生物制品質(zhì)量管理及控制備課

第九章生物制品質(zhì)量管理和控制1第一頁，共54頁。獸醫(yī)生物制品是一類特殊的藥品！它除用于臨床治療和診斷以外還可用于預(yù)防疾病2第二頁，共54頁。質(zhì)量好的制品→增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，預(yù)防疾病質(zhì)量差的制品→不但不能保障安康，還可能帶來災(zāi)難！如：發(fā)生散毒或發(fā)生異常接種反響等3第三頁，共54頁。一、藥品消費管理與質(zhì)量檢驗準(zhǔn)那么為促進(jìn)我國生物制品質(zhì)量的進(jìn)步，必須遵守藥品消費管理與質(zhì)量檢驗的GMP準(zhǔn)那么。什么是GMP？4第四頁，共54頁。5第五頁，共54頁。GMPGoodManufacturePractice中文譯為?藥品消費質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?6第六頁，共54頁。是對獸醫(yī)生物制品消費的全面質(zhì)量管理涉及工廠環(huán)境、廠區(qū)、車間、控制區(qū)、干凈區(qū)、原材料采購、消費過程管理、質(zhì)量檢驗、清潔衛(wèi)生、組織機(jī)構(gòu)與人員、技術(shù)文件、產(chǎn)品銷售和用戶效勞等一系列影響產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)所作的詳細(xì)規(guī)定，以保證產(chǎn)品的平安性。7第七頁，共54頁。GMP的由來GMP是從藥品消費中獲取經(jīng)歷教訓(xùn)的總結(jié)。人類在經(jīng)歷了屢次藥物災(zāi)難，特別是20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難“反響停〞事件后，公眾要求對藥品制定嚴(yán)格監(jiān)視的法律。在此背景下，美國于1962年修訂了?聯(lián)邦食品藥品化裝品法?。8第八頁，共54頁。美國于1963年首先公布了GMP是世界上最早的一部GMP，在經(jīng)過數(shù)次修訂后，成為至今較為完善、內(nèi)容詳細(xì)、標(biāo)準(zhǔn)最高的GMP。9第九頁，共54頁。1969年WHO也頒發(fā)了GMP并受到許多國家和組織的重視經(jīng)過3次修改，成為一部較全面的GMP10第十頁，共54頁。目前

世界上已有100多個國家和地區(qū)施行了GMP或準(zhǔn)備施行GMP。11第十一頁，共54頁。為什么要進(jìn)展GMP認(rèn)證？12第十二頁，共54頁。GMP的誕生是制藥工業(yè)史上的一塊里程碑它標(biāo)志著對制藥業(yè)全面質(zhì)量管理的開場。施行GMP認(rèn)證是國家對企業(yè)監(jiān)視檢查的一種手段，是藥品監(jiān)視管理工作的重要內(nèi)容。13第十三頁，共54頁。1、施行GMP管理對傳統(tǒng)管理體系提出了挑戰(zhàn)淘汰落后的管理方法，強(qiáng)化符合GMP要求的管理，是企業(yè)開展的必由之路。一些不適應(yīng)GMP管理要求的做法必然會退出歷史舞臺。14第十四頁，共54頁。2、國家法規(guī)使得GMP認(rèn)證工作已經(jīng)由被動的行為，變?yōu)槠髽I(yè)自身開展的需求。隨著國家藥品監(jiān)視管理局的成立，公布了?藥品消費質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?、?藥品GMP認(rèn)證管理方法?、?藥品GMP認(rèn)證工作程序?