藥事管理藥品研究與注冊PPT課件復(fù)習(xí)過程

藥事管理藥品研究與注冊PPT課件第四章藥品研究與注冊管理第一節(jié)藥品研究與注冊管理的發(fā)展一、背景、歷史與現(xiàn)狀二、目的、意義、指導(dǎo)思想三、管理機(jī)構(gòu)2第一節(jié)藥品研究與注冊管理的發(fā)展

一、背景、歷史與現(xiàn)狀1962年“反應(yīng)停藥害”事件，世界各國加強(qiáng)藥品研究的監(jiān)督。我國改革開放30年來，完善法律法規(guī)，新藥管理、GLP、GCP、藥品注冊管理，源頭監(jiān)管得到加強(qiáng)。1978年《新藥管理辦法》（試行）1985年《新藥審批辦法》1999年GLP、GCP、《仿制藥品審批辦法》《進(jìn)口藥品管理辦法》2002年《藥品注冊管理辦法》2007年修訂頒布新《藥品注冊管理辦法》3第一節(jié)藥品研究與注冊管理的發(fā)展

二、目的、意義、指導(dǎo)思想目的——1）在藥品研究階段，通過科學(xué)評價(jià)，規(guī)范藥品注冊行為，保證上市藥品安全有效。2）在保證藥品安全有效、質(zhì)量可控的基礎(chǔ)上，通過行政許可、提高準(zhǔn)入門檻、知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)等手段，鼓勵(lì)創(chuàng)新，促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)又好又快發(fā)展。3）保障和促進(jìn)公眾健康。在藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用等一系列環(huán)節(jié)中，藥品注冊管理處于藥品監(jiān)管的起始階段，從源頭上對藥品安全性和有效性進(jìn)行評估和監(jiān)管。4第一節(jié)藥品研究與注冊管理的發(fā)展

二、目的、意義、指導(dǎo)思想藥品注冊監(jiān)管指導(dǎo)思想的發(fā)展完善軌跡——保證安全有效、質(zhì)量可控鼓勵(lì)創(chuàng)新，防止低水平重復(fù)防止不規(guī)范和弄虛作假行為保護(hù)合法權(quán)益，維護(hù)公眾使用特殊藥品需要保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)，評估藥品上市價(jià)值與國際藥品研究注冊監(jiān)管方法接軌以上指導(dǎo)思想逐漸完善，不斷提高對監(jiān)管規(guī)律的認(rèn)識。5三、藥品注冊管理機(jī)構(gòu)國家藥監(jiān)局——主管全國藥品注冊工作負(fù)責(zé)對藥物臨床試驗(yàn)、藥品生產(chǎn)和進(jìn)口進(jìn)行審批。依法行使許可權(quán)，審批新藥、仿制藥、進(jìn)口藥品、藥品補(bǔ)充申請和藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓，發(fā)給相應(yīng)的藥品證明文件。省級藥監(jiān)局——新藥、仿制藥注冊申請以及補(bǔ)充申請的受理和形式審查部門。負(fù)責(zé)對藥物研制和臨床試驗(yàn)的現(xiàn)場核查，負(fù)責(zé)藥品再注冊的審批或備案；管轄范圍內(nèi)的藥品補(bǔ)充申請審批和備案。6藥品審評中心——藥品注冊的技術(shù)審評機(jī)構(gòu)。負(fù)責(zé)對各類藥品注冊申報(bào)資料進(jìn)行技術(shù)審評，提出技術(shù)審評意見，報(bào)國家藥監(jiān)局審批確定。中國藥品檢定研究院和省藥品檢驗(yàn)所——負(fù)責(zé)對藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核，對注冊樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。藥品認(rèn)證管理中心——負(fù)責(zé)對藥物非臨床評價(jià)研究機(jī)構(gòu)的GLP認(rèn)證，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的GCP認(rèn)證，以及組織對藥品生產(chǎn)進(jìn)行現(xiàn)場檢查。7第二節(jié)藥品注冊管理定義與概念藥品注冊及管理的原則藥品注冊申請的類型藥品批準(zhǔn)文號的格式藥品擬上市前注冊審查過程臨床前研究內(nèi)容臨床試驗(yàn)的類別、分期和要求特殊審批藥品新藥的監(jiān)測期81.藥品注冊——是指國家藥監(jiān)局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。

