(y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%v)y0c3f6ialdogsjvnyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+6i9ldogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%v)y0b3f6ialdogsjvmyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+b2e5hdogrjvmyq!t&w-z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfqiulxp#s%v)y0b3f6ialdogsjvmyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+b2e5h9grjvmyq!t&w-z1c4g7jameph