等有關(guān)法規(guī)，以及執(zhí)行在新藥審批、藥品消費答應(yīng)證的換發(fā)、藥品的定價等傾斜性政策。15第十五頁，共54頁。3、能否獲得GMP認(rèn)證是進(jìn)入藥業(yè)的前提條件我國已經(jīng)采取藥品GMPGMP認(rèn)證與消費答應(yīng)證相結(jié)合的方法，只有通過了藥品GMPGMP認(rèn)證的制藥企業(yè)，政府才發(fā)給答應(yīng)證。16第十六頁，共54頁。4、GMP給法定標(biāo)準(zhǔn)提供一個廣泛、實際的解釋從而使藥品消費企業(yè)能在法律范圍內(nèi)經(jīng)營管理。5、GMP認(rèn)證為企業(yè)管理提供一種方法，使任何一種藥品都能按照一套標(biāo)準(zhǔn)消費從而可以消除消費上的不良習(xí)慣，使藥品質(zhì)量得以保證。17第十七頁，共54頁。6、GMP是制藥企業(yè)進(jìn)展國際貿(mào)易時，關(guān)于藥品質(zhì)量的共同語言和統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)要與國際接軌，就必須施行GMP，符，合社會質(zhì)量管理國際化、標(biāo)準(zhǔn)化、動態(tài)管理的開展趨勢，才能經(jīng)得起入世浪潮的沖擊。18第十八頁，共54頁。7、施行GMP是制藥企業(yè)的根本出路國際競爭日益劇烈，大部分市場份額被少數(shù)的跨國制藥公司控制。施行GMP，進(jìn)步產(chǎn)品質(zhì)量，增強(qiáng)效勞觀念，是市場經(jīng)濟(jì)條件下中小型企業(yè)的立足之本，開展之源。19第十九頁，共54頁。制訂和施行GMP的意義？20第二十頁，共54頁。保護(hù)消費者的利益，保證用藥平安有效；2.保護(hù)企業(yè)，使企業(yè)有法可依、有章可循；3.施行GMP是制藥行業(yè)的責(zé)任，也是中國參加WTO之后，實行藥品質(zhì)量保證制度的需要〔未通過GMP認(rèn)證→就會被拒之于國際貿(mào)易的技術(shù)壁壘之外〕。21第二十一頁，共54頁。GMP與ISO9000有何區(qū)別?22第二十二頁，共54頁。GMP是國際藥品消費質(zhì)量管理的通用準(zhǔn)那么；ISO9000是由國際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO,InternationalOrganizationforStandardizationOrganization)公布的關(guān)于質(zhì)量管理和質(zhì)量保證的標(biāo)準(zhǔn)體系。2.GMP具有區(qū)域性，多數(shù)由各國結(jié)合本國國情制定本國GMP，僅適用于藥品消費行業(yè)；ISO9000是國際性的質(zhì)量體系，不僅適用于消費行業(yè)，也適用于效勞、經(jīng)營、金融等行業(yè)，因此更具廣泛性。23第二十三頁，共54頁。3.GMP是專用性、強(qiáng)迫性標(biāo)準(zhǔn)，在絕大多數(shù)國家或地區(qū)的GMP具有法律效力，它的施行具有強(qiáng)迫性，其所規(guī)定內(nèi)容不得增刪。ISO9000的推進(jìn)、貫徹、施行是建立在企業(yè)自愿根底之上，可進(jìn)展選擇、刪除或補(bǔ)充某些要素。24第二十四頁，共54頁。第二節(jié)我國動物生物制品監(jiān)察制度25第二十五頁，共54頁。一、生物制品管理體系機(jī)構(gòu)：中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所職能：A、負(fù)責(zé)生物制品監(jiān)視檢查和仲裁。