2.藥品注冊工作原則——公開、公平、公正；信息公開；保密；3.藥品注冊申請5類——新藥申請仿制藥申請進(jìn)口藥品申請補(bǔ)充申請?jiān)僮陨暾?新藥申請——是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報(bào)。仿制藥申請——是指生產(chǎn)國家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請；生物制品按照新藥申請的程序申報(bào)。進(jìn)口藥品申請——是指境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。補(bǔ)充申請——是指新藥申請、仿制藥申請或者進(jìn)口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊申請。再注冊申請——是指藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口該藥品的注冊申請。104.藥品批準(zhǔn)文號的格式——藥品批準(zhǔn)文號的格式：國藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）＋4位年號＋4位順序號；新藥證書號的格式：國藥證字H（Z、S）＋4位年號＋4位順序號；《進(jìn)口藥品注冊證》證號的格式：H（Z、S）＋4位年號＋4位順序號；《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》（中國港、澳、臺(tái)制藥廠商申請注冊的藥品）

H（Z、S）C＋4位年號＋4位順序號；其中H代表化學(xué)藥品Z代表中藥S代表生物制品J代表進(jìn)口藥品分包裝

C代表產(chǎn)品注冊

115.藥品擬上市前注冊審查過程第一階段：準(zhǔn)備做藥物臨床研究，申報(bào)審批前期研究情況——審查臨床前實(shí)驗(yàn)資料；根據(jù)國家行業(yè)規(guī)劃和政策，對藥品上市價(jià)值進(jìn)行評估；現(xiàn)場核查；核發(fā)《藥物臨床試驗(yàn)批件》。第二階段：臨床研究已經(jīng)完成，準(zhǔn)備生產(chǎn)上市——審查研究機(jī)構(gòu)資格，臨床試驗(yàn)資料和執(zhí)行GCP情況；臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)現(xiàn)場核查；核發(fā)新藥證書或者藥品批準(zhǔn)文號；可以生產(chǎn)、上市。126.臨床前研究內(nèi)容——該階段作為探索性研究，無需審批；一旦注冊需要，藥品研究機(jī)構(gòu)登記備案，以備現(xiàn)場檢查。研究資料——藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究；生物制品還包括菌毒種、細(xì)胞株、生物組織等起始原材料的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、保存條件、生物學(xué)特征、遺傳穩(wěn)定性及免疫學(xué)等

以上凡涉及動(dòng)物、細(xì)胞等安全性試驗(yàn)，必須符合GLP136.臨床試驗(yàn)類別、分期、要求I期

臨床試驗(yàn)II期III期IV期

生物等效性試驗(yàn)生物利用度對照隨機(jī)對照重點(diǎn)掌握14I期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。（健康受試者20-30例）II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評價(jià)階段。初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)給藥劑量方案提供依據(jù)。采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。（適應(yīng)癥病例數(shù)大于100例）15III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。試驗(yàn)應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。（病例數(shù)大于300對）

IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段?？疾鞆V泛使用后的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。（病例數(shù)大于2000例）16臨床試驗(yàn)分期、方法、考察目的一覽表——————————————————————————————————————————————————————

I期健康人20-30例重點(diǎn)考察安全性II期適應(yīng)癥病人>100對隨機(jī)盲法對照重點(diǎn)考察有效性、推薦劑量、安全性III期適應(yīng)癥病人>300對多中心擴(kuò)大考察有效性、安全性批準(zhǔn)生產(chǎn)上市以后IV期上市后監(jiān)測>2000例重點(diǎn)考察安全性、特殊性、不良反應(yīng)——————————————————————————————————————————————————————17臨床試驗(yàn)類別（了解）生物等效性試驗(yàn)——是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。生物利用度對照試驗(yàn)（18-24例）樣品血藥濃度相對生物利用度=—————————>1對照品血藥濃度血管外給藥血藥濃度絕對生物利用度=———————————靜脈注射血藥濃度18

