慢性乙型肝炎防治指南

會計學(xué)1慢性乙型肝炎防治指南肝炎，是指一類由各種病因引起的肝臟炎癥病變。其病因復(fù)雜多樣：病毒性肝炎(嗜肝病毒、非嗜肝病毒)酒精性肝病脂肪肝；臨床十分常見藥物性肝炎：抗癆或抗菌藥、免疫抑制劑、內(nèi)分泌治療藥物等自身免疫性肝炎(AIH、PBC、PSC)遺傳代謝性疾?。ǜ味?fàn)詈俗冃?、肝糖原累積病等）其他病原體感染：鉤端螺旋體病、肝結(jié)核等工業(yè)化學(xué)物中毒：四氯化碳、二甲苯、二惡英等其他：肝臟缺血、膽道疾患、多臟衰等第1頁/共54頁病毒性肝炎的分類病毒性肝炎,一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎目前已知的嗜肝病毒有五種:HAV、HBV、HCV、HDV、HEV目前新發(fā)現(xiàn)病毒：庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C)TT病毒(TTV)SEN-V第2頁/共54頁病毒性肝炎在我國危害極大我國乙肝病毒感染者逾億原10%，目前下降致7.18%(預(yù)計2020年，該數(shù)字將降到3%)乙型肝炎患者近3千萬每年近30萬人死于肝炎或肝癌病毒性肝炎在我國各類傳染病中發(fā)病率最高第3頁/共54頁HBsAg陽性母親能否哺乳？《指南》指出：“新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳[40-41](III)?！盇lthoughHBsAghasbeendetectedinmultiplebodyfluids,onlyserum,semen,andsalivahavebeendemonstratedtobeinfectious(40,41)研究表明，HBsAg陽性母親哺乳并不增加嬰兒感染HBV的危險性中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.《2010版慢性乙型肝炎防治指南》.中國病毒病雜志,2011,1:9-23第4頁/共54頁乙型病毒性肝炎乙肝病原學(xué)：HBV屬嗜肝DNA病毒，目前已發(fā)現(xiàn)A-I9個基因型，我國以C型和B型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素治療效果相關(guān)B基因型感染者較早出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。對干擾素治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型第5頁/共54頁HBVDNA,(IU/mL)>2x105

>大多>107-82x105-2x109<2x1032x103-2x107HBeAg陽性陽性陰性陰性ALT正常增高或者波動正常增高或者波動慢性HBV感染的自然史免疫耐受期免疫清除期非活動或低（非）復(fù)制期再活動期肝組織學(xué)無明顯異常,或輕度炎癥纖維化中度或嚴(yán)重炎癥、纖維化快速進(jìn)展無炎癥或僅有輕度炎癥中度或嚴(yán)重炎癥、肝纖維化臨床診斷慢性HBV攜帶者HBeAg陽性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化非活動性HBsAg攜帶者HBeAg陰性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化發(fā)生很少2-4%/年很少2-3%/年HBsAg陰轉(zhuǎn)無無1-2%/年無LokAS,etal.Hepatology.2009;50:661-662LiawYF,LiverInternational,2009,29(s1):100-1-7第6頁/共54頁急性

HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代償期肝硬化

5年病死率70-86%代償期肝硬化

5年病死率14-20%青少年和成人期

5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%

嬰幼兒期

自然史第7頁/共54頁根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：（一）慢性乙型肝炎1．HBeAg陽性慢性乙型肝炎

2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎

（二）乙型肝炎肝硬化1．代償期肝硬化

一般屬Child-PughA級。2．失代償期肝硬化

一般屬Child-PughB、C級。亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期（三）攜帶者1．慢性HBV攜帶者2．非活動性HBsAg攜帶者

（四）隱匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBVDNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。慢性乙型肝炎的臨床診斷第8頁/共54頁生物化學(xué)檢查：1、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶ALT（胞漿內(nèi)）：肝>腎>心>肌肉，升高程度與肝損傷程度不平行門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶AST（線粒體內(nèi)）：明顯升高者提示肝細(xì)胞損傷嚴(yán)重2、血清膽紅素3、血清白蛋白4、PT和PTA5、膽堿酯酶6、AFPHBV血清學(xué)檢測（兩對半檢測的意義）HBV-DNA、基因型和變異檢測：YMDD變異：Y（酪氨酸）