B、檢驗用標(biāo)準(zhǔn)品、參照品，消費和檢驗的菌毒種。C、對生物制品成品的檢驗和斷定。26第二十六頁，共54頁。3、文件：1952年公布了?獸醫(yī)生物制品制造及檢驗規(guī)程?。2002年3月，發(fā)布了獸藥GMP標(biāo)準(zhǔn)?獸藥消費質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?。由管理機(jī)構(gòu)，管理職能和管理文件，三項形成了生物制品管理體系。27第二十七頁，共54頁。二、菌毒種的管理菌種、毒種和蟲種分三批管理：A、原種由研究單位和中國獸藥監(jiān)察所管；B、根底種由中檢所或委托單位管；C、消費種由企業(yè)自己保管和傳代，記錄。28第二十八頁，共54頁。保管要做到：A、嚴(yán)格登記制度，由檔案，單位介紹信和公章。B、寄發(fā)菌毒種必須裝入金屬筒密封郵寄。C、烈性菌毒種需專人來領(lǐng)取，經(jīng)農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)。29第二十九頁，共54頁。三、防止散毒的原那么和措施生物制品制造涉及到病原微生物，因此，要防止散毒。措施有：廠址選擇，廠房布置和廠內(nèi)隔離區(qū)，污水污物處理方法，野生動物防范，消費程序和人員素質(zhì)。30第三十頁，共54頁。四、新生物制品制造及進(jìn)口生物制品管理新生物制品消費要報5項材料：A:菌種情況；B:免疫原性；C:消費檢驗步驟；D:免疫期；E:田間試驗數(shù)據(jù)。5項都需報中檢所。31第三十一頁，共54頁。進(jìn)口生物制品，必須有進(jìn)口獸藥登記答應(yīng)證，注冊審批程序有：資料申請—農(nóng)業(yè)部藥政處預(yù)審—評審委員會初審—中監(jiān)所質(zhì)量復(fù)核及臨床試驗—新獸藥審評委員會審議—農(nóng)業(yè)部審批—頒發(fā)?進(jìn)口獸藥登記答應(yīng)證?。僅科學(xué)實驗，農(nóng)業(yè)部審批就可以，不需要注冊。32第三十二頁，共54頁。第三節(jié)獸醫(yī)生物制品質(zhì)量檢驗程序及方法33第三十三頁，共54頁。質(zhì)量檢查范圍：〔1〕消費的菌〔毒、蟲〕種和原材料；〔2〕半成品的檢驗；〔3〕成品的檢驗。34第三十四頁，共54頁。質(zhì)量檢驗內(nèi)容：物理性狀檢驗、無菌或純粹檢驗、支原體檢驗、鑒別檢驗、活菌計數(shù)或病毒含量測定、平安檢驗、外源病原體檢驗、效力檢驗〔效價或特異性檢驗〕、剩余水分檢驗、真空度測定或滅活劑的檢查等。35第三十五頁，共54頁。一、抽樣：要有代表性。獸藥按滅活菌苗及血清批量在500L以下每批抽5瓶，500—1000L抽10瓶，1000L以上抽15瓶。同批凍干制品分幾個柜凍干者，應(yīng)以柜為單位，每柜抽樣5瓶。診斷液每批抽5瓶。效力檢驗，同批疫苗分為假設(shè)干組分裝時應(yīng)逐組隨機(jī)抽樣檢查。36第三十六頁，共54頁。二、無菌和純粹檢驗〔一〕檢驗用培養(yǎng)基不同產(chǎn)品所用的培養(yǎng)基和檢驗方法不同選擇最適宜于各種易污染細(xì)菌生長而對活菌制品細(xì)菌不合適生長的培養(yǎng)基。禽類生物制品中的沙門氏菌的檢驗，按規(guī)定必須使用SS瓊脂培養(yǎng)基或麥康凱瓊脂培養(yǎng)基。37第三十七頁，共54頁。凡含有防腐劑、滅活劑或抗生素的產(chǎn)品必須用小瓶或大管培養(yǎng)基稀釋后再移植培養(yǎng)。含有抗生素的凍干產(chǎn)品應(yīng)稀釋10倍后進(jìn)展培養(yǎng)檢驗。在厭氧菌檢驗時，有些菌生長較緩慢，有些那么形成芽孢時間較長，須適當(dāng)延長培養(yǎng)時間?！捕硻z驗本卷須知38第三十八頁，共54頁?！踩硵喽ńY(jié)果每批抽檢的樣品〔除允許含有一定數(shù)量非病原菌外〕，應(yīng)全部無菌或純粹生長如發(fā)現(xiàn)個別瓶有雜菌或結(jié)果可疑時，可重檢原瓶〔如為安瓶或凍干制品，可重抽樣品〕如無菌或無雜菌生長，可作無菌或純粹通過如有雜菌，可抽取加倍數(shù)量的樣品重檢如仍有雜菌，那么作為污染雜菌處理39第三十九頁，共54頁。制品污染需氧性細(xì)菌時，制品無菌檢驗培養(yǎng)