7.特殊審批藥品——國家鼓勵(lì)研究創(chuàng)制新藥，對創(chuàng)制的新藥、治療疑難危重疾病的新藥實(shí)行特殊審批。（優(yōu)先、加快）

（一）未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；（二）未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；（三）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥；（四）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。

19實(shí)例——阿爾茨海默氏病治療藥物：目前該病是國際藥物開發(fā)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，也是尚未解決的醫(yī)學(xué)難題。2009年批準(zhǔn)國產(chǎn)鹽酸多奈哌齊片用于治療“重度阿爾茨海默病”增加適應(yīng)癥的臨床研究申請?？辜仔虷1N1流感藥物和疫苗：面對嚴(yán)峻流感疫情形勢，批準(zhǔn)磷酸奧司他韋改進(jìn)生產(chǎn)工藝、扎那米韋吸入粉霧劑進(jìn)口、甲型H1N1流感疫苗生產(chǎn)上市。202008—2009年特殊審批注冊的藥品抗腫瘤藥物。批準(zhǔn)37個(gè)國產(chǎn)抗腫瘤藥的上市，其中13個(gè)為未曾在國內(nèi)上市銷售的藥品。批準(zhǔn)13個(gè)進(jìn)口抗腫瘤藥的上市，其中12個(gè)為首次批準(zhǔn)進(jìn)口的抗腫瘤藥。此外，還批準(zhǔn)了56個(gè)抗腫瘤新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)?？拱滩∷幬铩Ｅ鷾?zhǔn)兩種抗艾滋病藥物的國產(chǎn)仿制申請（奈韋拉平片和拉米夫定片），批準(zhǔn)兩個(gè)新抗艾滋病藥的進(jìn)口申請（馬拉韋羅片和富馬酸泰諾福韋二吡呋酯片）。此外，批準(zhǔn)6個(gè)抗艾滋病新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，包括1個(gè)創(chuàng)新性抗艾滋病疫苗。肝炎治療藥物。批準(zhǔn)12種治療乙型肝炎的國產(chǎn)藥物上市。此外，批準(zhǔn)6個(gè)治療乙型肝炎藥品進(jìn)入臨床，其中1個(gè)為全新化合物。218.新藥的監(jiān)測期——國家藥監(jiān)局根據(jù)保護(hù)公眾健康的要求，對批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥設(shè)立監(jiān)測期，繼續(xù)監(jiān)測該新藥的安全性。監(jiān)測期內(nèi)的新藥，不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)和進(jìn)口。（兼有知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的含義）新藥的監(jiān)測期自新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)之日起計(jì)算，最長不得超過5年。22

第三節(jié)藥品研究質(zhì)量管理規(guī)范

一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GLP

二、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GCP23藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）1.背景1972年新西蘭GLP立法1975年美國FDA調(diào)查了55個(gè)研究中心發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)合格率為40%舉行聽證會(huì)并突檢二個(gè)研究所工業(yè)與生化所無效594/801項(xiàng)生物與土地所無效24/66項(xiàng)1979年美國等國家相繼立法，實(shí)行GLP24第三節(jié)GLP、GCP

一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）問題——環(huán)境水源殺蟲劑飼料無原始記錄無法復(fù)核動(dòng)物尸檢不規(guī)范漏檢報(bào)喜不報(bào)憂專業(yè)人員不熟練無專業(yè)資格化學(xué)品不標(biāo)準(zhǔn)無標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程細(xì)胞、菌株污染25第三節(jié)GLP、GCP