M（蛋氨酸）I（異亮）或V（纈）

D（天冬氨酸）

D（天冬氨酸）慢性HBV感染的實驗室檢查第9頁/共54頁超聲、CT、MRI等檢查肝臟彈性測定（hepaticelastography）：優(yōu)點：無創(chuàng)傷性操作簡單可重復(fù)性好能比較準(zhǔn)確地識別出輕度肝纖維化和重度纖維化或早期肝硬化缺點：測定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響測定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準(zhǔn)確區(qū)分相鄰的兩期肝纖維化。慢性HBV感染的影像學(xué)診斷第10頁/共54頁最大限度地長期抑制HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)2010年指南中刪除了2005年指南的“消除HBV”提法。目前抗病毒治療只能抑制病毒復(fù)制，不能徹底清除病毒，慢性乙肝的治療需要一個長期的過程。第11頁/共54頁慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對癥治療抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療第12頁/共54頁抗病毒治療的一般適應(yīng)證(1)HBVDNA≥105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，

血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；(3)如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療第13頁/共54頁HBVDNA+++ALT>ULN--年齡>40>40-疾病進(jìn)展證據(jù)有

抗病毒肝活檢肝活檢抗病毒治療的一般適應(yīng)證對達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療第14頁/共54頁HBeAg持續(xù)陽性>40歲者預(yù)后差ChenY.Hepatology2010;51:435第15頁/共54頁慢性乙肝的治療策略（聚乙二醇）干擾素-核苷(酸)類似物雙重機制免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用單一機制有效的抗病毒作用新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略第16頁/共54頁治療乙型肝炎藥物聚乙二醇干擾素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋聚乙二醇干擾素-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-USFDASFDA替諾福韋第17頁/共54頁目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化干擾素療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。第18頁/共54頁抗病毒治療推薦意見

HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者普通IFN-3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月(I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長(II)?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。聚乙二醇IFN-2a180g聚乙二醇IFN-2b1.0~1.5μg/kg具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。第19頁/共54頁抗病毒治療推薦意見

HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，療程至少1年

(I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。第20頁/共54頁IFN抗病毒療效的預(yù)測因素(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2108拷貝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對治療的依從性好；(8)無HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12周或24周時，血清HBVDNA不能檢。

(11)在PegIFN2a治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應(yīng)答有較好的預(yù)測價值。第21頁/共54頁干擾素治療的禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證妊娠精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素51mol/L特別是以間接膽紅素為主者中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.0109/L血小板計數(shù)<50109/L第22頁/共54頁拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋酯基于核苷（酸）類似物的長期治療第23頁/共54頁抗病毒治療推薦意見

HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者拉米夫定100mg，每日1次口服。阿德福韋酯10mg，每日1次口服。恩替卡韋0.5mg，每日1次口服。替比夫定600mg，每日1次口服。在達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過至少兩次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)。第24頁/共54頁抗病毒治療推薦意見

HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。但療程應(yīng)更長：在達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥（II）。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長療程。第25頁/共54頁抗病毒治療可延緩慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進(jìn)展：Child-Pugh評分增加≥2分，SBP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡第26頁/共54頁延長ETV治療可改善組織學(xué)結(jié)果基線第48周長期*01020304050600102030405060基線第48周長期*Knodell炎癥壞死評分

Ishak纖維化評分12345脫落00–34–67–910–14脫落19.ChangTT,etal.Hepatology2010(52):886-893286患者數(shù)（例）患者數(shù)（例）第27頁/共54頁3912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月

監(jiān)測（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評價，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段完全應(yīng)答最低療程：HBeAg陽性CHB者24月,HBeAg陰性CHB者30月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程第28頁/共54頁鞏固治療時間長，停藥后復(fù)發(fā)率低P=0.0337鞏固治療≤8月鞏固治療>8月020406080100024681012隨訪月累計復(fù)發(fā)率%ChienR-N,etal.

Hepatology

2003;38:1267-1273.對82例接受LAM治療的患者進(jìn)行分析,所有患者接受平均16個月的LAM治療獲得完全應(yīng)答(HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,HBVDNA檢測不到,ALT正常)平均隨訪44月．第29頁/共54頁代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，ALT正常或升高。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量(III)。第30頁/共54頁失代償期乙型肝炎肝硬化患者對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證(Ⅱ)。第31頁/共54頁-

對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑

(

特別

是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽性者，即使

HBVDNA陰性和ALT正常也應(yīng)在治療前

1

周開始服

用拉米夫定，每日100mg，化療和免疫抑制劑治療

停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間-

對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療

耐藥變異的核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停

用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意！應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者第32頁/共54頁-