物稀釋后皮下注射小鼠。制品污染厭氧性細(xì)菌時，制品無菌檢驗培養(yǎng)

物稀釋后皮下注射豚鼠。三、污染雜菌病原性鑒定及計數(shù)〔一〕污染菌病原性鑒定40第四十頁，共54頁。如發(fā)現(xiàn)制品同時污染需氧和厭氧性細(xì)菌，那么同時注射小鼠和豚鼠。斷定：小鼠和豚鼠都應(yīng)健活；如有死亡或部分化膿壞死，證明有病原菌時，該批制品應(yīng)廢棄。41第四十一頁，共54頁。四、平安檢驗〔一〕平安檢驗的內(nèi)容外源性病原的檢查：如動物帶毒，組織帶毒等。殺菌、滅活或脫毒狀況檢查：用適宜本菌生長的培養(yǎng)基和培養(yǎng)方法及對原毒敏感動物。剩余毒檢驗:如炭疽疫苗可使小白鼠死亡，兔子不死亡。對胚胎的影響：豬瘟病毒影響胎兒。42第四十二頁，共54頁。剩余毒力或毒性物質(zhì)檢驗:剩余毒力：是指消費這類制品的菌〔毒〕種，本身是減毒株或弱毒株，允許有細(xì)微毒力的存在，能在接種的體內(nèi)表現(xiàn)出來。如無毒炭疽芽孢菌苗的毒力標(biāo)準(zhǔn)允許小鼠、家兔和豚鼠在注射部分發(fā)生水腫，但家兔不得死亡，豚鼠可死亡1/2，小鼠可全部死亡。43第四十三頁，共54頁。毒性物質(zhì)：主要是對滅活菌苗或類毒素制品，這類制品雖經(jīng)殺菌或脫毒，僅具有抗原性。但其本身的某些成分，當(dāng)接種一定量時，可對機(jī)體產(chǎn)生有害反響，即毒性反響。檢查對胚胎的致畸和致死毒性：通常用妊娠早期同齡、同源動物進(jìn)展。44第四十四頁，共54頁?！捕称桨矙z驗的要點實驗動物：選敏感和等級動物。如豬丹毒菌以鴿子和10日齡小鼠最敏感；來杭雞對雞新城疫病毒特別敏感。劑量：要大于免疫劑量5—10倍。必要時還要用同源動物進(jìn)展復(fù)檢。45第四十五頁，共54頁?！踩称桨矙z驗結(jié)果判斷1、在平安檢驗期內(nèi)，如發(fā)生經(jīng)剖檢證明非產(chǎn)品所致者，應(yīng)作重檢；如檢查結(jié)果可疑而難以下結(jié)論時，應(yīng)以加倍動物進(jìn)展重檢。2、凡對規(guī)定要用多種動物作平安檢驗的產(chǎn)品，應(yīng)以全部動物平安為合格。3、在用小動物檢驗不合格時，有的產(chǎn)品規(guī)定可用同源的動物重檢，但假設(shè)用同源動物檢驗不合格者，不允許再用小動物重檢。46第四十六頁，共54頁。四、效力檢驗：〔一〕檢驗內(nèi)容：免疫原性：免疫原性決定疫苗的免疫力。免疫產(chǎn)生期與持續(xù)期：決定免疫效果和接種次數(shù)。熱穩(wěn)定性：決定保質(zhì)期?？乖康臏y定：決定最小免疫劑量，用半數(shù)保護(hù)量〔PD50〕或半數(shù)免疫量〔ImD50〕表示。47第四十七頁，共54頁?！捕硻z驗方法1、動物保護(hù)力試驗—最常用的檢驗方法功毒時，均應(yīng)設(shè)立同品種和同來源的同批動物作對照組，并必須在特設(shè)的隔離強(qiáng)毒動物舍內(nèi)進(jìn)展。定量免疫定量攻毒變量免疫定量攻毒定量免疫變量攻毒血清免疫抗體的測定48第四十八頁，共54頁。2、活菌計數(shù)和病毒量測定—主要用于活疫苗的檢驗活菌計數(shù)：病毒量測定:3、血清學(xué)實驗-