一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）怎么辦？重做復(fù)核？可能性？監(jiān)督管理效率？社會(huì)效益與經(jīng)濟(jì)效益？解決思路第一：實(shí)驗(yàn)室資格審查第二；安全性試驗(yàn)存在的缺陷，可以通過對研究機(jī)構(gòu)、人員、研究程序的控制彌補(bǔ)；可以制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來加以彌補(bǔ)。26第三節(jié)GLP、GCP

一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）2.實(shí)施GLP的目的意義通過對藥品研究的設(shè)備、設(shè)施、研究條件、人員資格與職責(zé)、操作規(guī)程的嚴(yán)格要求，保證藥品安全性評價(jià)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性和可靠性，保證人們用藥安全。——GoodLaboratoryPractice——27一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）2.實(shí)施GLP的目的意義國際經(jīng)濟(jì)合作組織16國相互簽署雙邊承認(rèn)備忘錄：——相互進(jìn)出口藥品并承認(rèn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)節(jié)約資源、時(shí)間、研究費(fèi)用；保護(hù)生態(tài)、保護(hù)環(huán)境、保護(hù)動(dòng)物；中國尚未加入28一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）

1993年國家科委GLP1999年國家藥監(jiān)局頒布GLP2003年9月1日起施行要求一、二類新藥必須按GLP2007年要求進(jìn)行GLP認(rèn)證2010年有46家研究機(jī)構(gòu)通過GLP認(rèn)證29一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）3.GLP的適用范圍非臨床研究同時(shí)涉及評價(jià)藥品安全性的試驗(yàn)、動(dòng)物和細(xì)胞生物的實(shí)驗(yàn)提問：分析在臨床前研究中，如穩(wěn)定性藥效學(xué)刺激性三致依賴性、藥理、毒理等實(shí)驗(yàn)，那些需要符合GLP標(biāo)準(zhǔn)？30一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）自2007年1月1日起——未在國內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品，未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑，從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑，中藥注射劑以上4類新藥的非臨床安全性評價(jià)研究，都必須在通過藥物GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。31一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）4.GLP的QM、QC、QA體系組織機(jī)構(gòu)設(shè)置

試驗(yàn)負(fù)責(zé)人試驗(yàn)實(shí)施總結(jié)報(bào)告（人設(shè)施設(shè)備SOP方案記錄檔案）主任QA部門定期檢查檢查報(bào)告32一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）4.GLP的QM、QC、QA體系——人員檔案：學(xué)歷、專業(yè)培訓(xùn)、工作經(jīng)歷條件：熟悉GLP、SOP嚴(yán)格的工作作風(fēng)講究個(gè)人衛(wèi)生，防止受試品污染有健康和自我保護(hù)意識33一、藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）4.GLP的QM、QC、QA體系——實(shí)驗(yàn)室管理硬件、軟件均按要求配備；分工明確，按SOP操作，將偏差降至最低；保證實(shí)驗(yàn)方法的統(tǒng)一性；專人管理質(zhì)量記錄全部拷貝二份備查?！O(shè)施、設(shè)備34第三節(jié)GLP、GCP

二、藥品臨床研究管理規(guī)范（GCP）背景1963年赫爾辛基宣言《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》1978美國1986德國1988英國1989日本1992WHO倡導(dǎo)1995ICH互認(rèn)1999中國頒布2003施行2004資格認(rèn)定2010全國有298家醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有資格2010.11頒布《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》35第三節(jié)GLP、GCP

二、藥品臨床研究管理規(guī)范（GCP）2.實(shí)施目的意義和遵循標(biāo)準(zhǔn)為保證藥物臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的利益，并保障其安全?？茖W(xué)標(biāo)準(zhǔn)倫理標(biāo)準(zhǔn)——GoodClinicalPractice——363.保護(hù)受試者的個(gè)人權(quán)益GCP規(guī)定保護(hù)受試者權(quán)益的原則，公正、尊重人格，力求使受試者最大限度受益和盡可能避免傷害。主要措施——1）倫理委員會(huì)