應(yīng)于肝移植術(shù)前1-3個月開始服用拉米夫定，每

日100mg口服，術(shù)中無肝期加用HBIG，術(shù)后長期

使用拉米夫定和小劑量HBIG(第

1

周每日800IU，

以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑

量和用藥間隔，但理想的療程有待進(jìn)一步確定-

對于發(fā)生拉米夫定耐藥者,

可選用其他已批準(zhǔn)的

能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物

肝移植患者第33頁/共54頁-

12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN治療的

適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為

3-6

MU/m2，最大劑量不超過10MU/m2-

在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的

劑量和療程用拉米夫定治療

兒童患者第34頁/共54頁核苷(酸)類似物治療的相關(guān)問題：

預(yù)測療效和優(yōu)化治療核苷（酸）類似物治療的路線圖概念（roadmap）:強調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并根據(jù)HBVDNA監(jiān)測結(jié)果給予優(yōu)化治療。從而提高長期療效和減少耐藥發(fā)生。各個藥物的最佳監(jiān)測時間點和判斷界值可能有所不同。對于應(yīng)答不充分者，采用用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗證。第35頁/共54頁開始治療

初始應(yīng)答:從基線下降≥1logIU/ml路線圖概念---12周病毒學(xué)應(yīng)答的管理流程繼續(xù)治療

原發(fā)治療失敗:從基線下降<1logIU/ml依從性差依從性好教育患者改變治療方案,用更強藥物12周評估初始療效第36頁/共54頁開始治療路線圖概念---24周病毒學(xué)應(yīng)答的管理流程完全應(yīng)答PCR

檢測不到?部分應(yīng)答≥60–<2000IU/mL或

≥300–<10,000copies/mL不充分應(yīng)答>2000IU/mL或

≥10,000copies/mL12周評估初始療效24周早期療效預(yù)測指征?定義為<300copies/mL第37頁/共54頁路線圖概念---24周完全應(yīng)答患者的管理完全應(yīng)答PCR檢測不到繼續(xù)治療每6個月監(jiān)測一次完全應(yīng)答定義為:

PCR檢測不到(≤300copies/mL)監(jiān)測間隔可延長到6個月病情較嚴(yán)重的患者,每3個月或更頻繁監(jiān)測

24周早期療效預(yù)測指征第38頁/共54頁路線圖概念---24周部分應(yīng)答患者的管理

24周早期療效預(yù)測指征部分應(yīng)答≥60–<2000IU/mL或≥300–<10,000copies/mL低基因屏障藥物：加用另一種無交叉耐藥的藥物高基因屏障藥物：繼續(xù)用至48周每3個月監(jiān)測一次起效慢/屏障較高藥物：每3個月監(jiān)測一次，用至48周48周完全應(yīng)答，繼續(xù)治療48周不完全應(yīng)答，加強效無交叉耐藥藥物第39頁/共54頁不充分應(yīng)答≥2000IU/mL或

≥10,000copies/mL調(diào)整方案，加強效藥物，每3月復(fù)查路線圖概念---24周不充分應(yīng)答患者的管理

24周早期療效預(yù)測指征第40頁/共54頁路線圖--24周應(yīng)答不理想患者應(yīng)該及早加藥KeeffeEBetal.ClinGastroenterolHepatol.2007加一種無交叉耐藥的藥物每3個月隨訪一次換/加另一種藥物或繼續(xù)每3個月隨訪一次繼續(xù)每6個月隨訪一次不充分應(yīng)答>3log10copies/mL完全應(yīng)答

<300copies/mL部分應(yīng)答

300to3log10

copies/mL12周時:評估是否原發(fā)無應(yīng)答開始治療24周時:療效的早期預(yù)測因素第41頁/共54頁乙型肝炎病毒耐藥的危害病毒反跳、ALT復(fù)升HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低、肝臟病理進(jìn)展死亡0.25%肝炎活動1年30%；5年80%急性肝衰竭0.5%肝移植失敗急性加劇5%LokASFetal.Gastroenterology.2003肝癌第42頁/共54頁1Laietal.ClinInfectDis.2003;2Westlandetal.Hepatology.2003;

3

ColonnoRetal.EASL.2007;4Ganeetal.EASL.2006Year4Year2Lamivudine1020406080Year1Year3耐藥發(fā)生率(%)Entecavir(LAM-耐藥)3Telbivudine4Adefovir20%2%11%18%29%5%15%Entecavir(初治)3Year524%42%53%70%65%0.3%0.4%0.1%0.8%12%20%25%40%核苷（酸）類似物初治和經(jīng)治患者5年的耐藥率第43頁/共54頁一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證1謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療3盡量避免單藥序貫治療5核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第44頁/共54頁嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證1對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者，特別是當(dāng)這些患者＜30歲時，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第45頁/共54頁謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2開始治療時最好選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。注意:無適應(yīng)證不輕易開始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!!!核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第46頁/共54頁治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療3定期檢測HBVDNA，以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第47頁/共54頁一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開始升高時就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用，因為可導(dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)第48頁/共54頁盡量避免單藥序貫治療5有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊愃莆锇l(fā)生耐藥而先后改用其它核苷